Kanser ve İmmünonütrisyon
1.Giriş
Kanser hastalarının çoğunda, hastalığın kendisi bile yeterli gıda alımının sürdürülmesine engeldir. Kanserin sebep olduğu kaşeksi ve malnütrisyon özellikle cerrahi işlem gerektiren olgularda cerrahi sonrası mortalite ve morbidite artışında en başlıca nedendir. Cerrahi olgularda, cerrahi teknik haricinde başlıca komplikasyonlar pnömoni, yara enfeksiyonu, karın içi apse ve anastomoz kaçaklarını içeren enfeksiyonlardır. Cerrahi işlemin kendisi de immünsüpresyona neden olarak komplikasyon riskini artırmaktadır (1).
İmmünonütrisyon kritik hastalıklar ve cerrahi onkoloji hastalarında klinik durumu geliştirmek İle ilişkili hale gelmiştir (2).Travma ,yanık, cerrahi geçiren kanser hastalarına müdahale öncesi ve sonrası immünnütrientler eklenerek standart ticari ürünlerin verilmesi bağışıklık sistemi ve inflamatuar yanıtı modüle eder (3,4). Önceleri nütrisyonel destek sadece kas yıkımını önlemek, enerji sağlamak için esansiyel mikronutrientleri ve proteini sağlarken son zamanlarda immün fonksiyonu modüle etmek için kullanılmaktadır (5,6).
İmmünonütrisyonun 3 potansiyel hedefi vardır: I.mukozal bariyer fonksiyonu geliştirmek, II.sellüler savunmayı geliştirmek, III.lokal veya sistemik inflamasyon yanıtı geliştirmektir (7).
Enteral veya parenteral kullanımdan hangisinin daha üstün olduğu, cerrahi öncesi, sonrası veya cerrahi öncesi ve sonrası birlikte kullanımı gerekliliği gibi kullanım farklılıkları başlıca araştırma konuları olmuştur. Ayrıca son zamanlarda immünonütrisyon sayesinde kanser oluşumunun önlenmesi veya progresyonunun azaltılması konusu, araştırmacıların ilgisini çekmektedir (1).
2.İmmünonutrisyonun Tarihçesi
Dudrick ve arkadaşları(8) tarafından nütrisyonel terapinin başlangıcı 1960’ların sonlarında tıp tarihine önemli bir olay olarak girmiştir. İntravenöz karışımlar cerrahi hastalarında öldürücü hastalık olan malnütrisyonun iyileşmesine yardım etmiştir, bu gerçeklikten dolayı cerrahi öncesi ve sonrası bakım fikri değişmiştir. 20 yıl sonra Buzby ve arkadaşları(9) parenteral nütrisyonun klinik değerlerini değerlendiren bir çalışma tasarlamışlar ve birçok komplikasyon gözlemlemişler. 3 yıl sonra yayınlanan başka çalışmalarda intravenöz beslenmenin dezavantajlarını tanımladılar ve beslenme yolunda değişiklik yapılarak enteral yolun kullanılmasına odaklandılar (10,11). Tüm bu başarılara rağmen nütrisyonel terapinin faydaları cerrahi sonrası komplikasyonların insidansının azaltılmasında beklentileri karşılayamıyordu. Bu nedenle kaçınılmaz olarak nütrisyonel desteğin değişmesinde birincil amaç yiyeceklerdeki temel substratların optimal metabolik ve immün yanıtı restore etmesi oldu (12,13).
1990 yılında klinik nütrisyonun konsepti değişti. Nütrisyonel desteğin değişmesindeki birincil amaç optimal metabolik ve immün yanıtı onarmak için temel substratları sağlamaktı. İmmünonütrisyon sülfür içeren aminoasitler, omega 3 yağ asidi, nükleotidler, bazı vitamin ve eser elementler bu problemin çözümünde umut verici görünüyordu (14).
Kanserli hastalarda immünonütrisyonla ilgili ilk çalışma 1992 yılında yayınlanan Daly ve arkadaşlarının çalışmasıdır (15). Bu çalışmada malnütrisyonlu üst gastrointestinal sistem kanseri olan hastalarda cerrahi sonrası standart ve immün zenginleştirilmiş diyet karşılaştırılmıştır. İmmün yanıt in vitro olarak değerlendirilmiş ve immünnütrisyon grubunda lenfosit mitogenezinin anlamlı olarak düzeldiği, enfektif komplikasyonların daha az ve hastanede yatış süresinin daha kısa olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmadan günümüze kadar kanser hastalarında immünnütrisyon araştırılmaya devam etmektedir (1).
3.İmmünonutrisyon Kavramı
Standart ticari beslenme destekleri polimerik olarak tanımlanır ve protein, sindirilmiş nişasta,trigliserid, elektrolit, mineral, vitamin, eser element içerir. Bunlar genelde sıvı formda hastaya verilir ve hastanın beslenmesi için gereklidir. 1990 ların başından itibaren yeni beslenme destek formulaları ortaya çıktı .Standart beslenme ürünleri arjinin, glutamin, omega 3 yağ asitleri, nükleotid ve benzeri spesifik ürünler eklenerek modifiye edilmiş ve immün sistem üzerine etkilerinden dolayı bu ürünlere immünnütrientler denilmiştir (16,17). Bu ürünlere yaygın olarak immünonütrisyon ya da immün zenginleştirilmiş diyet veya farmakonütrisyon da denilmektedir. Bunların sadece besin değil farmasötikal aktivitelerinin olduğu da resmen kabul edilmiştir (14).
İmmün sistemin aktivitesini modüle eden spesifik nütrientler immünonütrisyon olarak adlandırılır. Klinik çalışmalara ait meta analizler immünonütrisyonun konak immün yanıtını artırdığı, inflamatuar yanıtı kontrol ettiği, akut faz proteinlerinin sentezini modüle ettiği, hasar sonrası bağırsak oksijenasyonunu ve bariyer fonksiyonunu artırdığı, enfeksiyon komplikasyonlarını, hastanede kalış süresini, septik morbidite ve mortaliteyi azalttığı saptanmıştır (18,19). Deneysel çalışmalar ise bu immünnütrientlerin sadece immün sistemi geliştirme değil tümör hücrelerinin büyüme ve proliferasyonunun modüle edilmesinde de etki edebileceğini göstermiştir (20,21)
4.İmmünnütrientler
En sık araştırılan immünnütrientler; arjinin, glutamin, omega 3 yağ asitleri ve nükleotidlerdir.
4.1.Glutamin
Bazı şartlarda esansiyel kabul edilen nonesansiyel bir aminoasittir. Vücuttaki en bol aminoasittir ve azot dengesi ile aminoasit transferinde hayati rol oynar (22). Enterosit, kolonosit gibi hızlı yenilenen sindirim sistemi ve lenfosit, makrofaj gibi immün sistem hücrelerinde oksidatif yakıt olarak kullanılır. Enterositlerin enerji kaynağı olduğu için, barsak fonksiyonlarının korunmasına yardımcı olur (23). Vücutta glutamin azalırsa gastrointestinal kanalın mimarisi bozulur ve geçirgenlik artar (24,25,26)
Enterositler, lenfositler gibi hızlı bölünen hücreler için yakıt kaynağı olduğu kadar mukoza bariyerini koruyarak immün fonksiyonları arttırır (22). Chen ve arkadaşları (27) glutaminin gastrointestinal alandaki lenfosit ve makrofaj gibi bağışıklık hücrelerinin proliferasyonu için önemli olduğunu bulmuşlardır.
Nitrojen taşınmasında önemli olduğu gibi antioksidan olan glutatyon öncül maddesidir. Glutamin diğer aminoasitlerin, pürin ve pirimidinlerin sentezinde de öncüdür ve kaslarda %60 oranında bulunur (28,29). Glutamin stres, yaralanma durumlarında ve enerji sağlamak için kaslardan serbest bırakılır. Destek yapılmazsa kas dokusunda yıkım başlar (23).
Glutamin intestinal ve sistemsel bağışıklığı modüle eder (30). Glutamin immün hücre proliferasyonu boyunca DNAda pürin ve pirimidin sentezinde ve messenger RNA için gereklidir (31). Glutamin eksikliği membranlardaki reseptör ve sitokinlerin ekspresyonunu önler ve immün yanıtın baskılanmasına neden olur (32).
Glutamin bağırsakta inflamatuar yanıtı, IL-6 ve IL-8 konsantrasyonlarını azaltarak modüle eder. T ve B lenfositlerinin fonksiyonlarını arttırır. Hücreyi apopitozdan korur (28,29).Kanser ve yoğun bakım hastalarında olduğu gibi, aşırı stres durumlarında fazla glutamin tüketimi glutamin seviyelerinde düşüşe yol açar ve immün disfonksiyon ile ilişkilidir. Ayrıca , glutamin eksikliği mukozada morfolojik değişikliklere ve sonuç olarak bakteriyel translokasyona neden olur (33).
Glutamin uygulamasının dozu ve yolu seçilirken iyice düşünülmesi gerekir. Glutaminin düşük dozları enteral yoldan uygulanırken splenik yataktan hızlıca emilir ve portal vene ulaşamayabilir. Glutaminin parenteral yol uygulamasının etkisi kritik hastalıklarda hala belirsizdir fakat tüm parenteral beslenenlerde önerilmektedir (34,35).
4.2.Arjinin
Arjinin nonesansiyel bir aminoasittir. Nükleotidlerin, poliaminlerin, nitrik oksit ve prolinin sentezinde rol alır. Poliaminler arjininin arjinaz enzimi tarafından ornitin üretimini takiben sonuçlanmasıyla oluşur. Poliaminler hücre büyümesi ve proliferasyonunun desteklenmesi ve feed back mekanizmasında önemli rol oynar (36). Düşük poliamin seviyeleri RNA ve protein sentezini bozar, yüksek seviyeleri ise toksiktir, hücre ölümünü tetikler. Lenfosit fonksiyonlarını uyarır ve yara iyileşmesini düzenler (28). Büyüme hormonu, glukagon, prolaktin ve insülin salınımında baskın bir stimülandır. Oluşumunda rol oynadığı nitrik oksit , karaciğerde protein sentezini düzenler, vazodilatasyona neden olur. Nitrik oksit etkili bir vazodilatordür ve birkaç dakikada dolaşıma salıverilir (37,38). Arjininin de novo sentezinde sitrulin öncü olarak kullanılmaktadır ve sitrulin bağırsaklarda glutamin metabolizması tarafından sağlanır (39).
İnflamatuar mediatörlerin salınımını azaltarak antiinflamatuar etki yaratır. Ayrıca kollajen sentezini artırarak yara iyileşmesine katkıda bulunmaktadır (23).
Arjinin sellüler bağışıklığı destekler (40). T hücre proliferasyonunu, IL-2 üretimini, lenfokinler tarafından aktive olan naturel killer hücre aktivitesini uyarır. Aynı zamanda makrofajların etkisini ve bakterisidal aktiviteyi artırmak için nitrik oksit üretimini sağlar (22). Nitrik oksit direkt olarak bakterisidal etkiye sahiptir ve lökosit, makrofajlar tarafından mikrobiyal patojenleri tahrip etmek için kullanılır (38).
Arjinin çeşitli kanser hücrelerinin büyüme ve proliferasyonunu modüle eder.(41). İn vitro çalışmalarda arjininin akciğer kanserinde hücrelerin büyümesini stimüle ederken (41) meme kanserinde ise hücrelerin büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir (42).
Arjininin tümör büyümesi, yayılımı ve gen expresyonunun regülasyonunda anahtar rol oynadığını inceleyen bir çalışmada arjininin gastrik hücre büyümesini inhibe etmesinin bu hücrelerin apoptozisine neden olmasıyla ilişkili olduğunu fakat tümör hücresinin yayılımına etkisi olmadığını göstermişlerdir (43).
Riso ve arkadaşları arjinin içeren enteral ürünlerin cerrahi sonrası sürecin başlangıcında immünolojik durumu ve cerrahi travmayı takiben oluşan immündepresyonu iyileştirdiği gözlemlemiştir (44).
4.3.Omega 3 yağ asitleri
Alfa linolenik asit omega 3 yağ asitleri olan eikosapentaenoik asidin(EPA) ve dokosaheksaenoik asidin (DHA) ana maddesidir. Bu çoklu doymamış yağ asitleri membranı oluşturan yapılar ve biyokimyasal süreçlerin modülatörü olarak önemli fonksiyonları yerine getirir. EPA , biyolojik olarak yüksek oranda aktif eikosonoidlerin sentezinin prekürsörü olarak inflamatuar reaksiyonları, immünolojik direnci, kardiyovasküler hastalıkları, yağ metabolizma bozukluklarını, trombotik süreçleri ve neoplastik hastalıkları etkiler (22).
Omega 3 yağ asitleri aşırı inflamatuvar yanıtı immünsüpresif etki göstermeden azaltır (45).
Omega 3 yağ asitleri immün hücrelere ait hücre zarlarında araşidonik asidin yerini alarak inflamatuar prostaglandin ve prostasiklinlerin üretimini azaltır ve iltihaplı hücrelerde sitotoksisiteyi azaltır (46). Eikazonoidlerden prostaglandin E2, prostaglandin A2 ve lökotrien B4 gibi 2 ve 4 serisi eikazonoidler omega 6 yağ asitlerinden türetilir ve bunlar yüksek derecede proinflamatuardır. Prostaglandin E2 doğrudan doğruya hipotalamusu etkiler ve ateşi tetikler, iştahı azaltır, yorgunluğa neden olur (47). Omega 3 yağ asitleri araşidonik asit metabolizmasını , dienoik formdan ( prostoglandin E2 (PGE2)) daha az immünsüresif trienoik forma ( prostoglandin E3 (PGE3)) , prostoglandin oluşumunu bozarak etkiler. Bu durum monosit ve makrofajlarda immünsüpresif etkiye sahip PGE2 konsantrasyonunun artmasını önler (33).
Ekzojen yolla alınan yağ asitlerinin metabolik kinetiği açısından oral ve parenteral uygulama arasındaki farklar halen tartışılmaktadır. Oral yolla alım omega 3 yağ asitlerinin ancak birkaç hafta süreli bir diyetten sonra hücre membranlarına dahil olurken, parenteral uygulama omega 3 yağ asitlerinin birkaç gün içinde hücre membranlarına dahil olması ve metabolize edilmesiyle sonuçlanır (48). EPA ile ilgili çalışmalarda dokularda birikebildiği ve 2 haftalık sürenin dahi klinik olarak ölçülebilen etkiler için çok kısa bir süre olduğu saptamıştır (49).
Pankreatik kanser hastalarında omega 3 yağ asidi veya yüksek saflıkta EPA içeren kapsül uygulaması kilo artmasıyla ile ilişkili bulunmuştur (50). Baş ve boyun kanseri hastalarında ise serum proteinlerinin arttığı gösterilmiştir (51).
4.4.Nükleotidler
Nükleotidler DNA ve RNA’nın yapıtaşıdır. Hücresel düzeyde kataliz, enerji transferi, hormonal sinyallerin koordinasyonu gibi pek çok olayda nükleotidlere gereksinim vardır. Streste vücutta nükleotid sentezi aşırı enerji gerektirdiğinden dışarıdan sağlanması önem kazanır. Enterosit, lenfosit, makrofajlar gibi hızlı yenilenen hücrelerde eksikliği yetersizliğe dolayısıyla immün yetmezliğe yol açacaktır(23). RNA ,özellikle urasil lenfositlerin matürasyonu için gereklidir (22). Nükleotidler uyarı iletimi, enzim aktivitesinin düzenlenmesi, glikojen ve fosfolipid sentezi, bağırsak mukoza bütünlüğünün devamı, doku onarımı ve hücre yenilenmesi gibi pek çok hayati fonksiyonda yer alır (52,53). Nükleotidler enterositler tarafından yüksek proliferasyon hızı için kullanılır. İmmün hücreler ve diğer hücrelerde yara iyileşmesini sağlar (45).
5.İmmünonütrisyonun mekanizması
Kazanılmış bağışıklık sisteminin temel fonksiyonları arasında transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok etmek vardır. Bu işleme “kanserin immün gözetimi (cancer immunosurveillance)” adı verilir Kanserin immün gözetimi kavramı, ilk olarak, 1909 yılında Ehrlich insan vücudunda surekli olarak transforme hücreler oluştuğunu fakat bu hücrelerin immün sistem tarafından eradike edildiğini öne sürmesiyle ortaya cıkmıştır. 20.yy.’ın ortalarında yapılan deneyler immün sistemin tümor hucrelerini yok ettiğini göstermiştir. Geliştirilen modeller ve yapılan calışmalardan elde edilen bulgular sonucunda Burnet ve Thomas adlı araştırmacılar immün gozetimin temel mekanizmalarını belirlemişlerdir. Fakat 1990’lı yıllarda yapılan calışmalar immün sisteminin tümörlere karşı zayıf ve yetersiz kalabildiğini göstermiştir (54-59).
Son yıllarda fareler üzerinde yapılan çalışmalar, immün sistemin kansere karşı konağı koruyucu etkisinin yanı sıra tümör oluşumuna yardım edici işlevlerinin de olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, “kanserin immün gözetimi” terimiyle kastedilen işlevlerin immün sistemin kanserle ilişkili işlevlerini tam olarak tanımlamadığı ve yetersiz kaldığı düşünülmektedir. Bunun yerine “kanserin immün düzenlenmesi (cancer immunoediting)” tanımının kullanılması önerilmektedir. Kanserin immün düzenlenmesi tanımı; immün sistemin hem kanser oluşumunu engelleyici hem de neoplastik hastalığı şekillendiren ikili işlevini içermektedir. İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında lakayt kalmakta, immünolojik anerji (bir alerjene karşı tepki göstermeme durumu) veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır (54-59).
Kanserin immün düzenlenmesi üç farklı sürecin sonucunda ortaya çıkmaktadır: Bunlara “kanserin üç E’si” adı verilmiştir. Üç E, İngilizce “Elimination (Bertaraf etme)”, “Equilibrium (Denge)” ve “Escape (Kaçış)” kelimelerinin ilk harflerini sembolize etmektedir (55). Eliminasyon; immün gözetime karşılık gelmektedir. Equilibrium; immün sistemin immün ataklara karşı artmış bir yaşam kapasitesi gösteren tümör varyantlarını seçmesi veya bu varyantları arttırması sürecidir. Escape; immünolojik olarak oluşturulmuş tümörün kontrolsüz bir şekilde bağışıklık sistemi yeterli kişilerde hızla yayılmasıdır (Şekil 1) (55). Eliminasyon (bertaraf etme) süreci başarılı olması durumunda tümör hücreleri yok edilmiş olurlar. Equilibrium (denge) sürecinde, konağın immün sistemi ve eliminasyon işleminden kurtulan herhangi bir tümör varyantı dinamik bir dengeye ulaşır (54). Escape (kaçış) sürecinde, genetik veya epigenetik değişimler sonucu immünolojik tespite ve ortadan kaldırılmaya duyarsız hale gelen tümör varyantları kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlarlar. Bu durum klinik olarak gözlenebilen malign hastalığın ortaya çıkışına ve tedavi edilmezse konağın ölümüne neden olur (54-59).
İmmünonütrisyonun klinik sonuçlarının altında yatan mekanizma belirsiz olmakla birlikte immünonütrientlerin total T lenfositleri arttırdığı ve serum IL 6 düzeylerini azalttığı ve polimorfonükleer lökositler tarafından fagositik aktiviteyi regüle ettiği düşünülmektedir (58,59,60-63).
Laboratuvar çalışma sonuçları immünonütrisyon içeren diyeti dikkatlice analiz ettiklerinde total lenfositler, CD4 seviyesi, immünglobulin G seviyesini arttırarak ; interleukin 6 seviyesini azaltarak immün fonksiyonu geliştirdiğini ve interleukin 6 ile prealbumin seviyeleri arasında cerrahi sonrası 8. gün ters bir korelasyon olduğunu işaret etmişlerdir (65,66).
NK hücreleri yüzeylerindeki aktive ve inhibe edici reseptörler ile aktive ve inhibe edici uyarılar arasında denge kurar. NKG2D, NKp30, NKp44 ve NKp46 gibi NK hücre aktivasyon reseptörleri NK hücrelerin tanınması ve tümör hücrelerinin öldürülebilmesi için önemlidir (67,68). NK hücreleri CD56 ekpresyonu sırasında CD56dim ve CD56bright diye eşit şekilde 2 alt kümeye bölünür. CD56dim NK hücreleri sitotoksik aktivitenin engellenmesi, CD16 ekspresyonu ve NK hücre fonksiyonunu etkiler (69-70).
T hücreleri tümöre karşı konak savunmasında çok önemli bir elemandır. Mukozal tümör içine sızan lenfosit infiltrasyonu operasyon öncesi endoskopik biyopsi ile tespit edilip gözden geçirilir. Tümör epitelindeki lenfositler analiz edilip karşılaştırılarak cerrahi işlemde hangi bölgenin rezeksiyona uğratılacağını bulmaya yardımcı olur (71).Tümör içine sızan lenfositler ile kolorektal kanserinin prognozu arasında ilişki olduğu iyi bilinmektedir (72,6,73). Tümör içine sızan lenfositler tümör büyümesi, vasküler ve lenfatik saldırı ve metastazda karakteristik etkiye sahiptir (74). CD8 lenfositinin kolorektal kanserinin prognozunda önemli role sahip olduğu geniş çapta kabul edilmiştir (71).
İmmünonütrisyonun tümör içine sızan lenfositlere etkisini inceleyen ilk çalışma olan Heys ve arkadaşları CD16+ ve CD56+ hücrelerinin tümör dokularında immünonutrientler ile beslenen grupta daha yüksek olduğu bulunmuştur. Burada L-arjininin poliamin sentezine etki ederek hücre transformasyonunda anahtar rol oynadığı rapor edilmiştir (74).
Daha önce yapılan çalışmalarda immünonütrisyonun immün yanıtı geliştirme, cerrahi sonrası komplikasyonları azaltması, hastanede kalış süresini azaltmasının mekanizması belirlenemiyordu Maruyama ve arkadaşları bu nedeni bulabilmek için NK hücre aktivasyonu ve T helper hücre populasyonunun analizine odaklandılar (75). Maruyama ve arkadaşları (76) kanserli hastalarda enteral immünonütrisyonun T hücreleri ve NK hücrelerinin fonksiyonları üzerine etkisini değerlendirmişlerdir. Gastrik ve özefagus kanseri hastalarında 5 gün immünnütrient içeren bir diyet verilmesinin natural killer hücre aktivasyonu ve T helper 17 hücre dağılımı üzerine etkisine bakıldığında immünonütrisyonun anlamlı olarak NK hücre aktivasyonunu arttırdığı, NK hücre aktivasyon markerlerinden olan NKG2D ve CD16 expresyonunu regüle ettiği ve CD56dim NK hücre sıklığını arttırdığı bundan başka T helper 17 hücre sıklığını da arttırdığı bulunmuştur.
Sakurai ve arkadaşlarının (77) yaptığı bir randomize kontrollü çalışmada cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanan immünonutrisyonun cerrahi işlemi takip eden 1-3 günde total periferal lenfosit sayısının ve lenfosit fraksiyon yüzdesinin artışı ile ilişkili olduğu ve cerrahi sonrası fazda immün fonksiyonların sürdürüldüğü bulunmuştur. Periferal lenfositlerde B hücre fraksiyonu cerrahi sonrası 5.,7.,14. günlerde artış göstermiştir. Serum IgG cerrahiyi takip eden 3 günde artış gösterirken IgM konsantrasyonu cerrahiyi takip eden 1. ve 3. Günler arasında artış göstermiştir. Bu pozitif değişimler immünonutrisyonun cerrahi sonrası enfektif komplikasyonların azaltılmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir (78).
İmmünonütrisyon immün fonksiyonu ve sitokin üretimini değiştirir böylece cerrahi öncesi ve sonrası dönemde artmış immün stimülasyonunu ve inflamatuar mekanizmayı sınırlar.(78). Enfeksiyona ait spesifik immün yanıtta HLA-DR ekspresyonu çok önemlidir. T lenfositlerdeki HLA-DR ekspresyonunun azalması enfektif komplikasyonlar ve sepsis ile doğrudan ilişkilidir.(79,80). Cerrahi öncesi ve sonrası 1. ve 7. Günler arasında immünonütrisyon uygulaması monositlerdeki HLA-DR ekpresyonunun artmasıyla ilişkili bulunmuştur (81).
L-arjinin makrofaj, polimorfonükleer lökosit, lenfosit, hepatosit, vasküler endotel hücreler ve nöronlar için nitrik oksit üretiminde majör nitrojen kaynağıdır. Nitrik oksit parankimadaki kapiller yatakta tümör hücrelerinin yayılmasını önler. Endojen nitrik oksit üretimi ile tümör hücrelerinin apoptozisi arasında korelasyon bulunmuştur (71). Yüksek arjinin alımı aşırı miktarda nitrik oksit üretimine neden olur. NO’un küçük miktarları radikaller üzerinde sitotoksik etkiye sahiptir böylece immün sistemin gelişmesine yardımcı olur ancak fazla miktarda NO üretimi tam tersi etki yaratarak ciddi hastalıklara neden olur (82). Omega 3 yağ asitleri periferal monosit hücrelerinden IL-1 ve TNF sitokinlerinin salınmasını azaltır ve makrofajlarda nitrik oksit sentaz ekspresyonunu azaltır. Omega 3 yağ asitleri nitrik oksit sentaz enziminin çalışmasını sınırlayarak aşırı nitrik oksit üretimini azaltmakta etkilidir. Bu yüzden omega 3 yağ asidi eklenmiş enteral formulalar septik hastalarda yararlı olabilir (83).
Arjinin, omega 3 yağ asidi ve RNA eklenmiş enteral diyetin, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanması, cerrahi sonrası erken düşüşü ve polimorfonükleer hücre parçalanmasını azaltmakta, plazma nitrik oksit konsantrasyonunu, hücresel immün yanıtı, plazma interlökin (IL)-2 seviyesini ve CD4/CD8 oranını cerrahi sonrası anlamlı bir şekilde azaltmaktadır. Ayrıca plazma C reaktif protein (CRP), IL-6 seviyesini azaltmakta ve intestinal mikroperfüzyon, cerrahi sonrası bağırsak mukoza oksijen metabolizmasını düzeltmektedir (19).
Klinik çalışmalardan kaynaklanan çeşitli dezavantajlar örneğin malnütrisyon veya cerrahi sonrası komplikasyonların tanımlarının çeşitli olması, üzerinde çalışılan grubun heterojenliği immünonütrient içeren diyetin mekanizmasının doğrulanması için çalışmaların arttırılması gerekmektedir (84,85).
6. Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
İmmünonütrisyon ile ilgili çalışmaların çoğu onkolojik hastaların dahil edildiği çalışmalarda gerçekleştirilmiştir (1).
6.1. Cerrahi Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
Majör cerrahi sistemik inflamatuar yanıtın güçlü stimülanıdır. Eğer bu yanıt çok fazla ve kontrolsüz olursa endojen enerji depolarının hızlıca tüketilmesi ile birlikte hipermetabolizma ,immünolojik disfonksiyon, cerrahi sonrası komplikasyonlar ve organ fonksiyonlarının kötüye gitmesi için risk faktörüdür (86). Cerrahi sonrası komplikasyonlar arasında sistemik inflamatuar yanıt sendromu ve sepsis de önemli hastalıklardır. Sistemik inflamatuar yanıt sendromu proinflamatuar mediatörlerin aşırı şekilde üretimiyle karakterize edilir. İmmün süpresyon cerrahi işlem sonrası enfektif komplikasyonlar, anastomoz kaçakları ve metastaza katkıda bulunur (87).
Majör cerrahi işlemler sonrası hastalarda, anahtar nütrientlerle nütrisyonel destek immün sistemi modüle ederek, inflamasyon ve metabolik yolları regüle ederek ölüm oranını düşürür (43). Cerrahi hastalarında protein, mikronütrient gibi önemli substratların sağlanması yara iyileşmesi, yağ ve karbonhidratlardan enerji üretilmesi gibi sağlığına kavuşmayı kolaylaştırır ve vücut yağsız dokunun sürdürülmesini sağlar (88). Literatürde immünonutrisyonun cerrahide başlangıçta olan inflamatuar yanıtı azaltabildiği, doku yaralanması ile ilişkili olduğu ve optimal immün ve inflamatuvar yanıta yardım ederek enfeksiyonu ve morbiditeyi önlediği fikir birliğine varılmıştır (89).
1269 hastayı kapsayan 2007 yılında yayınlanan 13 meta analizde bağışıklık sistemini modüle edici formülaların cerrahi sonrası enfeksiyon oranı ve hastanede kalım süresine etkisi olduğunu kanıtladıklarını göstermişlerdir (90).
Günümüzde erken enteral beslenmenin , özellikle immün zenginleştirilmiş diyet ile uygulandığında cerrahinin neden olduğu immün süpresyonu düzelttiğini cerrahi sonrası enfeksiyon ve hastanede kalış süresini kısalttığını vurgulayan çalışmalar vardır.(ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) hem enteral hem parenteral beslenme desteği kılavuzlarında, öncelikle enteral yolun kullanılmasını , mümkün değilse veya tolere edilemiyorsa parenteral yolun tercih edilmesini önermektedir. Bu durum kanserli hastalarda immünonütrisyon için de geçerlidir (1).
Cerrahi onkolojik hastalarda, glutamin ve arjinin parenteral immünütrisyonda çok araştırılmış aminoasitlerdir. Glutaminin solüsyonlarda stabilitesi ve çözünürlüğü azdır. Bu sorunu çözmek için glutamin peptidleri glisin ve alaninle bağlanmıştır. Dokuz randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği bir meta analizde glutamin dipeptidleri içeren postoperatif parenteral nütrisyonun abdominal cerrahi uygulanan hastalarda azot dengesini ve kısa dönem sonuçları iyileştirdiği belirtilmektedir (91). Bununla birlikte beslenme riski olmayan 427 kanser hastası üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, perioperatif intravenöz glutamin tedavisinin bir avantajı olmadığı vurgulanmaktadır (92).
Güncel çalışmalarda arjinin diğer immünomodülatörlerle birlikte kullanıldığında cerrahi sonrası enfeksiyon riski ve hastanede yatış süresini kısalttığı bildirilmektedir. Fakat bu etkide omega 3 yağ asitleri ve RNA’nın rolünü ayırmak mümkün değildir. Ayrıca bu sonuçlar parenteral nütrisyon için kesin değildir (1).
ESPEN, 2009 yılında yayınladığı cerrahi hastalarda enteral nütrisyon rehberinde , bağışıklık sistemini modüle edici maddelerle zenginleştirilmiş oral nütrisyon desteğinin, cerrahi öncesi kullanılmasının majör abdominal kanser cerrahisi sonrası morbidite ve hastanede yatış süresini azalttığı bildirmektedir. Bu nedenle kılavuzda majör üst abdominal cerrahi geçirecek kanser hastalarında nütrisyon risklerinden bağımsız olarak 5-7 gün süreyle tercihen bağışıklık sistemini modüle edici ürünlerin cerrahi öncesi kullanılması önerilmektedir. Ayrıca, kılavuzda belirgin nütrisyon riski altında olan boyun (larenjektomi, farenjektomi) ve abdominal (özefajektomi, gastrektomi ve pankreatektomi) majör kanser cerrahisi geçirecek olan hastalara, bağışıklık sistemini modüle edici ürünlerin kullanımında fayda olduğu bildirilmiştir. İmmünonütrisyona mümkün olduğunca cerrahi öncesi başlanarak cerrahi sonrası 5-7 gün devam edilmesi vurgulanmaktadır (93).
Kemik iliği transplantasyonunda glutamin ve EPA kullanımı hakkında veriler yeterli değildir (94).
Son zamanlarda birçok meta analiz nütrisyonel suplemantasyondaki diyet kompozisyonu ile immünonütrisyonunun uygulama zamanlamasının immünonütrisyonun yararlı etkisine karar vermede eşit öneme sahip olduğunu vurgulamaktadır (95).
6.1.1.Baş ve boyun kanseri olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Baş ve boyun kanserleri dünyada en çok görülen 6. Kanser türüdür ve tüm kanser türünün örneklerinin %6 sını oluşturur. Son 10 yıldır insidansı yavaş yavaş artmaktadır (96). Baş ve boyun kanserlerinin III. ve IV. aşamasında tedavi yöntemi olarak cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kullanılmaktadır (97). Mukozit yutma bozuklukları, lokal ağrı ve şiddetli akut toksisitenin neden olduğu malnütrisyon ile ilişkilidir (98).
İki önemli faktör baş ve boyun kanserlerinde karakterize edilir bunlar: malnütrisyon ve immünsüpresyondur.(99). Protein enerji malnütrisyonu baş ve boyun kanserli hastaların %30-%90’ında meydana gelir.(100). Van Bokhorst ve arkadaşları baş boyun kanserli hastalarda cerrahi öncesi 6 ay boyunca % 10 veya daha fazla ağırlık kaybının majör komplikasyonların ortaya çıkmasında büyük bir risk olduğu rapor edilmiştir (101).
Baş ve boyun kanserlerinde ortak olarak verilen immünnütrient arjinindir (102). Baş ve boyun kanserlerinde yüksek insidansta cerrahi operasyon sonrası komplikasyonlar görülür. Bunlar; yara enfeksiyonları, fistül oluşumu, septisemi ve pnömonidir. Bu hastalarda kötü beslenmenin sonuçlara kötü etki ettiği de bilinmektedir (103). Ayrıca bu hastalarda T lenfositopeni ve disfonksiyonu, monosit HLA- DR expresyonunun, prostaglandin konsantrasyonun ve antijen-antikor kompleksinin azaldığı da belgelenmiştir. Bütün bu defektlerin immünitenin supresyonu ile kombinlenince yara iyileşmesinin azalması ve sepsis gibi cerrahi sonrası komplikasyonların oluşumuna katkıda bulunmaktadır (102).
De Luis ve arkadaşları oral ve laringeal malignensisi olan hastalara cerrahi öncesi ve sonrası arjinin ve lif verildiğinde cerrahi sonrası lokal yara iyileşmesi ve hastanede kalma süresinin azaldığını gözlemlemişlerdir (103). Also Sorensen ve arkadaşları ise arjinin verilen bu hastalarda immünsüpresyona olan eğilimin azaldığını ve özellikle yara komplikasyonlarının insidansının azaldığını fark etmişlerdir (104). Casas Rodera ve arkadaşları immünnütrientlerle zenginleştirilmiş enteral beslenen baş boyun kanserli hastalarda cerrahi sonrası enfeksiyonun azaldığı fakat fistül oluşumuna etki etmediğini gözlemlemişlerdir (105).
Arjininin farklı iki dozunu içeren Formulaların (1. Grup=20 g/gün, 2. Grup:12.3 g/gün) cerrahi sonrası baş ve boyun kanser hastalarında ne tür farklılıklar olabileceğini araştıran çift körlemesine yapılan randomize kontrollü çalışmada gastrointestinal tolerans (diyare) her iki grupta iyi bulunmuştur. Fistül oluşumunun azalması yüksek doz arjinin alan grupta daha yüksek bulunmuştur. (1. Grup= %3.4, 2. Grup= %10.5). Postoperatif enfektif komplikasyonlar her iki grupta benzerdir.(1. Grup= %8.6, 2. Grup= %12.2). Aynı şekilde hastanede kalma süresi de benzer bulunmuştur (101).
Baş ve boyun kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastaları içeren 10 farklı çalışmanın incelendiği Stableforth ve arkadaşlarının yazdığı bir meta analizde cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması ile immünnütrient formüla alan grupta standart formüla alan gruba göre hastanede yatış süresinin ortalama 3,5 gün kısaldığı belirtilmektedir (102). Fakat yatış süresinin kısalmasının nedeni net değildir. İmmünnütrisyonun klinik sonuçlara veya biyokimyasal ve immünolojik parametrelere etkisini açıklayacak yeteri kadar veri yoktur. Bu çalışmaların altısında cerrahi sonrası komplikasyonların azaldığı vurgulanmakla beraber bir çalışmada fistül oluşumu immünonütrisyon uygulanan grupta daha sık çıkmıştır. Fakat cerrahi sonrası mortalite ve morbiditeyi yakından ilgilendiren pnömoni, ishal, kardiyovasküler komplikasyonlar ve beslenme ile ilişkisi hakkında herhangi bir veri yoktur. Ayrıca bu meta analizde yer alan altı çalışma aynı merkezde gerçekleştirilmiştir (1).
Baş ve boyun kanseri hastalarında arjinin eklenmiş enteral formulanın cerrahi komplikasyonlara ve hastanede kalış süresine etkisini inceleyen sistematik çalışmaların ve meta analizlerin sonucunda fistül oluşumu ve hastanede kalış süresinin arjinin eklenmiş enteral formula alan grupta anlamlı şekilde azaldığı gösterilirken yara enfeksiyonları ve diğer enfeksiyonlarda anlamlı bir azalma gösterilememiştir (107).
6.1.2.Gastrointestinal sistem kanseri olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Özefagus kanseri dünyada sık görülen 8. Kanser türü ve kanserden ölüm nedenlerinin sıklığında 6. Sıradadır (108). Ancak son zamanlarda insidansı azalmaktadır. Çünkü endoskopi ve MDCT gibi screening testleri gastrik kanserini ilk aşamada belirlemeye yardımcı olur (109).
Sindirim sistemi kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalarda cerrahi sonrası beslenme desteğini idame ettirmek zordur. Enteral desteğe intolerans sıktır (1).
Gastrointestinal kanserlerde metastaz ve nüks tedavinin başarısızlığa uğramasında en baş nedenlerdir (71). Kanserin cerrahi öncesi dönemi ve ilk fazında kanser hücreleri sellüler bağışıklıktan kaçarak, kontrolsüz şekilde çoğalarak ve tümör hücreleri metastaz yaparak hastalığın seyrini kötü etkiler. Kanser immün yanıtının gelişmesi büyük bir sorundur bu yüzden şu anki çalışmaların çoğu bu konuya odaklanmıştır (110).
İlerlemiş gastrik kanser hastalarında kanama veya gastrointestinal alan obstrüksiyonu ya da bunların ikisi birden yaygın görülen ortak semptomlardandır. Bu semptomlar nütrisyonel durumun kötüleşmesi, dehidratasyon ve inflamasyon, karbonhidrat, yağ, protein metabolizmasının değişmesi, kas kaybı gibi metabolik değişikliklere yol açar. Gastrik kanserde başlıca iyileştirici tedavi olan cerrahi rezeksiyon total gastrektomi ile ilişkili postoperatif katabolizma, metabolik, endokrin, nöroendokrin ve immün sistemin değişmesi postoperatif morbiditeye % 40 oranında katkıda bulunur (111). Cerrahi müdahale gastrointestinal alanın yeniden kurulması, immün savunmada daha fazla azalma ve inflamatuar yanıtın azalması gibi sonuçlara neden olur. Total gastrektomi hafif ve orta derecede ilerlemiş gastrik kanserinden korur ancak hastalar cerrahi sonrası immün süpresyona yatkın hale gelirler (109).
Malnütrisyon hastanede yatan hastalarda %20-50 arasında yüksek prevelansa sahip bir durumdur (112). Malnütrisyon, majör gastrointestinal cerrahide enerji harcamasının artması, bağışıklık sisteminin depresyonu, yara iyileşmesinin bozulması, enfeksiyonların artması, hastanede kalma süresinin uzaması, tedavi harcamalarının artması ve mortalitenin artması gibi birçok olumsuz cerrahi sonrası sonuçla ilişkilidir (113). Üst gastrointestinal (gastrik ve özefajiyal) kanser hastalarında cerrahi işlem sonrası immün sistemin baskılanması cerrahi ile birlikte kilo kaybı ile ilişkilidir. Ve bu durum büyük ölçüde cerrahi işlem öncesi ve sonrası morbiditeye %40 oranında katkıda bulunmaktadır (45). Kötü nütrisyonel durum özefagus kanserinde yaygındır. Önceki çalışmalarda istenmeyen kilo kaybı özefagus kanseri hastalarının %57 sinde rapor edilmiştir.(N=5044). (109).Ek olarak nütrisyonel durum genel olarak cerrahi işlemi takiben kötüleşir. 226 özefagus kanseri hastasının %84 ünde cerrahi öncesi BKİ cerrahi işlemi takip eden 6 hafta boyunca %10 oranında kaybedilmiştir (114).
Gastrointestinal malignensisi olan malnütrisyonlu hastalarda cerrahi sonrası komplikasyonlar ve uzun süre hastanede kalma gastrointestinal malignensisi olan beslenme durumu iyi olan hastalara göre 2 kat fazladır. Zamanında ve uygun beslenme müdahalesinin bu hastalarda cerrahi sonrası sonuçlar üzerinde pozitif etkileri olasıdır (88).
İmmünonütrisyon uluslararası özefago-gastrik ünitelerinde standart olarak uygulanmamaktadır. Özefago-gastrik cerrahisi diğer majör cerrahilerle karşılaştırıldığında daha fazla komplikasyon ve ölüm oranına sahiptir (115).
Lobo ve arkadaşlarının randomize kontrollü çalışmasında ise üst gastrointestinal kanser nedeniyle ameliyat edilen hastalarda immünnütrient eklenmiş diyetle erken enteral beslenme vurgulanarak cerrahi sonrası infektif komplikasyonlar ve mortalite oranları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada standart diyete göre immünonütrisyonun herhangi bir avantajı saptanamamıştır. Fakat bu çalışmada hastaların yaklaşık % 60’ı özefagus kanseridir ki bu grupta cerrahi komplikasyon ve mortalite oranları yüksektir (33).
Gastrointestinal sistem kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalarda uygulanan cerrahi sonrası immünonütrisyonu inceleyen bir meta analizde 13 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiştir. Bu çalışmada 1269 hastada standart nütrisyon ve immünonütrisyon karşılaştırılmıştır. Meta analiz sonucunda postoperatif mortalitede anlamlı bir farklılık saptanmazken hastanede yatış süresinin ve infeksiyon oranlarının immünonütrisyon uygulanan gruplarda daha iyi olduğu saptanmıştır. Meta analizde laboratuar parametreleri incelendiğinde total lenfosit sayısı, CD4 seviyeleri, IgG seviyelerinde artış, IL6 seviyesinde ise azalma olduğu saptanmıştır. Bu durum immün fonksiyonlarında düzelme olarak yorumlanmıştır. CD8, IL2 ve CRP seviyelerinde ise anlamlı bir fark saptanamamıştır. Ayrıca meta analize dahil edilen iki çalışmada hastane masraflarının immünnütrisyon uygulanan hastalarda daha az olduğu vurgulanmaktadır (1).
Gastrik kanseri hastalarda gastrektomi öncesi 7 gün arjinin ve omega 3 yağ asitleri içeren formula verildiğinde immünnütrient alan grupta postoperatif infektif komplikasyonların daha az olduğu gözlendi. (immünnütrient formula alan grupta %6, kontrol grubunda %28). Postoperatif non infektif komplikasyonlarda her iki grupta farklılık gözlenmedi. SIRS (sistemik inflamatuar yanıt sendromu) süreci immünnütrient formula alan grupta kontrol grubundan daha kısa bulunmuştur. Postoperatif lenfosit ve CD4 –T hücre sayısı her iki gupta da anlamlı şekilde azalmıştır ancak CD4 T hücre sayısı operasyon öncesi 1. gün ile operasyon sonrası 7. gün arasında immünnütrient formula alan grupta kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (87).
Gastrik kanserli hastalarda total gastrektomi sonrası standart formula+ glutamin ve standart formula alan iki grup karşılaştırıldığında postoperatif 12. Günde serum total protein, albümin, prealbümin ve transferin düzeyi ve CD4+ T hücre, NK hücre, IgG ve IgM düzeyi standart formula+ glutamin alan grupta diğer gruptan daha fazla artış göstermiştir (109).
Cerrahi öncesi immünonütrisyonun özefagus kanserli hastalarda özefagektomi sonrası retrospektif çalışmaları değerlendirildiğinde cerrahi öncesi 5 gün normal diyetlerine ek olarak 750 ml/gün İMPACT veya 800 ml/gün immün zenginleştirilmiş formula alan hastalarda anlamlı olarak cerrahi sonrası enfektif komplikasyonların, pnömoni ve hastanede kalma süresinin azaldığı gözlemlenmiştir (115).
Çift körlemesine yapılan randomize kontrollü bir çalışmada özefagus kanseri olan hastalarda cerrahi öncesi ve sonrası dönemde immün zenginleştirilmiş formula Prosure (EPA=2.2 g/gün) verildiğinde cerrahi sonrası 3 hafta yağsız dokunun sürdürüldüğü oysa kontrol grubunda 1.9 kg yağsız doku kaybının olduğu bulunmuştur(116). Otoriteler EPA içeren enteral formulaların cerrahi öncesi ve sonrası dönemde kullanılmasının hastalarda özefagus kanser cerrahisini takiben fonksiyonların, nütrisyonel durumun ve yaşam kalitesinin iyileşmesi gibi pozif etkilere sahip olduğu sonucunu çıkarmışlardır(115).
Cerrahi öncesi dönemde 5 gün immünnütrient içeren formüla verilen beslenme durumu iyi olan gastrik kanser hastalarında cerrahi sonrası infektif komplikasyonların, hastanede kalış süresinin ve sağlık bakım masraflarının azaldığı gösterilmiştir(86).
Özefagogastrik kanser cerrahisi hastalarında enteral nütrisyona ek olarak cerrahi öncesi ve sonrası 6-8 g/gün omega 3 yağ asidi hastalara verilmiştir. İmmünnütrient ile zenginleştirmiş formula ile beslenen grup , standart enteral formula ile beslenen grup ve kontrol grubunda omega 6 yağ asitleri ile omega 3 yağ asitleri arasındaki oran sırasıyla 1.9:1, 4.1:1 ve 4.8:1 ‘dir. Gruplar arasında lökositlerdeki HL-DR ekspresyonu ve diğer klinik sonuçlarda fark gözlenmemiştir(81).
Gastrik kanser hastalarında total gastrektomi sonrası uygulanan cerrahi sonrası immünonütrisyonun klinik ve immünolojik etkilerini araştıran prospektif randomize bir çalışmada postoperatif infektif komplikasyon ve hastanede kalış süresi immünnütrient alan hasta grubunda kontrol grubundan daha az bulunmuştur(111).
Majör gastrointestinal cerrahide immünonütrisyonu inceleyen 21 randomize çalışmanın meta analizinde anastomoz kaçak, morbidite ve hastanede kalış süresinin azaldığı sonucu gösterilmiştir(111).
Gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında perioperatif dönemde arjininle zenginleştirlmiş enteral nutrisyonun etkisini araştıran üç meta analiz değerlendirildiğinde hastanede kalış süresi ve cerrahi sonrası enfeksiyon oranına yararlı etkilerinin olduğu bulunmuştur(107).
28 kolorektal kanseri hastasında yapılan bir çalışmada immünohistokimyasal analiz ile CD4+, CD8+, CD16+ ve CD56+ antikorları incelenmiştir. Hastalar 4 gruba ayrılmış bir grup immünonütrisyon içeren formüla ikinci grup standart formüla üçüncü grup total parenteral beslenme dördüncü grup ise normal beslenme ile preoperatif dönemde 7 gün beslenmişlerdir. 4 gruptada da CD4 ve CD8 antikorları anlamlı şekilde artış göstermiştir.CD8 antikorunun artış oranları karşılaştırıldığında immünonütrisyon içeren formüla alan grupta artışın diğer üç gruptan daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu grupta tümörün aşamasının diğer üç gruba göre azalması CD8 hücrelerinin tümör büyümesi ve aşamasında olumlu etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.CD16 antikoru TPN ve normal beslenen hastalarda anlamlı olarak artış göstermiştir(71).
Son zamanlarda major abdominal kanser cerrahisi hastalarının dahil edildiği küçük bir çalışmada cerrahi öncesi 2 gün immünonütrisyon verilen hastalarda inflamasyon markerlerinin azaldığı ve kısa dönem immünonütrisyon uygulamasının hastaların klinik sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir(86).
İmmünnutrientlerle zenginleştirilmiş cerrahi öncesi suplemantasyonun kanser ve abdominal cerrahi hastaları tarafından iyi tolere edilebildiği rapor edilmektedir(87).
ASPEN majör gastrointestinal cerrahide cerrahi öncesi nütrisyonel terapinin orta ve ağır malnütrisyonlu hastalarda kullanılmasını önermektedir(75).
6.1.3.Cerrahi öncesi ve cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması
Cerrahi onkolojik hastalarda immünonütrisyon uygulama zamanı önemlidir. İmmünonütrisyon müdahalesinin zamanlaması riskli bir sorundur. Cerrahi sonrası dönemde hastalar homeostazın sürdürülmesini yavaşlatan sistemik inflamatuar yanıt ile inflamasyonu baskı altına almaya çalışmaya antiinflamatuar yanıt gibi farklı sorunlar yaşarlar. İnflamatuar proseslerin bu dönem boyunca farklı olması cerrahi öncesi dönemde immünonütrisyon verilmesi yararlı etki gösterebilir(117).
Cerrahi öncesi dönemde yapılan besleme cerrahi sonrası dönemin başında immünonütrientlerin maksimum etki için uygun dokuya ve plazma konsantrasyonlarına ulaşması için mantıklı görünen bir yoldur (118).
Proinflamatuar ve antiinflamatuar yanıt arasında keskin bir sınır yoktur. Özellikle omega 3 yağ asitleri gibi antiinflamatuar olan ve bazı immün fonksiyonları bozabilecek immünnütrientlerin cerrahi sonrası kullanılması cerrahi sonrası immünsüpresyonun uzamasına neden olabilir. Tersine omega 3 yağ asitlerinin cerrahi öncesi uygulanması hiperinflamatuar durumun hafiflemesine yardımcı olabilir. Bununla birlikte arjinin gibi immün sistemi uyarıcı suplemanların cerrahi öncesi kullanılması cerrahi sonrası immünsüpresyonu telafi edebilir(1).
Cerrahi sonrası enfektif komplikasyon ve hastanede kalış süresi cerrahi öncesi ve sonrası ikisinin birlikte uygulandığı hastalar ve sadece cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması yapılan hastalarda enfektif komplikasyonlar açısndan fark görülmüştür. Ancak çalışılan grubun heterojenliği ve bias olma olasılığı parametrelerden somut sonuçlar çıkarmayı güçleştirmektedir (119). Perioperatif ve postoperatif immünnütrisyonu, cerrahi sonrası enfektif komplikasyonlar açısından karşılaştıran çalışmalarda farklılık iki nedene bağlı olabilir. Birincisi, uygulanan toplam immünnütrient ve plazma konsantrasyonu istenilen etkinin ortaya çıkması için çok önemlidir. Cerrahi sonrası enteral ürünlerin çoğu iyi tolere edilemediğinden belki de istenilen konsantrasyon sağlanamamaktadır. İkincisi, optimal etki için immün sistemi cerrahi öncesi hazırlamak önemlidir(1).
Perioperatif (cerrahi öncesi ve sonrası) immünonütrisyonun , hastanede kalış süresini ve infeksiyöz komplikasyonlarını azalttığını gösteren iki randomize çift kör kontrollü çalışma mevcuttur. Fakat bu çalışmalarda hastanın beslenme durumuna göre ayrı randomizasyon tasarlanmamıştır(1).
Yapılmış üç meta analiz cerrahi sonrası immünonütrisyon sonuçlarının standart beslenmeye göre daha iyi olduğunu göstermektedir. Yine de çalışmalar büyük örneklem boyutları ile değerlendirildiğinde sonuçlar daima tutarlı değildir. Ayrıca, bu çalışmalarda enteral immünonütrisyon sadece izokalorik standart enteral diyetle karşılaştırılmıştır (120,121,122).
Gianotti ve arkadaşları cerrahi öncesi 5 gün, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte 5 gün immünonütrisyon alan ve immünonütrisyon almayan gastrointestinal kanseri olan grubu karşılaştırmışlardır. Cerrahi öncesi immünonütrisyon uygulamasının cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanması kadar etkili olduğu gösterilmiş ve bütün komplikasyonların oranı ve enfektif komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir(86).
Gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında immünonütrisyonun uygulamasının zamanlamasının etkisini inceleyen 21 meta analiz (cerrahi öncesi :5, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte :2, cerrahi sonrası :19) sonucunda üç farklı uygulama zamanının mortalite üzerinde farklı etkisi olmadığı gösterildi. Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulama ve sadece cerrahi sonrası uygulamanın enfektif komplikasyonlar ve hastanede kalış süresini anlamlı şekilde azalttığı bulunmuştur. Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulamada daha çok anastomik açılma anlamlı şekilde azalırken cerrahi sonrası uygulamada enfektif olmayan komplikasyonların anlamlı şekilde azaldığı gözlemlenmiştir. Klinik sonuçlar değerlendirildiğinde cerrahi öncesi uygulamanın standart beslenmeye önemli bir avantaj sağlamadığı gösterilmiştir. Bu meta analizde cerrahi öncesi ve sonrası birlikte yapılan immünonütrisyon ve sadece cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması yapılan çalışmalarda hastaların yüksek derecede heterojen olması ve verilerde bias olması parametrelerde somut sonuçlar çizmeyi zorlaştırmaktadır. Cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisini araştıran çalışmalarda ise böyle sonuçların çıkmasında hastaların çalışmaya dahil edilirken katı kriterlerin konulması heterojenliğin minimize edilmiş olması etkili olmuş ve sonuçların gerçeğe yakın çıkmasını sağlamıştır(119).
Birkaç klinik çalışma cerrahi sonrası diyet suplemantasyonunun cerrahi sonrası dönemin başlangıcındaki makrofajlarda fagositik aktivitenin değişmesinin önlenmesi, sitokin profilinin, immünoglobulin seviyelerini, aktive olmuş T ve B hücre sayısını ile lenfosit mitogenezini etkilemediğini göstermişlerdir.(123-125). Bunun tam tersi olarak cerrahi öncesi diyet suplemantasyonunun kolorektal kanser hastalarında cerrahi sonrası immün ve inflamatuar yanıtı geliştirdiği bulunmuştur.(126). Ayrıca bu 7 günlük dönemde verilen immünnütrient içeren diyetin cerrahi öncesi ve sonrası faydaları gösterilmiştir(87).
Helminen ve arkadaşlarının çalışmasında beslenme durumu iyi 100 gastrointestinal sistem kanseri hastada hastalar 5 gün cerrahi öncesi ve 5 gün cerrahi sonrası immünonütrisyon alacak şekilde randomize edilmiş ve bütün komplikasyon oranları, enfeksiyon, hastanede kalma süresi, mortalitenin immünonütrisyon uygulamasından etkilenmediği gösterilmiştir(86).
Synderman ve arkadaşları perioperatif dönemde immünnütrient formula kullanan hastalarda cerrahi sonrası komplikasyonların önlendiği fakat yara iyileşmesi ve hastanede kalış süresinin kontrol grubuyla karşılaştırıldığında değişiklik olmadığı gözlenmiştir(101). Son zamanlardaki meta analizler perioperatif immünonütrisyonun postoperatif komplikasyonların yaklaşık %60 oranında azalması ve hastanede kalış süresinin azalması ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır (86).
İmmünonutrisyonun önceki çalışmalarda test edilen formulaları kullanan hastalarda cerrahi sonrası hastanede kalış süresini 2 gün azalttığı çünkü cerrahi sonrası inflamatuar yanıtı ve immünsupresyon fazını minimize ettiği gösterilmiştir(113).
Cerrahi sonrası enteral immünonütrisyon, gastrointestinal yan etkilere neden olmasına ve maliyeti artırmasına rağmen özellikle ağır malnütrisyonlu hastalarda etkilidir (1).
6.1.4.Malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Malnütrisyon baş ve boyun kanserlerinin yaklaşık olarak % 30-40’ında özefagial kanserlerinin ise % 80’inde görülür (127). Bunun ana nedeni ise obstrüksiyon, anoreksiya, tümörün neden olduğu kaşeksi, kötü beslenmedir. Tümör anlamlı şekilde anatomik alandaki çiğneme, yutma fonksiyonlarını etkileyerek disfaji, odinofajiye neden olarak protein ve enerji alımının azalmasına neden olur(128). Tümör tarafından TNF alfa ve interlökin gibi katabolik faktörlerin salgılanması, cerrahi müdahale ile yutma/yeme işlevlerinin etkilenmesi, kemoterapi ve radyoterapi akut ve uzun dönemde yutma fonksiyonlarını ve beslenme durumunu etkiler.(bu etkiler ; mukozit, odinofaji, kserostomi, faringeal fibrozis ve tat ve iştah durumunun değişmesi vb.)(99).
Malnütrisyon kanserli hastalarda uzun süre hastanede kalma, immün cevabı azaltmak, tedaviye olan toksisiteyi arttırmak, kötü yaşam kalitesi ve yaşama oranının düşmesiyle ilişkilidir(45). Malnütrisyon ayrıca T lenfositopeniye ve disfonksiyona neden olarak immün fonksiyona zıt etki eder , monosit HLA DR expresyonunun azalmasına ve prostoglandin konsantrasyonunun azalmasına neden olur(129). Humoral ve hücresel immün fonksiyon depresyonu, inflamatuar cevabın değişmesi, yara iyileşmesinin gecikmesi ile ilişkilidir. Malnütrisyon ve majör cerrahi gastrik kanser hastalarında immünolojik fonksiyonu bozar, postoperatif infeksiyon, anastomatik kaçak ve cerrahi sonrası metastaz riskinin artmasına katkıda bulunur(111).
Araştırmalar malnütrisyonlu hastaların cerrahi sonrası yüksek inflamatuar yanıt ve immünsüpresyondan dolayı mortalite ve morbidite için yüksek riskli hasta olduklarını göstermiştir. Bu yüzden immünonütrisyon kullanılmasının bu hastalarda önemli yararları olduğu hipotez edilmiştir(113).
Beslenme durumu iyi olan hastalarda cerrahi öncesi immünonütrisyon uygulamasının amacı kalori ve nitrojen desteği sağlamak değil sellüler ve humoral bağışıklığı geliştirme ve inflamasyon mediatörlerini modüle etmedir (86).
Randomize kontrollü bir çalışmada immünnütrisyonun, malnütrisyonlu hastalarda olduğu kadar beslenme riski olmayan normal hastalarda da, cerrahi sonrası enfeksiyon ve hastanede yatış süresi açısından etkili olduğu saptanmıştır(130). Benzer bir sonuç, cerrahi sonrası enteral nütrisyonu tolere edemediği için sadece cerrahi öncesi immünnütrisyon uygulanan kanser hastalarında da alınmıştır(131).
Klek ve arkadaşları enteral ve parenteral cerrahi sonrası immünonütrisyonun beslenme durumu iyi gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında hiçbir avantajı olmadığı gösterilmiştir (132).
Total gastrektomi sonrası beslenme durumu iyi olan hastalarda 5 gün cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisini araştıran prospektif randomize bir çalışmada cerrahi alan enfeksiyonu, enfektif komplikasyon, cerrahi sonrası morbidite ve cerrahi sonrası 3 günlük CRP düzeyleri karşılaştırılmış ve preoperatif immünonütrisyonun beslenme durumu iyi olan hastalarda hiçbir avantajı olmadığı gösterilmiştir(118).
Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanan immünonütrisyonun cerrahi hastalardaki etkisini araştıran son 10 yıllık çalışmalar malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi olan hastaları kapsamaktadır ve malnütrisyonlu hasta yüzdesi yaklaşık olarak %60’tır (94,133). Bu çalışmada beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyonun pozitif bir etkisi gözlenememiştir fakat malnütrisyonlu hastalarda postoperatif komplikasyonlar ve hastanede kalış süresinde azalma gözlenmiştir(117).
Malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi gastrointestinal kanseri hastalarında yapılan randomize kontrollü bir çalışmada cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisi araştırılmıştır. İmmünnütrient verilen malnütrisyonlu ve iyi beslenmiş olan tedavi grubunda hastanede kalış süresinin kısaldığı gösterilmiş fakat malnütrisyonlu hastalarda hastanede kalış süresinin 4 gün azalması daha büyük bir artış göstermiştir(89).
Cerrahi öncesi dönemde 3 gün immünonütrisyon alan beslenme durumu iyi (NRS 2002<3) gastrointestinal kanser cerrahisi geçiren hastalardaki etkisini inceleyen çift kör plasebo kontrollü randomize bir çalışmada kontrol grubu ile immünonütrisyon alan grup arasında cerrahi sonrası enfeksiyon ve tüm komplikasyonlar açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Benzer şekilde hastanede kalış süresi her iki grupta da benzerdir.(IN grup: 12.4.9 gün, kontrol grubu: 11.5.3 gün) (86).
Zheng ve arkadaşları tarafından yapılan meta analizde beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyonun yararlı olup olmadığının net olmadığı rapor edilmiştir(118). Bu çalışmada cerrahi öncesi immünonütrisyonun cerrahi öncesi 3 ayda vücut ağırlığının en az % 5’ini kaybeden hastalarda cerrahi alan enfeksiyon riskini anlamlı şekilde azalttığı ancak BKİ’si 25 kg/m2 ve üstü olan hastalarda ters bir etkisi bulunmuştur(118).
Beslenme durumu iyi olan gastrik kanser cerrahisinden önce rutin olarak kullanımı önerilmemektedir(118).
ESPEN kılavuzunda immünonütrisyonun sadece malnürisyonlu hastada değil malnütrisyonlu olmayan hastalarda da yararlı olduğunu işaret etmiştir(75).
6.2.Cerrahi Dışı Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
Cerrahi dışı onkolojik hastalarda glutamin ve diğer immün modüle edici maddelerle zenginleştirilmiş formüllerin beslenme durumu üzerine etkilerine dair çok fazla veri bulunmamaktadır(49).
Kanser hastalarında omega 3 yağ asidi olan EPA’nın, sağ kalım üzerine etkisini araştıran çok az sayıda veri mevcuttur. Gogos ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada EPA’nın sağ kalımı anlamlı düzeyde uzattığı gösterilmiştir ancak bu çalışmada EPA’nın nutrisyon durumu üzerine etkilerine değinilmemiştir. Ayrıca 60 denekten oluşan popülayonu küçük ve heterojendir(134). Randomize ancak kontrollü olmayan küçük bir çalışmada allojeneik hematopoiteik kök hücre nakli (HKNK)’ nden 30 gün önce başlayıp 180 gün sonrasına kadar devam eden bir sürede yedisinin 1.8 g/gün oral EPA aldığı 16 hastalık bir seriyi incelemiştir. Bu çalışmada EPA, prostaglandinlerin ve sitokinlerin düzeyini ve HKNK komplikasyonlarını azaltmıştır ve sağ kalım EPA kullanan grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (135).
EPA’nın bir oral beslenme eki ile kombine edildiği ve alternatif bir diyet ile kıyaslandığı iki randomize kontrollü çalışma (>4 hafta süreli) mevcuttur. Fearon ve arkadaşlarının çalışmasında EPA/Oral beslenme eki, sadece oral beslenme eki ile karşılaştırılmıştır. Tedavi amacıyla bakıldığında EPA eklentisinin herhangi bir avantajı mevcut değildir. Ancak tedavi uyumu istenen düzeyde değildir (hedeflenen dozun sadece %70’i) ve plazma EPA düzeylerinin ölçümü, sadece oral beslenme eki alan hastaların önemli bir bölümünün de balık yağı kapsülleri aldığını göstermiştir(136). Jatoi ve arkadaşları ise yalnızca EPA/oral beslenme desteği veya bunun megastrol asetat ile kombinasyonunun iştah ve vücut ağırlığı üzerindeki olumlu etkilerinin sadece megasterol asetat kullanan hastalarda gözlenen etkiden farklı olmadığı yönünde görüş ileri sürmüşlerdir. Bu çalışma açıklaması zor olan bir çalışmadır, çünkü esas hedefi %10’dan daha fazla kilo alımıdır. Vücut bileşimi ölçülememiştir ve megasterol asetatın bilinen bir yan etkisi olan sıvı retansiyonunun çalışma sonucunu etkilemiş olma ihtimalini dışlamak güçtür. Buna ek olarak tedavi uyumu ölçülmemiştir. Bunun ötesinde kanıtlar çelişkilidir(137). Bruera ve arkadaşları kısa süreli (<2 hafta) plasebo kontrollü bir çalışmada kilo kaybeden 60 kanser hastasını incelemişler ve 1.8 g EPA/gün ile iştah, yorgunluk, bulantı kendini iyi hissetme, kalori alımı, nutriyon durumu veya fonksiyon üzerine bir etki olmadığını göstermişlerdir(138).
Burns ve arkadaşlarının faz II çalışmasında elde edilen bulgular, omega 3 yağ asitlerinin kanserle ilişkili kaşeksi tablosundaki hastalarda 4.7 g EPA/gün olarak (daha önce yayınlanan faz III çalışmalarında kullanılan dozun iki katından fazla ) kullanıldığında ağırlık korunumu veya kilo alımını uyarabildiği yönündedir(139).
HKNK sırasında oral glutamin alımının oral mukozit, ishal sıklığı, hemoglobin, lenfosit, trombosit geri kazanımı üzerine etkilerini inceleyen çalışmalarda önemli bir avantaj gösterilememiştir(49). HKNK sırasında glutaminin intravenöz uygulanmasında ise parenteral nütrisyonla ilgili mukozal atrofiyi minimize ettiği ve kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu karaciğer hasarını azalttığı bildirilmektedir(140).
6.3.Radyoterapi ve Radyokemoterapide İmmünonütrisyon
Malnütrisyon baş ve boyun kanserleri ile özefagus kanserinde sıklıkla gözlenir ve radyokemoterapinin etkisiyle şiddetlenir.(141)
Güncel çalışmalarda immün, nütrisyonel veya inflamatuar durumun RCT ile tedavi edilen kanser hastalarında farmakonütrientler ile modüle edilebileceği tahmin ediliyor(45).
EPA ve DHA suplemantasyonu immünonütrisyon ile beslenen hastalarda yüksek plazma konsantrasyonu diyete uyum ile korelasyon gösterir. Balık yağı suplemantasyonu ile plazma yağ asitlerinin artması RCT sonrası akciğer kanserli hastalarda vücut ağırlığının sürdürüldüğünü gösterir(142).
Oral omega 3 yağ asitleri kemoterapi alan akciğer kanseri hastalarında CRP ve IL-6 düzeylerini düşürmüştür(143). Benzer olarak radyokemoterapi alan akciğer kanseri hastalarına omega 3 yağ asidi verildiğinde IL-6 seviyelerinde düşüş gözlenmiştir(144). Oral omega 3 yağ asitlerinin radyokemoterapi alan akciğer kanseri hastalarında yaşam ve fonksiyonel durumların kalitesini arttırdığı rapor edilmiştir(145). Aynı zamanda omega 3 yağ asitleri ileri kolorektal kanseri hastalarda kemoterapiye uyumu ve tolerasyonu ve kilo alımını arttırır(146). Oral glutaminin kolorektal kanseri hastalarda fluorouracil ilacının kullanıldığı kemoterapi sonrası intestinal toksisiteyi önlemede yararlı olduğu gösterilmiştir(147).
Radyokemoterapi öncesi ve sırasında immünonütrisyon kullanımını inceleyen bir çalışmada immünnütrientleri içeren beslenme desteği verilen hastalarda destek verildikten 5 gün sonra CRP ve alfa-1 asit glikoprotein gibi akut faz proteinlerinin düzeylerinin azaldığı gözlemlenmiştir(96). Radyokemoterapinin başlangıcı ve sonundaki inflamasyon ve oksidatif stres paramatreleri karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmamıştır halbuki önceki çalışmalarda radyoterapinin sonunda CRP gibi inflamasyon markerlerinin en yüksek değere ulaştığı rapor edilmiştir(148,149). Ayrıca şiddetli akut mukozit insidansının da azaldığı gözlemlenmiştir.
Oral mukozit radyoterapi alan baş ve boyun kanseri hastalarında % 80 oranında görülür(150). Radyoterapi alan baş ve boyun kanseri hastalarında glutaminin şiddetli mukoziti azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (151).
İnflamasyonun mukozit oluşum patogenezinde önemli rol oynadığı bilinmektedir(96). HNSCC hastalarında bu ilişkiyi göstermek için yapılan iki çalışma mevcuttur. Ki ve arkadaşları(149) radyoterapi ile tedavi edilen laringo-faringeal kanserinin ilk aşamasında olan hastalarda RT boyunca akut mukozit ve CRP seviyelerinde anlamlı bir ilişki olduğu rapor edilmiştir. Meirovitz ve arkadaşları (96) 4 hafta radyokemoterapi uygulanan hastalarda yüksek IL-6 seviyeleri ile mukozit oluşumu arasında ilişki olduğu bulunmuştur.
Baş boyun kanseri ve özefagus kanseri olan ve radyokemoterapi alan 33 malnütrisyonlu hastada immünonutrisyonun etkisini araştıran çift kör randomize kontrollü bir çalışmada yağsız doku RCT sonunda immunnütrient alan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada RCT boyunca immünonutrisyonun nutrisyonel durumu geliştirdiği ve mukozit oluşumunu sınırladığı gözlemlenmiştir(141).
RCT alan baş ve boyun kanseri hastalar ile özefagus kanseri olan hastalarda RCT öncesi 5 günden başlayarak RCT sona erene kadar 5-7 hafta boyunca immünnütrient içeren formüla standart formüla ile karşılaştırılmış. İmmünnütrient içeren formüla alan grupta kilo kazanımı standart formüla alan gruptan daha yüksek bulunmuştur. Albüminemi ve nütrisyonel durum iyileşmiş ve plazma antioksidan kapasitesi daha yüksek bulunmuştur. Fonksiyonel kapasite WHO performans durum ve Karnofsky indeksi ile ölçülmüş ve immünnütrient içeren formüla alan grupta fonksiyonel kapasitenin sürdürüldüğü standart formüla alan grupta ise fonksiyonel kapasitenin azaldığı gösterilmiştir(45).
Plazma arjinin, EPA, DHA konsantrasyonu öncelikle hastaların uyumunu değerlendirir. Standart formüla alan grupta RCT sonunda % 40 oranında arjinineminin azaldığı bunun tersine immünnütrient formüla alan grupta arjinineminin sürdürüldüğü gösterilmiştir. RCT baş ve boyun kanserli hastalar ile özefagus kanseri hastalarında arjinineminin azalmasına neden olur.Nütrisyonel diyet arjinin içerdiğinde nitrojen dengesi ve lenfosit fonksiyonunun iyileştirildiği ve arjinineminin sürdürüldüğü gösterimiştir(45).
Kemoterapi ve iyonize radyasyon kemik iliğinde kan hücrelerinin üretimini azaltır. M.-P Vasson ve arkadaşları (45) RCT nin sebep olduğu eritrositopeni, lökopeni ve özellikle lenfositopeninin standart ve immünnütrient içeren formüla alan her iki grupta benzer olduğunu göstermiştir.
7.İmmünonütrisyon ve Kanseri Önleme Etkisi
Kanserde inflamasyon oluşumunu açıklayan iki hipotez vardır. Birinci hipotez Wang ve arkadaşlarının tahmin ettiği inflamasyonun kanser nedeniyle olabileceğidir(152). Tümöral büyüme üretilen proinflamatuvar sitokinlerin etkisiyle lokal inflamasyon yanıtına neden olur. Bu sitokinler hepatositlerde akut faz proteinlerinin üretimine neden olarak sistemik yanıtı başlatır. Bu hipotez HNSCC hücrelerinde immünohistokimyasal çalışmalarda proinflamatuar sitokinlerin (IL-1a, IL-6 ve IL-8) expresyonunun artması ile desteklenmiştir(153-154). İkinci hipotezde inflamasyonun etiyolojik bir ajanının kansere neden olabileceğidir. Gerçekten de yapılan geniş bir epidemiyolojik kohort (>10000 çalışma) çalışmada Allin ve arkadaşları hastalarda serum CRP konsantrasyonunun 3 mg/dl olması kanser gelişimi açısından yüksek riskli olduğunu rapor etmişlerdir.( bütün kanser türlerinde)(155).
1863 yılında Rudolf Virchow neoplastik dokularda lenfositlerin varlığına işaret ederek kanser ve inflamasyon arasında bir ilişki olduğunu öne sürmüştür. Kronik inflamasyon alanında lenforetiküler infiltrasyonunun kanser kökenini yansıttığı bildirilmiştir. Güncel çalışmalarda malign hücrelerin mikroçevresi konusunda bulunanlar Virchow’un hipotezini desteklemektedir. Ayrıca kanser ve inflamasyon arasındaki ilişki önleme ve tedavi için yeni ufuklar doğurmaktadır. İmmünnütrisyon ile inflamasyon ve infeksiyöz komplikasyonlar azaldığına göre kanser kemoprevensiyonunda da kullanılabileceği düşünülmektedir(156).
Sitokin aracılı immünite travmaya ve infeksiyona yanıtın önemli bir parçası olmasına rağmen proinflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimi veya sitokinlerin yanlış biyolojik şartlarda üretimi kanseri de içeren geniş bir hastalık grubu riskini arttırır. Normalde inflamasyon kendi kendini sınırlayıcıdır, çünkü proinflamatuvar sitokinlerin (Th1 sitokinler) üretiminin hemen ardından antiinflamatuvar sitokinler (Th 2 sitokinler, IL-1, IL-3, IL-10 vb.) üretilir. İnfeksiyona neden olan faktörler devam ettiğinde veya rezolüsyon yöntemlerinde bir defekt olduğunda sonuç kronik inflamasyondur. Hücresel infeksiyon mekanizmalarından biri, lipid peroksidasyon ürünleri üretimi ile DNA’ya zarar verme yeteneğine sahip olan , reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimidir. DNA hasarının muhtemel sonucu mutasyondur ve tümör gelişiminde önemli bir faktördür(1).
İnflamatuar yanıtın merkezinde, bakteriyel lipoplisakkaritler, viral transaktif proteinler, çift sarmal RNA, sitokinler ve reaktif oksijen türleri gibi birçok uyaranla transkripsiyon faktörü NF-Kb aktivasyonu yer alır. NF-Kb, birçok proinflamatuvar sitokinin, adezyon moleküllerinin, kemokinlerin, büyüme faktörlerinin ve siklooksijenaz (COX-2) gibi inflamasyonun diğer mediatörlerinin, anahtar transkripsiyonel regülatörüdür. Bunula birlikte NF-Kb aktivasyonu, hücresel proliferasyonu artırma, apopitoza karşı koruma ve kronik inflamsyon vasıtasıyla sağlanan bir mekanizmayla, kanser hücrelerine sağ kalım avantajı sunabilir. Meme, kolon, pankreas, tiroid, mesane ve deri kanserlerinde NF-Kb’nin devam eden aktivasyonu bildirilmiştir(139).
Çoğunlukla NF-Kb tarafından regüle edilen artmış COX-2 ekspresyonu, kolon ve meme karsinogenezinde sıktır. Siklooksijenazlar araşidonik asidin, PGE2’yi de içeren prostaglandinlere oksidasyonundan sorumlu anahtar membran bağlama enzimleridir. COX-1 izoformu birçok hücre ve dokuda sürekli salınır ve hemostatik fonksiyonlarda görevli prostaglandinlerin sentezini ayarlar. COX-2 ise inflamasyona yanıt olarak uyarılır. Ağrı ve inflamasyonda rol alan prostaglandinlerin sentezini arttırır. Fakat kanser gelişimi ve progresyonundan sorumlu etkilere de sahiptir(139).
Genel olarak COX-2’yi regüle eden faktörlerin kansere karşı koruyucu olacağı düşünülmektedir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar deneysel sistemlerde COX-2 aktivitesini inhibe etmektedir. Meme ve kolorektal kanserlere karşı koruyucudur. Bazı beslenme bileşenleri, özellikle omega 3 yağ asitleri benzer etkiler göstermektedirler(1,139).
İnflamatuvar yanıt sadece tümör gelişimini kontrol etmez, aynı zamanda tümör progresyonunda, hücre bölünmesi, neovaskülarizasyon ve anjiyogenezi içeren anahtar faktörleri regüle eder. Bazı kemokinlerin varlığında sınırlı inflamasyon oluşur, vaskülarizasyon ve tümör büyümesinin her ikisi de sınırlı kalır. Aşırı proinflamatuvar sitokinlerin varlığında neovaskülarizasyon gelişir ve hızlı tümör büyümesi gerçekleşir. Pro ve antiinflamatuvar sitokinlerin dengesini bozan durumlar aşırı inflamasyon, antianjiyogenez ve tümör regresyonuna sebep olabilir. Araştırılan ve geliştirilmeye çalışılan birçok farmakolojik ilacın yanı sıra immünnnütrisyon, kanser kontrolünde daha az invaziv bir yöntem gibi görülmektedir. Fakat bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır(139).
10. Sonuç
Bu şekilde farklılıkların ortaya çıkması çok sayıda nedenle açıklanabilir. İlk olarak çalışmalar orta ve ağır malnütrisyonlu hastalarda komplikasyonların azaldığını gösterirken birkaç çalışma beslenme durumu iyi olan hastalarda immünnütrient içeren diyet müdahalesinin klinik etkisi olmadığını incelemişlerdir. İkinci olarak klinik çalışmalarda çalışılan grubun heterojen olmasıdır.
İmmünonütrisyon suplementlerinde anahtar ingredientlerin değişen konsantrasyonları ve bunların ideal dozları iyi tanımlanamamıştır.İmmünnütrientlerin optimal miktarları, nütrientlerin kombinasyonu, kullanılma zamanı ve benzer olarak immünonütrisyonun yararı hala belirsizdir .
Kanser hastaları için diğer cerrahi hastalarda olduğu gibi cerrahi öncesi ve sonrası enteral nütrisyonun genel endikasyonları geçerlidir. Kanser hastalarıyla ilgili en önemli tavsiyeler ise ciddi nütrisyon riski durumundaki hastalar ve cerrahi öncesi nütrisyonla ilgilidir. Cerrahi ertelenmek zorunda kalsa bile ciddi nütrisyonel risk taşıyan hastalar cerrahiden 10-14 gün önce başlayan nütrisyon desteğinden fayda görürler. Mümkün olan her durumda enteral yol tercih edilmelidir. Büyük karın cerrahisi geçirecek hastalara nütrisyon durumlarından bağımsız olarak bağışıklık sistemini modüle edici maddeler (arjinin, omega 3 yağ asitleri, glutamin, nükleotidler) içeren preoperatif enteral nütrisyon başlanmalıdır. Cerrahi dışı onkolojik hastalarda immünnütrientler konusunda çok fazla çalışma olmamakla birlikte özellikle HKNK uygulanan hastalarda omega 3 yağ asitlerinin faydalı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Fakat kesin hükümler verebilmek için daha ayrıntılı çalışmalara gerek vardır.
Hastaların beslenme durumundan bağımsız olarak cerrahi öncesi enteral beslenme tercihen bağışıklık sistemini modüle eden substratlar ( arjinin, nükleotid, omega 3 yağ asitleri) ile birlikte 5-7 gün uygulaması önerilmektedir.
Diyetisyenler önceki yapılan pek çok çalışmanın içinde büyük oranda bulunmamaktadırlar. Multidisipliner çalışmalarda diyetisyenlere ihtiyaç vardır ve ileriki çalışmalarda diyetisyenlerin de yer aldığı çalışmalar hataları azaltıp sonuçların gerçeğe yakın çıkmasını sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1.(2).Öztürk Erkan. Cancer and Immunonutrition. İç Hastalıkları Dergisi 2010;17:239-246
2.(9-1).Calder PC. Immunonutrition. BMJ 2003;327:117–118.
3.(11-8). Di Carlo V, Gianotti I, Balzano G, Zerbi A, Braga M. Complications of pancreatic surgery and the role of perioperative nutrition. Dig Dis Sci 1999:16:320–326.
4.(11-23). Wu HH, Zhao YW, Wu ZH. Inflammatory responce by immune-enhancing enteral diet in gastrointestinal cancer patients. World J Surg 2001: 7: 357–362.
5.(5-21). Schneider H, Atkinson SW. Immunonutrition—fact or fad. J Nutr Health Aging 2000;4:120 –3.
6.(5-26). McCowen KC, Bistrian BR. Immunonutrition: problematic or problem solving? Am J Clin Nutr 2003;77:764 –70.
7 .ekleme yapılacak
8.(15-1). Dudrick SJ, Wilmore DW, Vars HM, Rhoads JE. Long-term total parenteral nutrition with growth, development, and positive nitrogen balance. Surgery 1968;64:134e42.
9.(15-2). Buzby GP, Knox LS, Crosby LO, Eisenberg JM, Haakenson CM, McNeal GE, et al. Study protocol: a randomized clinical trial of total parenteral nutrition in malnourished surgical patients. Am J Clin Nutr 1988;47(2 Suppl):366e81.
10.(15-3). The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N Engl J Med 1991;325:525e32.
11.(15-5). Klein S, Simes J, Blackburn GL. Total parenteral nutrition and cancer clinical trials. Cancer 1986;58:1378e86
12.(15-8). Braga M, Gianotti L, Radaelli G, Vignali A, Mari G, Gentilini O, et al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing cancer surgery: results of a randomized double-blind phase 3 trial. Arch Surg 1999;134:428e33.
13.(15-13). Heslin MJ, Latkany L, Leung D, Brooks AD, Hochwald SN, Pisters PW, et al. A prospective, randomized trial of early enteral feeding after resection of upper gastrointestinal malignancy. Ann Surg 1997;226:567e77
14.(10-3). Jones NE, Heyland DK. Pharmaconutrition: a new emerging paradigm.Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:215-222.
15.(1-1). Gilbert FJ, Thompson AM. The Scottish audit of gastric and oesophageal cancer steering group, Report for 1997–2000. Available from: <http://www.crag.scot. nhs.uk/Committees/CEPS/reports/0_prelims.pdf>; 2002 [accessed 29.10.14].
16.(2-1). Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, Shou J, Weitraub F, Rosato EF, et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA and omega 3 fatty acids in patients after operation. Immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery 1992; 112: 56-67. [Özet]
17.(2-2). Kinsella JE, Lokesh B, Broughton S, Whelan J. Dietary polyunsaturated fatty acids and eicosanoids: potential effect on the modulation of inflammatory and immune cells: an overview. Nutrition 1990; 6: 24-44.
18.(2-3). Kemen M, Senkal M, Homann HH, Mumme A, Dauphin AK, Baier J, et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine, omega-3 fatty acids and ribonucleic acid-supplemented diet versus placebo in cancer patients: an immunologic evaluation of Impact. Crit Care Med 1995; 23: 652-9. [Özet]
19.(2-4). Gianotti L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, Carlo VD. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenterology 2002; 122: 1763-70.
20.(1-2). Heys SD, Walker LG, Smith I, Eremin O. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Surg 1999;229:467–77.
21.(1-4). Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001;286:944–53.
22.(2-9). Zheng Y, Li F, Qi B, Luo B, Sun H, Liu S, et al. Application of perioperative immunonutrition for gastrointestinal surgery: a meta-analysis of randomized kontrolled trials. Asia Pac J Clin Nutr 2007; 16(Suppl 1): 253-7.
23.(2-8). Tokatlı A. İmmünonütrisyon. ANKEM 2002; 16: 390-4.
24.(17-16). Hanna M, Kudsk K. Nutritional and pharmacological enhancement of gut-associated lymphoid tissue. Can J Gastroenterol. 2000;14(suppl D):145D-151D.
25.(17-20). Newsholme EA, Crabtree B, Ardawi MS. The role of high rates of glycolysis and glutamine utilization in rapidly dividing cells. Biosci Rep.1985;5(5):393-400.
26.(17-23). dos Santos RG, Viana ML, Generoso SV, Arantes RE, Davisson Correia MI, Cardoso VN. Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and preserves gut mucosa integrity in an experimental Mouse model. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010;34(4):408-413.
27.(31-4). Chen DW, Fei ZW, Zhang YC, Ou JM, Xu J. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma undergoing major surgery. Asian J Surg 2005; 28:121–4.
28.(9-2). Stableforth WD, Thomas S, Lewis SJ (2009) A systematic review of the role of immunonutrition in patients undergoing surgery for head and neck cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 38:103–110
29.(9-3). Moskovitz DN, Does Young-In K (2004) Perioperative immunonutrition reduce postoperative complications in patients with gastrointestinal cancer undergoing operations? Nutr Rev 62(11):443–447
30.(14-5). Newsholme P: Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr 2001;131: 2515S–2522S.
31.(17-21). Cory JG, Cory AH. Critical roles of glutamine as nitrogen donors in purine and pyrimidine nucleotide synthesis: asparaginase treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. In Vivo. 2006;20(5):587-589.
32.(17-22). Roth E, Spittler A, Oehler R. Glutamine: effects on the immune system,protein balance and intestinal functions [in German]. Wien Klin Wochenschr. 1996;108(21):669-676.
33.(2-10). Lobo DN, Williams RN, Welch NT, Aloysius MM, Nunes QM, Padmanabhan J, et al. Early postoperative jejunostomy feeding with an immune modulating diet in patients undergoing resectional surgery for upper gastrointestinal cancer: a prosepective randomized, controlled, double-blind study. Clin Nutr 2006; 25: 716-26.
34.(17-47). Martindale RG, McClave SA, Vanek VW, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral
35.(17-48). Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, Gramlich L, Dodek P; Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27(5):355-373.
36.(1-24). Pegg AE, McCann PP. Polyamine metabolism and function. Am J Physiol 1982;243:C212–21.
37.(17-51). Albina JE, Mills CD, Henry WL, Caldwell MD. Regulation of macrophage physiology by L-arginine: role of the oxidative L-arginine deiminase pathway. J Immunol. 1989;143(11):3641-3646.38.(17-53).
38.(17-53)Marin VB, Rodriguez-Osiac L, Schlessinger L, Villegas J, Lopez M,Castillo-Duran C. Controlled study of enteral arginine supplementation in burned children: impact on immunologic and metabolic status. Nutrition.2006;22(7-8):705-712.
39.(17-50). Morris SM. Recent advances in arginine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7(1):45-51.
40.(14-6). Nieves C Jr and Langkamp-Henken B: Arginine and immunity: a unique perspective. Biomed Pharmacother 2002;56:471–482.
41.(1-9). Park KGM, Heys SD, Eremin O, Garlick PJ. The effect of L-arginine on the growth and metabolism of an experimental lung cancer. Clin Res Clin Oncol 1990;38:1709–15.
42.(1-10). Cho-Chung YS, Clair T, Bodwin JS, Berghoffer B. Growth arrest and morphological change of human breast cancer cells by dibutyryl cyclic AMP and L-arginine.Science 1981;214:77–9.
43.(1). Nanthakumaran S, Brown L, Heys D, Schofield AC. Inhibition of gastric cancer cell growth by arginine: molecular mechanisms of action. Clin Nutr 2009;28:65-70.
44.(32-20). Rıso S, Aluffı P, Brugnanı M, Farinetti F, Pia F, D’andrea F. Postoperative enteral immunonutrition in head and neck cancer patients. Clin Nutrition 2000; 19: 407-412.
45.(4). Vasson M.-P, Talvas J, Perche O, Dillies F, Bachmann P, Pezet D et. al. Immunonutrition improves functional capacities in head and neck and esophageal cancer patients undergoing radiochemotherapy: A randomized clinical trial. Clin Nutr. 2014;33:204-210.
46.(30-5). Serhan CN, Petasis NA. Resolvins and protectins in inflammation resolution. Chem Rev 2011;111:5922e5943.
47.(17-103). Ootsuka Y, Blessing WW, Steiner AA, Romanovsky AA. Fever response to intravenous prostaglandin E2 is mediated by the brain but does not require afferent vagal signaling. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;294(4):R1294-R1303.
48.(2-11). Grim H, Tibell A, Norrlind B, Blecher C, Wilker S, Schwemmle K. Immunoregulation by parenteral lipids: impact of the omega-3 to omega-6 fatty acid ratio. J Parent Enteral Nutr 1994; 18: 417-21.
49.(2-12). Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, van Bokhorst-de van der Schueren MA, von Meyenfeldt M; DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Zürcher G, Fietkau R, Aulbert E, Frick B, Holm M, Kneba M, Mestrom HJ, Zander A; ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition). ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clin Nutr 2006; 25: 245-59.
50.(23-4). Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA. Effect of oral eicosapentaenoic acid on weight loss in patients with pancreatic cancer. Nutr Cancer 2000; 36: 177-184.
51.(23-5). de Luis Da, Izaola O, Aller R, Cuellar L, Terroba MC, Martin T. A randomized clinical trial with two omega 3 fatty acid enhanced
oral supplements in head and neck cancer ambulatory patients. Eur Revi Med Pharmacol Sci 2008; 12: 177-181.
52.(2-13).Fearnhead NS, Wilding JL, Bodmer WF. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis. Br Med Bull 2002; 64: 27-43.
53.(2-14). Ricchi P, Zarrilli R, Palma AD, Acquaviva AM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer: from prevention to therapy. Br J Cancer 2003; 88: 803-7.
54.(34-6). Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. J Immunol, 2007 ; 121; 1-14
55.(34-7). Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Three Es of CancerImmunoediting. Ann Rev Immunol, 2004; 22: 329-360.
56.(34-8). Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting.Immunity, 2004; 21: 137-148
57.(34-9). Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nature Immunol, 2002; 3: 991-998.
58.(3-6). Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN 2002;26: 1SA–138.
Kanser hastalarının çoğunda, hastalığın kendisi bile yeterli gıda alımının sürdürülmesine engeldir. Kanserin sebep olduğu kaşeksi ve malnütrisyon özellikle cerrahi işlem gerektiren olgularda cerrahi sonrası mortalite ve morbidite artışında en başlıca nedendir. Cerrahi olgularda, cerrahi teknik haricinde başlıca komplikasyonlar pnömoni, yara enfeksiyonu, karın içi apse ve anastomoz kaçaklarını içeren enfeksiyonlardır. Cerrahi işlemin kendisi de immünsüpresyona neden olarak komplikasyon riskini artırmaktadır (1).
İmmünonütrisyon kritik hastalıklar ve cerrahi onkoloji hastalarında klinik durumu geliştirmek İle ilişkili hale gelmiştir (2).Travma ,yanık, cerrahi geçiren kanser hastalarına müdahale öncesi ve sonrası immünnütrientler eklenerek standart ticari ürünlerin verilmesi bağışıklık sistemi ve inflamatuar yanıtı modüle eder (3,4). Önceleri nütrisyonel destek sadece kas yıkımını önlemek, enerji sağlamak için esansiyel mikronutrientleri ve proteini sağlarken son zamanlarda immün fonksiyonu modüle etmek için kullanılmaktadır (5,6).
İmmünonütrisyonun 3 potansiyel hedefi vardır: I.mukozal bariyer fonksiyonu geliştirmek, II.sellüler savunmayı geliştirmek, III.lokal veya sistemik inflamasyon yanıtı geliştirmektir (7).
Enteral veya parenteral kullanımdan hangisinin daha üstün olduğu, cerrahi öncesi, sonrası veya cerrahi öncesi ve sonrası birlikte kullanımı gerekliliği gibi kullanım farklılıkları başlıca araştırma konuları olmuştur. Ayrıca son zamanlarda immünonütrisyon sayesinde kanser oluşumunun önlenmesi veya progresyonunun azaltılması konusu, araştırmacıların ilgisini çekmektedir (1).
2.İmmünonutrisyonun Tarihçesi
Dudrick ve arkadaşları(8) tarafından nütrisyonel terapinin başlangıcı 1960’ların sonlarında tıp tarihine önemli bir olay olarak girmiştir. İntravenöz karışımlar cerrahi hastalarında öldürücü hastalık olan malnütrisyonun iyileşmesine yardım etmiştir, bu gerçeklikten dolayı cerrahi öncesi ve sonrası bakım fikri değişmiştir. 20 yıl sonra Buzby ve arkadaşları(9) parenteral nütrisyonun klinik değerlerini değerlendiren bir çalışma tasarlamışlar ve birçok komplikasyon gözlemlemişler. 3 yıl sonra yayınlanan başka çalışmalarda intravenöz beslenmenin dezavantajlarını tanımladılar ve beslenme yolunda değişiklik yapılarak enteral yolun kullanılmasına odaklandılar (10,11). Tüm bu başarılara rağmen nütrisyonel terapinin faydaları cerrahi sonrası komplikasyonların insidansının azaltılmasında beklentileri karşılayamıyordu. Bu nedenle kaçınılmaz olarak nütrisyonel desteğin değişmesinde birincil amaç yiyeceklerdeki temel substratların optimal metabolik ve immün yanıtı restore etmesi oldu (12,13).
1990 yılında klinik nütrisyonun konsepti değişti. Nütrisyonel desteğin değişmesindeki birincil amaç optimal metabolik ve immün yanıtı onarmak için temel substratları sağlamaktı. İmmünonütrisyon sülfür içeren aminoasitler, omega 3 yağ asidi, nükleotidler, bazı vitamin ve eser elementler bu problemin çözümünde umut verici görünüyordu (14).
Kanserli hastalarda immünonütrisyonla ilgili ilk çalışma 1992 yılında yayınlanan Daly ve arkadaşlarının çalışmasıdır (15). Bu çalışmada malnütrisyonlu üst gastrointestinal sistem kanseri olan hastalarda cerrahi sonrası standart ve immün zenginleştirilmiş diyet karşılaştırılmıştır. İmmün yanıt in vitro olarak değerlendirilmiş ve immünnütrisyon grubunda lenfosit mitogenezinin anlamlı olarak düzeldiği, enfektif komplikasyonların daha az ve hastanede yatış süresinin daha kısa olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmadan günümüze kadar kanser hastalarında immünnütrisyon araştırılmaya devam etmektedir (1).
3.İmmünonutrisyon Kavramı
Standart ticari beslenme destekleri polimerik olarak tanımlanır ve protein, sindirilmiş nişasta,trigliserid, elektrolit, mineral, vitamin, eser element içerir. Bunlar genelde sıvı formda hastaya verilir ve hastanın beslenmesi için gereklidir. 1990 ların başından itibaren yeni beslenme destek formulaları ortaya çıktı .Standart beslenme ürünleri arjinin, glutamin, omega 3 yağ asitleri, nükleotid ve benzeri spesifik ürünler eklenerek modifiye edilmiş ve immün sistem üzerine etkilerinden dolayı bu ürünlere immünnütrientler denilmiştir (16,17). Bu ürünlere yaygın olarak immünonütrisyon ya da immün zenginleştirilmiş diyet veya farmakonütrisyon da denilmektedir. Bunların sadece besin değil farmasötikal aktivitelerinin olduğu da resmen kabul edilmiştir (14).
İmmün sistemin aktivitesini modüle eden spesifik nütrientler immünonütrisyon olarak adlandırılır. Klinik çalışmalara ait meta analizler immünonütrisyonun konak immün yanıtını artırdığı, inflamatuar yanıtı kontrol ettiği, akut faz proteinlerinin sentezini modüle ettiği, hasar sonrası bağırsak oksijenasyonunu ve bariyer fonksiyonunu artırdığı, enfeksiyon komplikasyonlarını, hastanede kalış süresini, septik morbidite ve mortaliteyi azalttığı saptanmıştır (18,19). Deneysel çalışmalar ise bu immünnütrientlerin sadece immün sistemi geliştirme değil tümör hücrelerinin büyüme ve proliferasyonunun modüle edilmesinde de etki edebileceğini göstermiştir (20,21)
4.İmmünnütrientler
En sık araştırılan immünnütrientler; arjinin, glutamin, omega 3 yağ asitleri ve nükleotidlerdir.
4.1.Glutamin
Bazı şartlarda esansiyel kabul edilen nonesansiyel bir aminoasittir. Vücuttaki en bol aminoasittir ve azot dengesi ile aminoasit transferinde hayati rol oynar (22). Enterosit, kolonosit gibi hızlı yenilenen sindirim sistemi ve lenfosit, makrofaj gibi immün sistem hücrelerinde oksidatif yakıt olarak kullanılır. Enterositlerin enerji kaynağı olduğu için, barsak fonksiyonlarının korunmasına yardımcı olur (23). Vücutta glutamin azalırsa gastrointestinal kanalın mimarisi bozulur ve geçirgenlik artar (24,25,26)
Enterositler, lenfositler gibi hızlı bölünen hücreler için yakıt kaynağı olduğu kadar mukoza bariyerini koruyarak immün fonksiyonları arttırır (22). Chen ve arkadaşları (27) glutaminin gastrointestinal alandaki lenfosit ve makrofaj gibi bağışıklık hücrelerinin proliferasyonu için önemli olduğunu bulmuşlardır.
Nitrojen taşınmasında önemli olduğu gibi antioksidan olan glutatyon öncül maddesidir. Glutamin diğer aminoasitlerin, pürin ve pirimidinlerin sentezinde de öncüdür ve kaslarda %60 oranında bulunur (28,29). Glutamin stres, yaralanma durumlarında ve enerji sağlamak için kaslardan serbest bırakılır. Destek yapılmazsa kas dokusunda yıkım başlar (23).
Glutamin intestinal ve sistemsel bağışıklığı modüle eder (30). Glutamin immün hücre proliferasyonu boyunca DNAda pürin ve pirimidin sentezinde ve messenger RNA için gereklidir (31). Glutamin eksikliği membranlardaki reseptör ve sitokinlerin ekspresyonunu önler ve immün yanıtın baskılanmasına neden olur (32).
Glutamin bağırsakta inflamatuar yanıtı, IL-6 ve IL-8 konsantrasyonlarını azaltarak modüle eder. T ve B lenfositlerinin fonksiyonlarını arttırır. Hücreyi apopitozdan korur (28,29).Kanser ve yoğun bakım hastalarında olduğu gibi, aşırı stres durumlarında fazla glutamin tüketimi glutamin seviyelerinde düşüşe yol açar ve immün disfonksiyon ile ilişkilidir. Ayrıca , glutamin eksikliği mukozada morfolojik değişikliklere ve sonuç olarak bakteriyel translokasyona neden olur (33).
Glutamin uygulamasının dozu ve yolu seçilirken iyice düşünülmesi gerekir. Glutaminin düşük dozları enteral yoldan uygulanırken splenik yataktan hızlıca emilir ve portal vene ulaşamayabilir. Glutaminin parenteral yol uygulamasının etkisi kritik hastalıklarda hala belirsizdir fakat tüm parenteral beslenenlerde önerilmektedir (34,35).
4.2.Arjinin
Arjinin nonesansiyel bir aminoasittir. Nükleotidlerin, poliaminlerin, nitrik oksit ve prolinin sentezinde rol alır. Poliaminler arjininin arjinaz enzimi tarafından ornitin üretimini takiben sonuçlanmasıyla oluşur. Poliaminler hücre büyümesi ve proliferasyonunun desteklenmesi ve feed back mekanizmasında önemli rol oynar (36). Düşük poliamin seviyeleri RNA ve protein sentezini bozar, yüksek seviyeleri ise toksiktir, hücre ölümünü tetikler. Lenfosit fonksiyonlarını uyarır ve yara iyileşmesini düzenler (28). Büyüme hormonu, glukagon, prolaktin ve insülin salınımında baskın bir stimülandır. Oluşumunda rol oynadığı nitrik oksit , karaciğerde protein sentezini düzenler, vazodilatasyona neden olur. Nitrik oksit etkili bir vazodilatordür ve birkaç dakikada dolaşıma salıverilir (37,38). Arjininin de novo sentezinde sitrulin öncü olarak kullanılmaktadır ve sitrulin bağırsaklarda glutamin metabolizması tarafından sağlanır (39).
İnflamatuar mediatörlerin salınımını azaltarak antiinflamatuar etki yaratır. Ayrıca kollajen sentezini artırarak yara iyileşmesine katkıda bulunmaktadır (23).
Arjinin sellüler bağışıklığı destekler (40). T hücre proliferasyonunu, IL-2 üretimini, lenfokinler tarafından aktive olan naturel killer hücre aktivitesini uyarır. Aynı zamanda makrofajların etkisini ve bakterisidal aktiviteyi artırmak için nitrik oksit üretimini sağlar (22). Nitrik oksit direkt olarak bakterisidal etkiye sahiptir ve lökosit, makrofajlar tarafından mikrobiyal patojenleri tahrip etmek için kullanılır (38).
Arjinin çeşitli kanser hücrelerinin büyüme ve proliferasyonunu modüle eder.(41). İn vitro çalışmalarda arjininin akciğer kanserinde hücrelerin büyümesini stimüle ederken (41) meme kanserinde ise hücrelerin büyümesini inhibe ettiği gösterilmiştir (42).
Arjininin tümör büyümesi, yayılımı ve gen expresyonunun regülasyonunda anahtar rol oynadığını inceleyen bir çalışmada arjininin gastrik hücre büyümesini inhibe etmesinin bu hücrelerin apoptozisine neden olmasıyla ilişkili olduğunu fakat tümör hücresinin yayılımına etkisi olmadığını göstermişlerdir (43).
Riso ve arkadaşları arjinin içeren enteral ürünlerin cerrahi sonrası sürecin başlangıcında immünolojik durumu ve cerrahi travmayı takiben oluşan immündepresyonu iyileştirdiği gözlemlemiştir (44).
4.3.Omega 3 yağ asitleri
Alfa linolenik asit omega 3 yağ asitleri olan eikosapentaenoik asidin(EPA) ve dokosaheksaenoik asidin (DHA) ana maddesidir. Bu çoklu doymamış yağ asitleri membranı oluşturan yapılar ve biyokimyasal süreçlerin modülatörü olarak önemli fonksiyonları yerine getirir. EPA , biyolojik olarak yüksek oranda aktif eikosonoidlerin sentezinin prekürsörü olarak inflamatuar reaksiyonları, immünolojik direnci, kardiyovasküler hastalıkları, yağ metabolizma bozukluklarını, trombotik süreçleri ve neoplastik hastalıkları etkiler (22).
Omega 3 yağ asitleri aşırı inflamatuvar yanıtı immünsüpresif etki göstermeden azaltır (45).
Omega 3 yağ asitleri immün hücrelere ait hücre zarlarında araşidonik asidin yerini alarak inflamatuar prostaglandin ve prostasiklinlerin üretimini azaltır ve iltihaplı hücrelerde sitotoksisiteyi azaltır (46). Eikazonoidlerden prostaglandin E2, prostaglandin A2 ve lökotrien B4 gibi 2 ve 4 serisi eikazonoidler omega 6 yağ asitlerinden türetilir ve bunlar yüksek derecede proinflamatuardır. Prostaglandin E2 doğrudan doğruya hipotalamusu etkiler ve ateşi tetikler, iştahı azaltır, yorgunluğa neden olur (47). Omega 3 yağ asitleri araşidonik asit metabolizmasını , dienoik formdan ( prostoglandin E2 (PGE2)) daha az immünsüresif trienoik forma ( prostoglandin E3 (PGE3)) , prostoglandin oluşumunu bozarak etkiler. Bu durum monosit ve makrofajlarda immünsüpresif etkiye sahip PGE2 konsantrasyonunun artmasını önler (33).
Ekzojen yolla alınan yağ asitlerinin metabolik kinetiği açısından oral ve parenteral uygulama arasındaki farklar halen tartışılmaktadır. Oral yolla alım omega 3 yağ asitlerinin ancak birkaç hafta süreli bir diyetten sonra hücre membranlarına dahil olurken, parenteral uygulama omega 3 yağ asitlerinin birkaç gün içinde hücre membranlarına dahil olması ve metabolize edilmesiyle sonuçlanır (48). EPA ile ilgili çalışmalarda dokularda birikebildiği ve 2 haftalık sürenin dahi klinik olarak ölçülebilen etkiler için çok kısa bir süre olduğu saptamıştır (49).
Pankreatik kanser hastalarında omega 3 yağ asidi veya yüksek saflıkta EPA içeren kapsül uygulaması kilo artmasıyla ile ilişkili bulunmuştur (50). Baş ve boyun kanseri hastalarında ise serum proteinlerinin arttığı gösterilmiştir (51).
4.4.Nükleotidler
Nükleotidler DNA ve RNA’nın yapıtaşıdır. Hücresel düzeyde kataliz, enerji transferi, hormonal sinyallerin koordinasyonu gibi pek çok olayda nükleotidlere gereksinim vardır. Streste vücutta nükleotid sentezi aşırı enerji gerektirdiğinden dışarıdan sağlanması önem kazanır. Enterosit, lenfosit, makrofajlar gibi hızlı yenilenen hücrelerde eksikliği yetersizliğe dolayısıyla immün yetmezliğe yol açacaktır(23). RNA ,özellikle urasil lenfositlerin matürasyonu için gereklidir (22). Nükleotidler uyarı iletimi, enzim aktivitesinin düzenlenmesi, glikojen ve fosfolipid sentezi, bağırsak mukoza bütünlüğünün devamı, doku onarımı ve hücre yenilenmesi gibi pek çok hayati fonksiyonda yer alır (52,53). Nükleotidler enterositler tarafından yüksek proliferasyon hızı için kullanılır. İmmün hücreler ve diğer hücrelerde yara iyileşmesini sağlar (45).
5.İmmünonütrisyonun mekanizması
Kazanılmış bağışıklık sisteminin temel fonksiyonları arasında transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok etmek vardır. Bu işleme “kanserin immün gözetimi (cancer immunosurveillance)” adı verilir Kanserin immün gözetimi kavramı, ilk olarak, 1909 yılında Ehrlich insan vücudunda surekli olarak transforme hücreler oluştuğunu fakat bu hücrelerin immün sistem tarafından eradike edildiğini öne sürmesiyle ortaya cıkmıştır. 20.yy.’ın ortalarında yapılan deneyler immün sistemin tümor hucrelerini yok ettiğini göstermiştir. Geliştirilen modeller ve yapılan calışmalardan elde edilen bulgular sonucunda Burnet ve Thomas adlı araştırmacılar immün gozetimin temel mekanizmalarını belirlemişlerdir. Fakat 1990’lı yıllarda yapılan calışmalar immün sisteminin tümörlere karşı zayıf ve yetersiz kalabildiğini göstermiştir (54-59).
Son yıllarda fareler üzerinde yapılan çalışmalar, immün sistemin kansere karşı konağı koruyucu etkisinin yanı sıra tümör oluşumuna yardım edici işlevlerinin de olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, “kanserin immün gözetimi” terimiyle kastedilen işlevlerin immün sistemin kanserle ilişkili işlevlerini tam olarak tanımlamadığı ve yetersiz kaldığı düşünülmektedir. Bunun yerine “kanserin immün düzenlenmesi (cancer immunoediting)” tanımının kullanılması önerilmektedir. Kanserin immün düzenlenmesi tanımı; immün sistemin hem kanser oluşumunu engelleyici hem de neoplastik hastalığı şekillendiren ikili işlevini içermektedir. İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında lakayt kalmakta, immünolojik anerji (bir alerjene karşı tepki göstermeme durumu) veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır (54-59).
Kanserin immün düzenlenmesi üç farklı sürecin sonucunda ortaya çıkmaktadır: Bunlara “kanserin üç E’si” adı verilmiştir. Üç E, İngilizce “Elimination (Bertaraf etme)”, “Equilibrium (Denge)” ve “Escape (Kaçış)” kelimelerinin ilk harflerini sembolize etmektedir (55). Eliminasyon; immün gözetime karşılık gelmektedir. Equilibrium; immün sistemin immün ataklara karşı artmış bir yaşam kapasitesi gösteren tümör varyantlarını seçmesi veya bu varyantları arttırması sürecidir. Escape; immünolojik olarak oluşturulmuş tümörün kontrolsüz bir şekilde bağışıklık sistemi yeterli kişilerde hızla yayılmasıdır (Şekil 1) (55). Eliminasyon (bertaraf etme) süreci başarılı olması durumunda tümör hücreleri yok edilmiş olurlar. Equilibrium (denge) sürecinde, konağın immün sistemi ve eliminasyon işleminden kurtulan herhangi bir tümör varyantı dinamik bir dengeye ulaşır (54). Escape (kaçış) sürecinde, genetik veya epigenetik değişimler sonucu immünolojik tespite ve ortadan kaldırılmaya duyarsız hale gelen tümör varyantları kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlarlar. Bu durum klinik olarak gözlenebilen malign hastalığın ortaya çıkışına ve tedavi edilmezse konağın ölümüne neden olur (54-59).
İmmünonütrisyonun klinik sonuçlarının altında yatan mekanizma belirsiz olmakla birlikte immünonütrientlerin total T lenfositleri arttırdığı ve serum IL 6 düzeylerini azalttığı ve polimorfonükleer lökositler tarafından fagositik aktiviteyi regüle ettiği düşünülmektedir (58,59,60-63).
Laboratuvar çalışma sonuçları immünonütrisyon içeren diyeti dikkatlice analiz ettiklerinde total lenfositler, CD4 seviyesi, immünglobulin G seviyesini arttırarak ; interleukin 6 seviyesini azaltarak immün fonksiyonu geliştirdiğini ve interleukin 6 ile prealbumin seviyeleri arasında cerrahi sonrası 8. gün ters bir korelasyon olduğunu işaret etmişlerdir (65,66).
NK hücreleri yüzeylerindeki aktive ve inhibe edici reseptörler ile aktive ve inhibe edici uyarılar arasında denge kurar. NKG2D, NKp30, NKp44 ve NKp46 gibi NK hücre aktivasyon reseptörleri NK hücrelerin tanınması ve tümör hücrelerinin öldürülebilmesi için önemlidir (67,68). NK hücreleri CD56 ekpresyonu sırasında CD56dim ve CD56bright diye eşit şekilde 2 alt kümeye bölünür. CD56dim NK hücreleri sitotoksik aktivitenin engellenmesi, CD16 ekspresyonu ve NK hücre fonksiyonunu etkiler (69-70).
T hücreleri tümöre karşı konak savunmasında çok önemli bir elemandır. Mukozal tümör içine sızan lenfosit infiltrasyonu operasyon öncesi endoskopik biyopsi ile tespit edilip gözden geçirilir. Tümör epitelindeki lenfositler analiz edilip karşılaştırılarak cerrahi işlemde hangi bölgenin rezeksiyona uğratılacağını bulmaya yardımcı olur (71).Tümör içine sızan lenfositler ile kolorektal kanserinin prognozu arasında ilişki olduğu iyi bilinmektedir (72,6,73). Tümör içine sızan lenfositler tümör büyümesi, vasküler ve lenfatik saldırı ve metastazda karakteristik etkiye sahiptir (74). CD8 lenfositinin kolorektal kanserinin prognozunda önemli role sahip olduğu geniş çapta kabul edilmiştir (71).
İmmünonütrisyonun tümör içine sızan lenfositlere etkisini inceleyen ilk çalışma olan Heys ve arkadaşları CD16+ ve CD56+ hücrelerinin tümör dokularında immünonutrientler ile beslenen grupta daha yüksek olduğu bulunmuştur. Burada L-arjininin poliamin sentezine etki ederek hücre transformasyonunda anahtar rol oynadığı rapor edilmiştir (74).
Daha önce yapılan çalışmalarda immünonütrisyonun immün yanıtı geliştirme, cerrahi sonrası komplikasyonları azaltması, hastanede kalış süresini azaltmasının mekanizması belirlenemiyordu Maruyama ve arkadaşları bu nedeni bulabilmek için NK hücre aktivasyonu ve T helper hücre populasyonunun analizine odaklandılar (75). Maruyama ve arkadaşları (76) kanserli hastalarda enteral immünonütrisyonun T hücreleri ve NK hücrelerinin fonksiyonları üzerine etkisini değerlendirmişlerdir. Gastrik ve özefagus kanseri hastalarında 5 gün immünnütrient içeren bir diyet verilmesinin natural killer hücre aktivasyonu ve T helper 17 hücre dağılımı üzerine etkisine bakıldığında immünonütrisyonun anlamlı olarak NK hücre aktivasyonunu arttırdığı, NK hücre aktivasyon markerlerinden olan NKG2D ve CD16 expresyonunu regüle ettiği ve CD56dim NK hücre sıklığını arttırdığı bundan başka T helper 17 hücre sıklığını da arttırdığı bulunmuştur.
Sakurai ve arkadaşlarının (77) yaptığı bir randomize kontrollü çalışmada cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanan immünonutrisyonun cerrahi işlemi takip eden 1-3 günde total periferal lenfosit sayısının ve lenfosit fraksiyon yüzdesinin artışı ile ilişkili olduğu ve cerrahi sonrası fazda immün fonksiyonların sürdürüldüğü bulunmuştur. Periferal lenfositlerde B hücre fraksiyonu cerrahi sonrası 5.,7.,14. günlerde artış göstermiştir. Serum IgG cerrahiyi takip eden 3 günde artış gösterirken IgM konsantrasyonu cerrahiyi takip eden 1. ve 3. Günler arasında artış göstermiştir. Bu pozitif değişimler immünonutrisyonun cerrahi sonrası enfektif komplikasyonların azaltılmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir (78).
İmmünonütrisyon immün fonksiyonu ve sitokin üretimini değiştirir böylece cerrahi öncesi ve sonrası dönemde artmış immün stimülasyonunu ve inflamatuar mekanizmayı sınırlar.(78). Enfeksiyona ait spesifik immün yanıtta HLA-DR ekspresyonu çok önemlidir. T lenfositlerdeki HLA-DR ekspresyonunun azalması enfektif komplikasyonlar ve sepsis ile doğrudan ilişkilidir.(79,80). Cerrahi öncesi ve sonrası 1. ve 7. Günler arasında immünonütrisyon uygulaması monositlerdeki HLA-DR ekpresyonunun artmasıyla ilişkili bulunmuştur (81).
L-arjinin makrofaj, polimorfonükleer lökosit, lenfosit, hepatosit, vasküler endotel hücreler ve nöronlar için nitrik oksit üretiminde majör nitrojen kaynağıdır. Nitrik oksit parankimadaki kapiller yatakta tümör hücrelerinin yayılmasını önler. Endojen nitrik oksit üretimi ile tümör hücrelerinin apoptozisi arasında korelasyon bulunmuştur (71). Yüksek arjinin alımı aşırı miktarda nitrik oksit üretimine neden olur. NO’un küçük miktarları radikaller üzerinde sitotoksik etkiye sahiptir böylece immün sistemin gelişmesine yardımcı olur ancak fazla miktarda NO üretimi tam tersi etki yaratarak ciddi hastalıklara neden olur (82). Omega 3 yağ asitleri periferal monosit hücrelerinden IL-1 ve TNF sitokinlerinin salınmasını azaltır ve makrofajlarda nitrik oksit sentaz ekspresyonunu azaltır. Omega 3 yağ asitleri nitrik oksit sentaz enziminin çalışmasını sınırlayarak aşırı nitrik oksit üretimini azaltmakta etkilidir. Bu yüzden omega 3 yağ asidi eklenmiş enteral formulalar septik hastalarda yararlı olabilir (83).
Arjinin, omega 3 yağ asidi ve RNA eklenmiş enteral diyetin, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanması, cerrahi sonrası erken düşüşü ve polimorfonükleer hücre parçalanmasını azaltmakta, plazma nitrik oksit konsantrasyonunu, hücresel immün yanıtı, plazma interlökin (IL)-2 seviyesini ve CD4/CD8 oranını cerrahi sonrası anlamlı bir şekilde azaltmaktadır. Ayrıca plazma C reaktif protein (CRP), IL-6 seviyesini azaltmakta ve intestinal mikroperfüzyon, cerrahi sonrası bağırsak mukoza oksijen metabolizmasını düzeltmektedir (19).
Klinik çalışmalardan kaynaklanan çeşitli dezavantajlar örneğin malnütrisyon veya cerrahi sonrası komplikasyonların tanımlarının çeşitli olması, üzerinde çalışılan grubun heterojenliği immünonütrient içeren diyetin mekanizmasının doğrulanması için çalışmaların arttırılması gerekmektedir (84,85).
6. Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
İmmünonütrisyon ile ilgili çalışmaların çoğu onkolojik hastaların dahil edildiği çalışmalarda gerçekleştirilmiştir (1).
6.1. Cerrahi Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
Majör cerrahi sistemik inflamatuar yanıtın güçlü stimülanıdır. Eğer bu yanıt çok fazla ve kontrolsüz olursa endojen enerji depolarının hızlıca tüketilmesi ile birlikte hipermetabolizma ,immünolojik disfonksiyon, cerrahi sonrası komplikasyonlar ve organ fonksiyonlarının kötüye gitmesi için risk faktörüdür (86). Cerrahi sonrası komplikasyonlar arasında sistemik inflamatuar yanıt sendromu ve sepsis de önemli hastalıklardır. Sistemik inflamatuar yanıt sendromu proinflamatuar mediatörlerin aşırı şekilde üretimiyle karakterize edilir. İmmün süpresyon cerrahi işlem sonrası enfektif komplikasyonlar, anastomoz kaçakları ve metastaza katkıda bulunur (87).
Majör cerrahi işlemler sonrası hastalarda, anahtar nütrientlerle nütrisyonel destek immün sistemi modüle ederek, inflamasyon ve metabolik yolları regüle ederek ölüm oranını düşürür (43). Cerrahi hastalarında protein, mikronütrient gibi önemli substratların sağlanması yara iyileşmesi, yağ ve karbonhidratlardan enerji üretilmesi gibi sağlığına kavuşmayı kolaylaştırır ve vücut yağsız dokunun sürdürülmesini sağlar (88). Literatürde immünonutrisyonun cerrahide başlangıçta olan inflamatuar yanıtı azaltabildiği, doku yaralanması ile ilişkili olduğu ve optimal immün ve inflamatuvar yanıta yardım ederek enfeksiyonu ve morbiditeyi önlediği fikir birliğine varılmıştır (89).
1269 hastayı kapsayan 2007 yılında yayınlanan 13 meta analizde bağışıklık sistemini modüle edici formülaların cerrahi sonrası enfeksiyon oranı ve hastanede kalım süresine etkisi olduğunu kanıtladıklarını göstermişlerdir (90).
Günümüzde erken enteral beslenmenin , özellikle immün zenginleştirilmiş diyet ile uygulandığında cerrahinin neden olduğu immün süpresyonu düzelttiğini cerrahi sonrası enfeksiyon ve hastanede kalış süresini kısalttığını vurgulayan çalışmalar vardır.(ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) hem enteral hem parenteral beslenme desteği kılavuzlarında, öncelikle enteral yolun kullanılmasını , mümkün değilse veya tolere edilemiyorsa parenteral yolun tercih edilmesini önermektedir. Bu durum kanserli hastalarda immünonütrisyon için de geçerlidir (1).
Cerrahi onkolojik hastalarda, glutamin ve arjinin parenteral immünütrisyonda çok araştırılmış aminoasitlerdir. Glutaminin solüsyonlarda stabilitesi ve çözünürlüğü azdır. Bu sorunu çözmek için glutamin peptidleri glisin ve alaninle bağlanmıştır. Dokuz randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği bir meta analizde glutamin dipeptidleri içeren postoperatif parenteral nütrisyonun abdominal cerrahi uygulanan hastalarda azot dengesini ve kısa dönem sonuçları iyileştirdiği belirtilmektedir (91). Bununla birlikte beslenme riski olmayan 427 kanser hastası üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmada, perioperatif intravenöz glutamin tedavisinin bir avantajı olmadığı vurgulanmaktadır (92).
Güncel çalışmalarda arjinin diğer immünomodülatörlerle birlikte kullanıldığında cerrahi sonrası enfeksiyon riski ve hastanede yatış süresini kısalttığı bildirilmektedir. Fakat bu etkide omega 3 yağ asitleri ve RNA’nın rolünü ayırmak mümkün değildir. Ayrıca bu sonuçlar parenteral nütrisyon için kesin değildir (1).
ESPEN, 2009 yılında yayınladığı cerrahi hastalarda enteral nütrisyon rehberinde , bağışıklık sistemini modüle edici maddelerle zenginleştirilmiş oral nütrisyon desteğinin, cerrahi öncesi kullanılmasının majör abdominal kanser cerrahisi sonrası morbidite ve hastanede yatış süresini azalttığı bildirmektedir. Bu nedenle kılavuzda majör üst abdominal cerrahi geçirecek kanser hastalarında nütrisyon risklerinden bağımsız olarak 5-7 gün süreyle tercihen bağışıklık sistemini modüle edici ürünlerin cerrahi öncesi kullanılması önerilmektedir. Ayrıca, kılavuzda belirgin nütrisyon riski altında olan boyun (larenjektomi, farenjektomi) ve abdominal (özefajektomi, gastrektomi ve pankreatektomi) majör kanser cerrahisi geçirecek olan hastalara, bağışıklık sistemini modüle edici ürünlerin kullanımında fayda olduğu bildirilmiştir. İmmünonütrisyona mümkün olduğunca cerrahi öncesi başlanarak cerrahi sonrası 5-7 gün devam edilmesi vurgulanmaktadır (93).
Kemik iliği transplantasyonunda glutamin ve EPA kullanımı hakkında veriler yeterli değildir (94).
Son zamanlarda birçok meta analiz nütrisyonel suplemantasyondaki diyet kompozisyonu ile immünonütrisyonunun uygulama zamanlamasının immünonütrisyonun yararlı etkisine karar vermede eşit öneme sahip olduğunu vurgulamaktadır (95).
6.1.1.Baş ve boyun kanseri olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Baş ve boyun kanserleri dünyada en çok görülen 6. Kanser türüdür ve tüm kanser türünün örneklerinin %6 sını oluşturur. Son 10 yıldır insidansı yavaş yavaş artmaktadır (96). Baş ve boyun kanserlerinin III. ve IV. aşamasında tedavi yöntemi olarak cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kullanılmaktadır (97). Mukozit yutma bozuklukları, lokal ağrı ve şiddetli akut toksisitenin neden olduğu malnütrisyon ile ilişkilidir (98).
İki önemli faktör baş ve boyun kanserlerinde karakterize edilir bunlar: malnütrisyon ve immünsüpresyondur.(99). Protein enerji malnütrisyonu baş ve boyun kanserli hastaların %30-%90’ında meydana gelir.(100). Van Bokhorst ve arkadaşları baş boyun kanserli hastalarda cerrahi öncesi 6 ay boyunca % 10 veya daha fazla ağırlık kaybının majör komplikasyonların ortaya çıkmasında büyük bir risk olduğu rapor edilmiştir (101).
Baş ve boyun kanserlerinde ortak olarak verilen immünnütrient arjinindir (102). Baş ve boyun kanserlerinde yüksek insidansta cerrahi operasyon sonrası komplikasyonlar görülür. Bunlar; yara enfeksiyonları, fistül oluşumu, septisemi ve pnömonidir. Bu hastalarda kötü beslenmenin sonuçlara kötü etki ettiği de bilinmektedir (103). Ayrıca bu hastalarda T lenfositopeni ve disfonksiyonu, monosit HLA- DR expresyonunun, prostaglandin konsantrasyonun ve antijen-antikor kompleksinin azaldığı da belgelenmiştir. Bütün bu defektlerin immünitenin supresyonu ile kombinlenince yara iyileşmesinin azalması ve sepsis gibi cerrahi sonrası komplikasyonların oluşumuna katkıda bulunmaktadır (102).
De Luis ve arkadaşları oral ve laringeal malignensisi olan hastalara cerrahi öncesi ve sonrası arjinin ve lif verildiğinde cerrahi sonrası lokal yara iyileşmesi ve hastanede kalma süresinin azaldığını gözlemlemişlerdir (103). Also Sorensen ve arkadaşları ise arjinin verilen bu hastalarda immünsüpresyona olan eğilimin azaldığını ve özellikle yara komplikasyonlarının insidansının azaldığını fark etmişlerdir (104). Casas Rodera ve arkadaşları immünnütrientlerle zenginleştirilmiş enteral beslenen baş boyun kanserli hastalarda cerrahi sonrası enfeksiyonun azaldığı fakat fistül oluşumuna etki etmediğini gözlemlemişlerdir (105).
Arjininin farklı iki dozunu içeren Formulaların (1. Grup=20 g/gün, 2. Grup:12.3 g/gün) cerrahi sonrası baş ve boyun kanser hastalarında ne tür farklılıklar olabileceğini araştıran çift körlemesine yapılan randomize kontrollü çalışmada gastrointestinal tolerans (diyare) her iki grupta iyi bulunmuştur. Fistül oluşumunun azalması yüksek doz arjinin alan grupta daha yüksek bulunmuştur. (1. Grup= %3.4, 2. Grup= %10.5). Postoperatif enfektif komplikasyonlar her iki grupta benzerdir.(1. Grup= %8.6, 2. Grup= %12.2). Aynı şekilde hastanede kalma süresi de benzer bulunmuştur (101).
Baş ve boyun kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastaları içeren 10 farklı çalışmanın incelendiği Stableforth ve arkadaşlarının yazdığı bir meta analizde cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması ile immünnütrient formüla alan grupta standart formüla alan gruba göre hastanede yatış süresinin ortalama 3,5 gün kısaldığı belirtilmektedir (102). Fakat yatış süresinin kısalmasının nedeni net değildir. İmmünnütrisyonun klinik sonuçlara veya biyokimyasal ve immünolojik parametrelere etkisini açıklayacak yeteri kadar veri yoktur. Bu çalışmaların altısında cerrahi sonrası komplikasyonların azaldığı vurgulanmakla beraber bir çalışmada fistül oluşumu immünonütrisyon uygulanan grupta daha sık çıkmıştır. Fakat cerrahi sonrası mortalite ve morbiditeyi yakından ilgilendiren pnömoni, ishal, kardiyovasküler komplikasyonlar ve beslenme ile ilişkisi hakkında herhangi bir veri yoktur. Ayrıca bu meta analizde yer alan altı çalışma aynı merkezde gerçekleştirilmiştir (1).
Baş ve boyun kanseri hastalarında arjinin eklenmiş enteral formulanın cerrahi komplikasyonlara ve hastanede kalış süresine etkisini inceleyen sistematik çalışmaların ve meta analizlerin sonucunda fistül oluşumu ve hastanede kalış süresinin arjinin eklenmiş enteral formula alan grupta anlamlı şekilde azaldığı gösterilirken yara enfeksiyonları ve diğer enfeksiyonlarda anlamlı bir azalma gösterilememiştir (107).
6.1.2.Gastrointestinal sistem kanseri olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Özefagus kanseri dünyada sık görülen 8. Kanser türü ve kanserden ölüm nedenlerinin sıklığında 6. Sıradadır (108). Ancak son zamanlarda insidansı azalmaktadır. Çünkü endoskopi ve MDCT gibi screening testleri gastrik kanserini ilk aşamada belirlemeye yardımcı olur (109).
Sindirim sistemi kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalarda cerrahi sonrası beslenme desteğini idame ettirmek zordur. Enteral desteğe intolerans sıktır (1).
Gastrointestinal kanserlerde metastaz ve nüks tedavinin başarısızlığa uğramasında en baş nedenlerdir (71). Kanserin cerrahi öncesi dönemi ve ilk fazında kanser hücreleri sellüler bağışıklıktan kaçarak, kontrolsüz şekilde çoğalarak ve tümör hücreleri metastaz yaparak hastalığın seyrini kötü etkiler. Kanser immün yanıtının gelişmesi büyük bir sorundur bu yüzden şu anki çalışmaların çoğu bu konuya odaklanmıştır (110).
İlerlemiş gastrik kanser hastalarında kanama veya gastrointestinal alan obstrüksiyonu ya da bunların ikisi birden yaygın görülen ortak semptomlardandır. Bu semptomlar nütrisyonel durumun kötüleşmesi, dehidratasyon ve inflamasyon, karbonhidrat, yağ, protein metabolizmasının değişmesi, kas kaybı gibi metabolik değişikliklere yol açar. Gastrik kanserde başlıca iyileştirici tedavi olan cerrahi rezeksiyon total gastrektomi ile ilişkili postoperatif katabolizma, metabolik, endokrin, nöroendokrin ve immün sistemin değişmesi postoperatif morbiditeye % 40 oranında katkıda bulunur (111). Cerrahi müdahale gastrointestinal alanın yeniden kurulması, immün savunmada daha fazla azalma ve inflamatuar yanıtın azalması gibi sonuçlara neden olur. Total gastrektomi hafif ve orta derecede ilerlemiş gastrik kanserinden korur ancak hastalar cerrahi sonrası immün süpresyona yatkın hale gelirler (109).
Malnütrisyon hastanede yatan hastalarda %20-50 arasında yüksek prevelansa sahip bir durumdur (112). Malnütrisyon, majör gastrointestinal cerrahide enerji harcamasının artması, bağışıklık sisteminin depresyonu, yara iyileşmesinin bozulması, enfeksiyonların artması, hastanede kalma süresinin uzaması, tedavi harcamalarının artması ve mortalitenin artması gibi birçok olumsuz cerrahi sonrası sonuçla ilişkilidir (113). Üst gastrointestinal (gastrik ve özefajiyal) kanser hastalarında cerrahi işlem sonrası immün sistemin baskılanması cerrahi ile birlikte kilo kaybı ile ilişkilidir. Ve bu durum büyük ölçüde cerrahi işlem öncesi ve sonrası morbiditeye %40 oranında katkıda bulunmaktadır (45). Kötü nütrisyonel durum özefagus kanserinde yaygındır. Önceki çalışmalarda istenmeyen kilo kaybı özefagus kanseri hastalarının %57 sinde rapor edilmiştir.(N=5044). (109).Ek olarak nütrisyonel durum genel olarak cerrahi işlemi takiben kötüleşir. 226 özefagus kanseri hastasının %84 ünde cerrahi öncesi BKİ cerrahi işlemi takip eden 6 hafta boyunca %10 oranında kaybedilmiştir (114).
Gastrointestinal malignensisi olan malnütrisyonlu hastalarda cerrahi sonrası komplikasyonlar ve uzun süre hastanede kalma gastrointestinal malignensisi olan beslenme durumu iyi olan hastalara göre 2 kat fazladır. Zamanında ve uygun beslenme müdahalesinin bu hastalarda cerrahi sonrası sonuçlar üzerinde pozitif etkileri olasıdır (88).
İmmünonütrisyon uluslararası özefago-gastrik ünitelerinde standart olarak uygulanmamaktadır. Özefago-gastrik cerrahisi diğer majör cerrahilerle karşılaştırıldığında daha fazla komplikasyon ve ölüm oranına sahiptir (115).
Lobo ve arkadaşlarının randomize kontrollü çalışmasında ise üst gastrointestinal kanser nedeniyle ameliyat edilen hastalarda immünnütrient eklenmiş diyetle erken enteral beslenme vurgulanarak cerrahi sonrası infektif komplikasyonlar ve mortalite oranları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada standart diyete göre immünonütrisyonun herhangi bir avantajı saptanamamıştır. Fakat bu çalışmada hastaların yaklaşık % 60’ı özefagus kanseridir ki bu grupta cerrahi komplikasyon ve mortalite oranları yüksektir (33).
Gastrointestinal sistem kanseri nedeniyle ameliyat edilen hastalarda uygulanan cerrahi sonrası immünonütrisyonu inceleyen bir meta analizde 13 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiştir. Bu çalışmada 1269 hastada standart nütrisyon ve immünonütrisyon karşılaştırılmıştır. Meta analiz sonucunda postoperatif mortalitede anlamlı bir farklılık saptanmazken hastanede yatış süresinin ve infeksiyon oranlarının immünonütrisyon uygulanan gruplarda daha iyi olduğu saptanmıştır. Meta analizde laboratuar parametreleri incelendiğinde total lenfosit sayısı, CD4 seviyeleri, IgG seviyelerinde artış, IL6 seviyesinde ise azalma olduğu saptanmıştır. Bu durum immün fonksiyonlarında düzelme olarak yorumlanmıştır. CD8, IL2 ve CRP seviyelerinde ise anlamlı bir fark saptanamamıştır. Ayrıca meta analize dahil edilen iki çalışmada hastane masraflarının immünnütrisyon uygulanan hastalarda daha az olduğu vurgulanmaktadır (1).
Gastrik kanseri hastalarda gastrektomi öncesi 7 gün arjinin ve omega 3 yağ asitleri içeren formula verildiğinde immünnütrient alan grupta postoperatif infektif komplikasyonların daha az olduğu gözlendi. (immünnütrient formula alan grupta %6, kontrol grubunda %28). Postoperatif non infektif komplikasyonlarda her iki grupta farklılık gözlenmedi. SIRS (sistemik inflamatuar yanıt sendromu) süreci immünnütrient formula alan grupta kontrol grubundan daha kısa bulunmuştur. Postoperatif lenfosit ve CD4 –T hücre sayısı her iki gupta da anlamlı şekilde azalmıştır ancak CD4 T hücre sayısı operasyon öncesi 1. gün ile operasyon sonrası 7. gün arasında immünnütrient formula alan grupta kontrol grubundan anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (87).
Gastrik kanserli hastalarda total gastrektomi sonrası standart formula+ glutamin ve standart formula alan iki grup karşılaştırıldığında postoperatif 12. Günde serum total protein, albümin, prealbümin ve transferin düzeyi ve CD4+ T hücre, NK hücre, IgG ve IgM düzeyi standart formula+ glutamin alan grupta diğer gruptan daha fazla artış göstermiştir (109).
Cerrahi öncesi immünonütrisyonun özefagus kanserli hastalarda özefagektomi sonrası retrospektif çalışmaları değerlendirildiğinde cerrahi öncesi 5 gün normal diyetlerine ek olarak 750 ml/gün İMPACT veya 800 ml/gün immün zenginleştirilmiş formula alan hastalarda anlamlı olarak cerrahi sonrası enfektif komplikasyonların, pnömoni ve hastanede kalma süresinin azaldığı gözlemlenmiştir (115).
Çift körlemesine yapılan randomize kontrollü bir çalışmada özefagus kanseri olan hastalarda cerrahi öncesi ve sonrası dönemde immün zenginleştirilmiş formula Prosure (EPA=2.2 g/gün) verildiğinde cerrahi sonrası 3 hafta yağsız dokunun sürdürüldüğü oysa kontrol grubunda 1.9 kg yağsız doku kaybının olduğu bulunmuştur(116). Otoriteler EPA içeren enteral formulaların cerrahi öncesi ve sonrası dönemde kullanılmasının hastalarda özefagus kanser cerrahisini takiben fonksiyonların, nütrisyonel durumun ve yaşam kalitesinin iyileşmesi gibi pozif etkilere sahip olduğu sonucunu çıkarmışlardır(115).
Cerrahi öncesi dönemde 5 gün immünnütrient içeren formüla verilen beslenme durumu iyi olan gastrik kanser hastalarında cerrahi sonrası infektif komplikasyonların, hastanede kalış süresinin ve sağlık bakım masraflarının azaldığı gösterilmiştir(86).
Özefagogastrik kanser cerrahisi hastalarında enteral nütrisyona ek olarak cerrahi öncesi ve sonrası 6-8 g/gün omega 3 yağ asidi hastalara verilmiştir. İmmünnütrient ile zenginleştirmiş formula ile beslenen grup , standart enteral formula ile beslenen grup ve kontrol grubunda omega 6 yağ asitleri ile omega 3 yağ asitleri arasındaki oran sırasıyla 1.9:1, 4.1:1 ve 4.8:1 ‘dir. Gruplar arasında lökositlerdeki HL-DR ekspresyonu ve diğer klinik sonuçlarda fark gözlenmemiştir(81).
Gastrik kanser hastalarında total gastrektomi sonrası uygulanan cerrahi sonrası immünonütrisyonun klinik ve immünolojik etkilerini araştıran prospektif randomize bir çalışmada postoperatif infektif komplikasyon ve hastanede kalış süresi immünnütrient alan hasta grubunda kontrol grubundan daha az bulunmuştur(111).
Majör gastrointestinal cerrahide immünonütrisyonu inceleyen 21 randomize çalışmanın meta analizinde anastomoz kaçak, morbidite ve hastanede kalış süresinin azaldığı sonucu gösterilmiştir(111).
Gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında perioperatif dönemde arjininle zenginleştirlmiş enteral nutrisyonun etkisini araştıran üç meta analiz değerlendirildiğinde hastanede kalış süresi ve cerrahi sonrası enfeksiyon oranına yararlı etkilerinin olduğu bulunmuştur(107).
28 kolorektal kanseri hastasında yapılan bir çalışmada immünohistokimyasal analiz ile CD4+, CD8+, CD16+ ve CD56+ antikorları incelenmiştir. Hastalar 4 gruba ayrılmış bir grup immünonütrisyon içeren formüla ikinci grup standart formüla üçüncü grup total parenteral beslenme dördüncü grup ise normal beslenme ile preoperatif dönemde 7 gün beslenmişlerdir. 4 gruptada da CD4 ve CD8 antikorları anlamlı şekilde artış göstermiştir.CD8 antikorunun artış oranları karşılaştırıldığında immünonütrisyon içeren formüla alan grupta artışın diğer üç gruptan daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu grupta tümörün aşamasının diğer üç gruba göre azalması CD8 hücrelerinin tümör büyümesi ve aşamasında olumlu etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.CD16 antikoru TPN ve normal beslenen hastalarda anlamlı olarak artış göstermiştir(71).
Son zamanlarda major abdominal kanser cerrahisi hastalarının dahil edildiği küçük bir çalışmada cerrahi öncesi 2 gün immünonütrisyon verilen hastalarda inflamasyon markerlerinin azaldığı ve kısa dönem immünonütrisyon uygulamasının hastaların klinik sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir(86).
İmmünnutrientlerle zenginleştirilmiş cerrahi öncesi suplemantasyonun kanser ve abdominal cerrahi hastaları tarafından iyi tolere edilebildiği rapor edilmektedir(87).
ASPEN majör gastrointestinal cerrahide cerrahi öncesi nütrisyonel terapinin orta ve ağır malnütrisyonlu hastalarda kullanılmasını önermektedir(75).
6.1.3.Cerrahi öncesi ve cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması
Cerrahi onkolojik hastalarda immünonütrisyon uygulama zamanı önemlidir. İmmünonütrisyon müdahalesinin zamanlaması riskli bir sorundur. Cerrahi sonrası dönemde hastalar homeostazın sürdürülmesini yavaşlatan sistemik inflamatuar yanıt ile inflamasyonu baskı altına almaya çalışmaya antiinflamatuar yanıt gibi farklı sorunlar yaşarlar. İnflamatuar proseslerin bu dönem boyunca farklı olması cerrahi öncesi dönemde immünonütrisyon verilmesi yararlı etki gösterebilir(117).
Cerrahi öncesi dönemde yapılan besleme cerrahi sonrası dönemin başında immünonütrientlerin maksimum etki için uygun dokuya ve plazma konsantrasyonlarına ulaşması için mantıklı görünen bir yoldur (118).
Proinflamatuar ve antiinflamatuar yanıt arasında keskin bir sınır yoktur. Özellikle omega 3 yağ asitleri gibi antiinflamatuar olan ve bazı immün fonksiyonları bozabilecek immünnütrientlerin cerrahi sonrası kullanılması cerrahi sonrası immünsüpresyonun uzamasına neden olabilir. Tersine omega 3 yağ asitlerinin cerrahi öncesi uygulanması hiperinflamatuar durumun hafiflemesine yardımcı olabilir. Bununla birlikte arjinin gibi immün sistemi uyarıcı suplemanların cerrahi öncesi kullanılması cerrahi sonrası immünsüpresyonu telafi edebilir(1).
Cerrahi sonrası enfektif komplikasyon ve hastanede kalış süresi cerrahi öncesi ve sonrası ikisinin birlikte uygulandığı hastalar ve sadece cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması yapılan hastalarda enfektif komplikasyonlar açısndan fark görülmüştür. Ancak çalışılan grubun heterojenliği ve bias olma olasılığı parametrelerden somut sonuçlar çıkarmayı güçleştirmektedir (119). Perioperatif ve postoperatif immünnütrisyonu, cerrahi sonrası enfektif komplikasyonlar açısından karşılaştıran çalışmalarda farklılık iki nedene bağlı olabilir. Birincisi, uygulanan toplam immünnütrient ve plazma konsantrasyonu istenilen etkinin ortaya çıkması için çok önemlidir. Cerrahi sonrası enteral ürünlerin çoğu iyi tolere edilemediğinden belki de istenilen konsantrasyon sağlanamamaktadır. İkincisi, optimal etki için immün sistemi cerrahi öncesi hazırlamak önemlidir(1).
Perioperatif (cerrahi öncesi ve sonrası) immünonütrisyonun , hastanede kalış süresini ve infeksiyöz komplikasyonlarını azalttığını gösteren iki randomize çift kör kontrollü çalışma mevcuttur. Fakat bu çalışmalarda hastanın beslenme durumuna göre ayrı randomizasyon tasarlanmamıştır(1).
Yapılmış üç meta analiz cerrahi sonrası immünonütrisyon sonuçlarının standart beslenmeye göre daha iyi olduğunu göstermektedir. Yine de çalışmalar büyük örneklem boyutları ile değerlendirildiğinde sonuçlar daima tutarlı değildir. Ayrıca, bu çalışmalarda enteral immünonütrisyon sadece izokalorik standart enteral diyetle karşılaştırılmıştır (120,121,122).
Gianotti ve arkadaşları cerrahi öncesi 5 gün, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte 5 gün immünonütrisyon alan ve immünonütrisyon almayan gastrointestinal kanseri olan grubu karşılaştırmışlardır. Cerrahi öncesi immünonütrisyon uygulamasının cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanması kadar etkili olduğu gösterilmiş ve bütün komplikasyonların oranı ve enfektif komplikasyonları azalttığı gösterilmiştir(86).
Gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında immünonütrisyonun uygulamasının zamanlamasının etkisini inceleyen 21 meta analiz (cerrahi öncesi :5, cerrahi öncesi ve sonrası birlikte :2, cerrahi sonrası :19) sonucunda üç farklı uygulama zamanının mortalite üzerinde farklı etkisi olmadığı gösterildi. Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulama ve sadece cerrahi sonrası uygulamanın enfektif komplikasyonlar ve hastanede kalış süresini anlamlı şekilde azalttığı bulunmuştur. Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulamada daha çok anastomik açılma anlamlı şekilde azalırken cerrahi sonrası uygulamada enfektif olmayan komplikasyonların anlamlı şekilde azaldığı gözlemlenmiştir. Klinik sonuçlar değerlendirildiğinde cerrahi öncesi uygulamanın standart beslenmeye önemli bir avantaj sağlamadığı gösterilmiştir. Bu meta analizde cerrahi öncesi ve sonrası birlikte yapılan immünonütrisyon ve sadece cerrahi sonrası immünonütrisyon uygulaması yapılan çalışmalarda hastaların yüksek derecede heterojen olması ve verilerde bias olması parametrelerde somut sonuçlar çizmeyi zorlaştırmaktadır. Cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisini araştıran çalışmalarda ise böyle sonuçların çıkmasında hastaların çalışmaya dahil edilirken katı kriterlerin konulması heterojenliğin minimize edilmiş olması etkili olmuş ve sonuçların gerçeğe yakın çıkmasını sağlamıştır(119).
Birkaç klinik çalışma cerrahi sonrası diyet suplemantasyonunun cerrahi sonrası dönemin başlangıcındaki makrofajlarda fagositik aktivitenin değişmesinin önlenmesi, sitokin profilinin, immünoglobulin seviyelerini, aktive olmuş T ve B hücre sayısını ile lenfosit mitogenezini etkilemediğini göstermişlerdir.(123-125). Bunun tam tersi olarak cerrahi öncesi diyet suplemantasyonunun kolorektal kanser hastalarında cerrahi sonrası immün ve inflamatuar yanıtı geliştirdiği bulunmuştur.(126). Ayrıca bu 7 günlük dönemde verilen immünnütrient içeren diyetin cerrahi öncesi ve sonrası faydaları gösterilmiştir(87).
Helminen ve arkadaşlarının çalışmasında beslenme durumu iyi 100 gastrointestinal sistem kanseri hastada hastalar 5 gün cerrahi öncesi ve 5 gün cerrahi sonrası immünonütrisyon alacak şekilde randomize edilmiş ve bütün komplikasyon oranları, enfeksiyon, hastanede kalma süresi, mortalitenin immünonütrisyon uygulamasından etkilenmediği gösterilmiştir(86).
Synderman ve arkadaşları perioperatif dönemde immünnütrient formula kullanan hastalarda cerrahi sonrası komplikasyonların önlendiği fakat yara iyileşmesi ve hastanede kalış süresinin kontrol grubuyla karşılaştırıldığında değişiklik olmadığı gözlenmiştir(101). Son zamanlardaki meta analizler perioperatif immünonütrisyonun postoperatif komplikasyonların yaklaşık %60 oranında azalması ve hastanede kalış süresinin azalması ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır (86).
İmmünonutrisyonun önceki çalışmalarda test edilen formulaları kullanan hastalarda cerrahi sonrası hastanede kalış süresini 2 gün azalttığı çünkü cerrahi sonrası inflamatuar yanıtı ve immünsupresyon fazını minimize ettiği gösterilmiştir(113).
Cerrahi sonrası enteral immünonütrisyon, gastrointestinal yan etkilere neden olmasına ve maliyeti artırmasına rağmen özellikle ağır malnütrisyonlu hastalarda etkilidir (1).
6.1.4.Malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyon uygulaması
Malnütrisyon baş ve boyun kanserlerinin yaklaşık olarak % 30-40’ında özefagial kanserlerinin ise % 80’inde görülür (127). Bunun ana nedeni ise obstrüksiyon, anoreksiya, tümörün neden olduğu kaşeksi, kötü beslenmedir. Tümör anlamlı şekilde anatomik alandaki çiğneme, yutma fonksiyonlarını etkileyerek disfaji, odinofajiye neden olarak protein ve enerji alımının azalmasına neden olur(128). Tümör tarafından TNF alfa ve interlökin gibi katabolik faktörlerin salgılanması, cerrahi müdahale ile yutma/yeme işlevlerinin etkilenmesi, kemoterapi ve radyoterapi akut ve uzun dönemde yutma fonksiyonlarını ve beslenme durumunu etkiler.(bu etkiler ; mukozit, odinofaji, kserostomi, faringeal fibrozis ve tat ve iştah durumunun değişmesi vb.)(99).
Malnütrisyon kanserli hastalarda uzun süre hastanede kalma, immün cevabı azaltmak, tedaviye olan toksisiteyi arttırmak, kötü yaşam kalitesi ve yaşama oranının düşmesiyle ilişkilidir(45). Malnütrisyon ayrıca T lenfositopeniye ve disfonksiyona neden olarak immün fonksiyona zıt etki eder , monosit HLA DR expresyonunun azalmasına ve prostoglandin konsantrasyonunun azalmasına neden olur(129). Humoral ve hücresel immün fonksiyon depresyonu, inflamatuar cevabın değişmesi, yara iyileşmesinin gecikmesi ile ilişkilidir. Malnütrisyon ve majör cerrahi gastrik kanser hastalarında immünolojik fonksiyonu bozar, postoperatif infeksiyon, anastomatik kaçak ve cerrahi sonrası metastaz riskinin artmasına katkıda bulunur(111).
Araştırmalar malnütrisyonlu hastaların cerrahi sonrası yüksek inflamatuar yanıt ve immünsüpresyondan dolayı mortalite ve morbidite için yüksek riskli hasta olduklarını göstermiştir. Bu yüzden immünonütrisyon kullanılmasının bu hastalarda önemli yararları olduğu hipotez edilmiştir(113).
Beslenme durumu iyi olan hastalarda cerrahi öncesi immünonütrisyon uygulamasının amacı kalori ve nitrojen desteği sağlamak değil sellüler ve humoral bağışıklığı geliştirme ve inflamasyon mediatörlerini modüle etmedir (86).
Randomize kontrollü bir çalışmada immünnütrisyonun, malnütrisyonlu hastalarda olduğu kadar beslenme riski olmayan normal hastalarda da, cerrahi sonrası enfeksiyon ve hastanede yatış süresi açısından etkili olduğu saptanmıştır(130). Benzer bir sonuç, cerrahi sonrası enteral nütrisyonu tolere edemediği için sadece cerrahi öncesi immünnütrisyon uygulanan kanser hastalarında da alınmıştır(131).
Klek ve arkadaşları enteral ve parenteral cerrahi sonrası immünonütrisyonun beslenme durumu iyi gastrointestinal kanser cerrahisi hastalarında hiçbir avantajı olmadığı gösterilmiştir (132).
Total gastrektomi sonrası beslenme durumu iyi olan hastalarda 5 gün cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisini araştıran prospektif randomize bir çalışmada cerrahi alan enfeksiyonu, enfektif komplikasyon, cerrahi sonrası morbidite ve cerrahi sonrası 3 günlük CRP düzeyleri karşılaştırılmış ve preoperatif immünonütrisyonun beslenme durumu iyi olan hastalarda hiçbir avantajı olmadığı gösterilmiştir(118).
Cerrahi öncesi ve sonrası birlikte uygulanan immünonütrisyonun cerrahi hastalardaki etkisini araştıran son 10 yıllık çalışmalar malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi olan hastaları kapsamaktadır ve malnütrisyonlu hasta yüzdesi yaklaşık olarak %60’tır (94,133). Bu çalışmada beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyonun pozitif bir etkisi gözlenememiştir fakat malnütrisyonlu hastalarda postoperatif komplikasyonlar ve hastanede kalış süresinde azalma gözlenmiştir(117).
Malnütrisyonlu ve beslenme durumu iyi gastrointestinal kanseri hastalarında yapılan randomize kontrollü bir çalışmada cerrahi öncesi immünonütrisyonun etkisi araştırılmıştır. İmmünnütrient verilen malnütrisyonlu ve iyi beslenmiş olan tedavi grubunda hastanede kalış süresinin kısaldığı gösterilmiş fakat malnütrisyonlu hastalarda hastanede kalış süresinin 4 gün azalması daha büyük bir artış göstermiştir(89).
Cerrahi öncesi dönemde 3 gün immünonütrisyon alan beslenme durumu iyi (NRS 2002<3) gastrointestinal kanser cerrahisi geçiren hastalardaki etkisini inceleyen çift kör plasebo kontrollü randomize bir çalışmada kontrol grubu ile immünonütrisyon alan grup arasında cerrahi sonrası enfeksiyon ve tüm komplikasyonlar açısından anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Benzer şekilde hastanede kalış süresi her iki grupta da benzerdir.(IN grup: 12.4.9 gün, kontrol grubu: 11.5.3 gün) (86).
Zheng ve arkadaşları tarafından yapılan meta analizde beslenme durumu iyi olan hastalarda immünonütrisyonun yararlı olup olmadığının net olmadığı rapor edilmiştir(118). Bu çalışmada cerrahi öncesi immünonütrisyonun cerrahi öncesi 3 ayda vücut ağırlığının en az % 5’ini kaybeden hastalarda cerrahi alan enfeksiyon riskini anlamlı şekilde azalttığı ancak BKİ’si 25 kg/m2 ve üstü olan hastalarda ters bir etkisi bulunmuştur(118).
Beslenme durumu iyi olan gastrik kanser cerrahisinden önce rutin olarak kullanımı önerilmemektedir(118).
ESPEN kılavuzunda immünonütrisyonun sadece malnürisyonlu hastada değil malnütrisyonlu olmayan hastalarda da yararlı olduğunu işaret etmiştir(75).
6.2.Cerrahi Dışı Onkolojik Hastalıklarda İmmünonütrisyon
Cerrahi dışı onkolojik hastalarda glutamin ve diğer immün modüle edici maddelerle zenginleştirilmiş formüllerin beslenme durumu üzerine etkilerine dair çok fazla veri bulunmamaktadır(49).
Kanser hastalarında omega 3 yağ asidi olan EPA’nın, sağ kalım üzerine etkisini araştıran çok az sayıda veri mevcuttur. Gogos ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada EPA’nın sağ kalımı anlamlı düzeyde uzattığı gösterilmiştir ancak bu çalışmada EPA’nın nutrisyon durumu üzerine etkilerine değinilmemiştir. Ayrıca 60 denekten oluşan popülayonu küçük ve heterojendir(134). Randomize ancak kontrollü olmayan küçük bir çalışmada allojeneik hematopoiteik kök hücre nakli (HKNK)’ nden 30 gün önce başlayıp 180 gün sonrasına kadar devam eden bir sürede yedisinin 1.8 g/gün oral EPA aldığı 16 hastalık bir seriyi incelemiştir. Bu çalışmada EPA, prostaglandinlerin ve sitokinlerin düzeyini ve HKNK komplikasyonlarını azaltmıştır ve sağ kalım EPA kullanan grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (135).
EPA’nın bir oral beslenme eki ile kombine edildiği ve alternatif bir diyet ile kıyaslandığı iki randomize kontrollü çalışma (>4 hafta süreli) mevcuttur. Fearon ve arkadaşlarının çalışmasında EPA/Oral beslenme eki, sadece oral beslenme eki ile karşılaştırılmıştır. Tedavi amacıyla bakıldığında EPA eklentisinin herhangi bir avantajı mevcut değildir. Ancak tedavi uyumu istenen düzeyde değildir (hedeflenen dozun sadece %70’i) ve plazma EPA düzeylerinin ölçümü, sadece oral beslenme eki alan hastaların önemli bir bölümünün de balık yağı kapsülleri aldığını göstermiştir(136). Jatoi ve arkadaşları ise yalnızca EPA/oral beslenme desteği veya bunun megastrol asetat ile kombinasyonunun iştah ve vücut ağırlığı üzerindeki olumlu etkilerinin sadece megasterol asetat kullanan hastalarda gözlenen etkiden farklı olmadığı yönünde görüş ileri sürmüşlerdir. Bu çalışma açıklaması zor olan bir çalışmadır, çünkü esas hedefi %10’dan daha fazla kilo alımıdır. Vücut bileşimi ölçülememiştir ve megasterol asetatın bilinen bir yan etkisi olan sıvı retansiyonunun çalışma sonucunu etkilemiş olma ihtimalini dışlamak güçtür. Buna ek olarak tedavi uyumu ölçülmemiştir. Bunun ötesinde kanıtlar çelişkilidir(137). Bruera ve arkadaşları kısa süreli (<2 hafta) plasebo kontrollü bir çalışmada kilo kaybeden 60 kanser hastasını incelemişler ve 1.8 g EPA/gün ile iştah, yorgunluk, bulantı kendini iyi hissetme, kalori alımı, nutriyon durumu veya fonksiyon üzerine bir etki olmadığını göstermişlerdir(138).
Burns ve arkadaşlarının faz II çalışmasında elde edilen bulgular, omega 3 yağ asitlerinin kanserle ilişkili kaşeksi tablosundaki hastalarda 4.7 g EPA/gün olarak (daha önce yayınlanan faz III çalışmalarında kullanılan dozun iki katından fazla ) kullanıldığında ağırlık korunumu veya kilo alımını uyarabildiği yönündedir(139).
HKNK sırasında oral glutamin alımının oral mukozit, ishal sıklığı, hemoglobin, lenfosit, trombosit geri kazanımı üzerine etkilerini inceleyen çalışmalarda önemli bir avantaj gösterilememiştir(49). HKNK sırasında glutaminin intravenöz uygulanmasında ise parenteral nütrisyonla ilgili mukozal atrofiyi minimize ettiği ve kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu karaciğer hasarını azalttığı bildirilmektedir(140).
6.3.Radyoterapi ve Radyokemoterapide İmmünonütrisyon
Malnütrisyon baş ve boyun kanserleri ile özefagus kanserinde sıklıkla gözlenir ve radyokemoterapinin etkisiyle şiddetlenir.(141)
Güncel çalışmalarda immün, nütrisyonel veya inflamatuar durumun RCT ile tedavi edilen kanser hastalarında farmakonütrientler ile modüle edilebileceği tahmin ediliyor(45).
EPA ve DHA suplemantasyonu immünonütrisyon ile beslenen hastalarda yüksek plazma konsantrasyonu diyete uyum ile korelasyon gösterir. Balık yağı suplemantasyonu ile plazma yağ asitlerinin artması RCT sonrası akciğer kanserli hastalarda vücut ağırlığının sürdürüldüğünü gösterir(142).
Oral omega 3 yağ asitleri kemoterapi alan akciğer kanseri hastalarında CRP ve IL-6 düzeylerini düşürmüştür(143). Benzer olarak radyokemoterapi alan akciğer kanseri hastalarına omega 3 yağ asidi verildiğinde IL-6 seviyelerinde düşüş gözlenmiştir(144). Oral omega 3 yağ asitlerinin radyokemoterapi alan akciğer kanseri hastalarında yaşam ve fonksiyonel durumların kalitesini arttırdığı rapor edilmiştir(145). Aynı zamanda omega 3 yağ asitleri ileri kolorektal kanseri hastalarda kemoterapiye uyumu ve tolerasyonu ve kilo alımını arttırır(146). Oral glutaminin kolorektal kanseri hastalarda fluorouracil ilacının kullanıldığı kemoterapi sonrası intestinal toksisiteyi önlemede yararlı olduğu gösterilmiştir(147).
Radyokemoterapi öncesi ve sırasında immünonütrisyon kullanımını inceleyen bir çalışmada immünnütrientleri içeren beslenme desteği verilen hastalarda destek verildikten 5 gün sonra CRP ve alfa-1 asit glikoprotein gibi akut faz proteinlerinin düzeylerinin azaldığı gözlemlenmiştir(96). Radyokemoterapinin başlangıcı ve sonundaki inflamasyon ve oksidatif stres paramatreleri karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmamıştır halbuki önceki çalışmalarda radyoterapinin sonunda CRP gibi inflamasyon markerlerinin en yüksek değere ulaştığı rapor edilmiştir(148,149). Ayrıca şiddetli akut mukozit insidansının da azaldığı gözlemlenmiştir.
Oral mukozit radyoterapi alan baş ve boyun kanseri hastalarında % 80 oranında görülür(150). Radyoterapi alan baş ve boyun kanseri hastalarında glutaminin şiddetli mukoziti azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir (151).
İnflamasyonun mukozit oluşum patogenezinde önemli rol oynadığı bilinmektedir(96). HNSCC hastalarında bu ilişkiyi göstermek için yapılan iki çalışma mevcuttur. Ki ve arkadaşları(149) radyoterapi ile tedavi edilen laringo-faringeal kanserinin ilk aşamasında olan hastalarda RT boyunca akut mukozit ve CRP seviyelerinde anlamlı bir ilişki olduğu rapor edilmiştir. Meirovitz ve arkadaşları (96) 4 hafta radyokemoterapi uygulanan hastalarda yüksek IL-6 seviyeleri ile mukozit oluşumu arasında ilişki olduğu bulunmuştur.
Baş boyun kanseri ve özefagus kanseri olan ve radyokemoterapi alan 33 malnütrisyonlu hastada immünonutrisyonun etkisini araştıran çift kör randomize kontrollü bir çalışmada yağsız doku RCT sonunda immunnütrient alan hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmada RCT boyunca immünonutrisyonun nutrisyonel durumu geliştirdiği ve mukozit oluşumunu sınırladığı gözlemlenmiştir(141).
RCT alan baş ve boyun kanseri hastalar ile özefagus kanseri olan hastalarda RCT öncesi 5 günden başlayarak RCT sona erene kadar 5-7 hafta boyunca immünnütrient içeren formüla standart formüla ile karşılaştırılmış. İmmünnütrient içeren formüla alan grupta kilo kazanımı standart formüla alan gruptan daha yüksek bulunmuştur. Albüminemi ve nütrisyonel durum iyileşmiş ve plazma antioksidan kapasitesi daha yüksek bulunmuştur. Fonksiyonel kapasite WHO performans durum ve Karnofsky indeksi ile ölçülmüş ve immünnütrient içeren formüla alan grupta fonksiyonel kapasitenin sürdürüldüğü standart formüla alan grupta ise fonksiyonel kapasitenin azaldığı gösterilmiştir(45).
Plazma arjinin, EPA, DHA konsantrasyonu öncelikle hastaların uyumunu değerlendirir. Standart formüla alan grupta RCT sonunda % 40 oranında arjinineminin azaldığı bunun tersine immünnütrient formüla alan grupta arjinineminin sürdürüldüğü gösterilmiştir. RCT baş ve boyun kanserli hastalar ile özefagus kanseri hastalarında arjinineminin azalmasına neden olur.Nütrisyonel diyet arjinin içerdiğinde nitrojen dengesi ve lenfosit fonksiyonunun iyileştirildiği ve arjinineminin sürdürüldüğü gösterimiştir(45).
Kemoterapi ve iyonize radyasyon kemik iliğinde kan hücrelerinin üretimini azaltır. M.-P Vasson ve arkadaşları (45) RCT nin sebep olduğu eritrositopeni, lökopeni ve özellikle lenfositopeninin standart ve immünnütrient içeren formüla alan her iki grupta benzer olduğunu göstermiştir.
7.İmmünonütrisyon ve Kanseri Önleme Etkisi
Kanserde inflamasyon oluşumunu açıklayan iki hipotez vardır. Birinci hipotez Wang ve arkadaşlarının tahmin ettiği inflamasyonun kanser nedeniyle olabileceğidir(152). Tümöral büyüme üretilen proinflamatuvar sitokinlerin etkisiyle lokal inflamasyon yanıtına neden olur. Bu sitokinler hepatositlerde akut faz proteinlerinin üretimine neden olarak sistemik yanıtı başlatır. Bu hipotez HNSCC hücrelerinde immünohistokimyasal çalışmalarda proinflamatuar sitokinlerin (IL-1a, IL-6 ve IL-8) expresyonunun artması ile desteklenmiştir(153-154). İkinci hipotezde inflamasyonun etiyolojik bir ajanının kansere neden olabileceğidir. Gerçekten de yapılan geniş bir epidemiyolojik kohort (>10000 çalışma) çalışmada Allin ve arkadaşları hastalarda serum CRP konsantrasyonunun 3 mg/dl olması kanser gelişimi açısından yüksek riskli olduğunu rapor etmişlerdir.( bütün kanser türlerinde)(155).
1863 yılında Rudolf Virchow neoplastik dokularda lenfositlerin varlığına işaret ederek kanser ve inflamasyon arasında bir ilişki olduğunu öne sürmüştür. Kronik inflamasyon alanında lenforetiküler infiltrasyonunun kanser kökenini yansıttığı bildirilmiştir. Güncel çalışmalarda malign hücrelerin mikroçevresi konusunda bulunanlar Virchow’un hipotezini desteklemektedir. Ayrıca kanser ve inflamasyon arasındaki ilişki önleme ve tedavi için yeni ufuklar doğurmaktadır. İmmünnütrisyon ile inflamasyon ve infeksiyöz komplikasyonlar azaldığına göre kanser kemoprevensiyonunda da kullanılabileceği düşünülmektedir(156).
Sitokin aracılı immünite travmaya ve infeksiyona yanıtın önemli bir parçası olmasına rağmen proinflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimi veya sitokinlerin yanlış biyolojik şartlarda üretimi kanseri de içeren geniş bir hastalık grubu riskini arttırır. Normalde inflamasyon kendi kendini sınırlayıcıdır, çünkü proinflamatuvar sitokinlerin (Th1 sitokinler) üretiminin hemen ardından antiinflamatuvar sitokinler (Th 2 sitokinler, IL-1, IL-3, IL-10 vb.) üretilir. İnfeksiyona neden olan faktörler devam ettiğinde veya rezolüsyon yöntemlerinde bir defekt olduğunda sonuç kronik inflamasyondur. Hücresel infeksiyon mekanizmalarından biri, lipid peroksidasyon ürünleri üretimi ile DNA’ya zarar verme yeteneğine sahip olan , reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimidir. DNA hasarının muhtemel sonucu mutasyondur ve tümör gelişiminde önemli bir faktördür(1).
İnflamatuar yanıtın merkezinde, bakteriyel lipoplisakkaritler, viral transaktif proteinler, çift sarmal RNA, sitokinler ve reaktif oksijen türleri gibi birçok uyaranla transkripsiyon faktörü NF-Kb aktivasyonu yer alır. NF-Kb, birçok proinflamatuvar sitokinin, adezyon moleküllerinin, kemokinlerin, büyüme faktörlerinin ve siklooksijenaz (COX-2) gibi inflamasyonun diğer mediatörlerinin, anahtar transkripsiyonel regülatörüdür. Bunula birlikte NF-Kb aktivasyonu, hücresel proliferasyonu artırma, apopitoza karşı koruma ve kronik inflamsyon vasıtasıyla sağlanan bir mekanizmayla, kanser hücrelerine sağ kalım avantajı sunabilir. Meme, kolon, pankreas, tiroid, mesane ve deri kanserlerinde NF-Kb’nin devam eden aktivasyonu bildirilmiştir(139).
Çoğunlukla NF-Kb tarafından regüle edilen artmış COX-2 ekspresyonu, kolon ve meme karsinogenezinde sıktır. Siklooksijenazlar araşidonik asidin, PGE2’yi de içeren prostaglandinlere oksidasyonundan sorumlu anahtar membran bağlama enzimleridir. COX-1 izoformu birçok hücre ve dokuda sürekli salınır ve hemostatik fonksiyonlarda görevli prostaglandinlerin sentezini ayarlar. COX-2 ise inflamasyona yanıt olarak uyarılır. Ağrı ve inflamasyonda rol alan prostaglandinlerin sentezini arttırır. Fakat kanser gelişimi ve progresyonundan sorumlu etkilere de sahiptir(139).
Genel olarak COX-2’yi regüle eden faktörlerin kansere karşı koruyucu olacağı düşünülmektedir. Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar deneysel sistemlerde COX-2 aktivitesini inhibe etmektedir. Meme ve kolorektal kanserlere karşı koruyucudur. Bazı beslenme bileşenleri, özellikle omega 3 yağ asitleri benzer etkiler göstermektedirler(1,139).
İnflamatuvar yanıt sadece tümör gelişimini kontrol etmez, aynı zamanda tümör progresyonunda, hücre bölünmesi, neovaskülarizasyon ve anjiyogenezi içeren anahtar faktörleri regüle eder. Bazı kemokinlerin varlığında sınırlı inflamasyon oluşur, vaskülarizasyon ve tümör büyümesinin her ikisi de sınırlı kalır. Aşırı proinflamatuvar sitokinlerin varlığında neovaskülarizasyon gelişir ve hızlı tümör büyümesi gerçekleşir. Pro ve antiinflamatuvar sitokinlerin dengesini bozan durumlar aşırı inflamasyon, antianjiyogenez ve tümör regresyonuna sebep olabilir. Araştırılan ve geliştirilmeye çalışılan birçok farmakolojik ilacın yanı sıra immünnnütrisyon, kanser kontrolünde daha az invaziv bir yöntem gibi görülmektedir. Fakat bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır(139).
10. Sonuç
Bu şekilde farklılıkların ortaya çıkması çok sayıda nedenle açıklanabilir. İlk olarak çalışmalar orta ve ağır malnütrisyonlu hastalarda komplikasyonların azaldığını gösterirken birkaç çalışma beslenme durumu iyi olan hastalarda immünnütrient içeren diyet müdahalesinin klinik etkisi olmadığını incelemişlerdir. İkinci olarak klinik çalışmalarda çalışılan grubun heterojen olmasıdır.
İmmünonütrisyon suplementlerinde anahtar ingredientlerin değişen konsantrasyonları ve bunların ideal dozları iyi tanımlanamamıştır.İmmünnütrientlerin optimal miktarları, nütrientlerin kombinasyonu, kullanılma zamanı ve benzer olarak immünonütrisyonun yararı hala belirsizdir .
Kanser hastaları için diğer cerrahi hastalarda olduğu gibi cerrahi öncesi ve sonrası enteral nütrisyonun genel endikasyonları geçerlidir. Kanser hastalarıyla ilgili en önemli tavsiyeler ise ciddi nütrisyon riski durumundaki hastalar ve cerrahi öncesi nütrisyonla ilgilidir. Cerrahi ertelenmek zorunda kalsa bile ciddi nütrisyonel risk taşıyan hastalar cerrahiden 10-14 gün önce başlayan nütrisyon desteğinden fayda görürler. Mümkün olan her durumda enteral yol tercih edilmelidir. Büyük karın cerrahisi geçirecek hastalara nütrisyon durumlarından bağımsız olarak bağışıklık sistemini modüle edici maddeler (arjinin, omega 3 yağ asitleri, glutamin, nükleotidler) içeren preoperatif enteral nütrisyon başlanmalıdır. Cerrahi dışı onkolojik hastalarda immünnütrientler konusunda çok fazla çalışma olmamakla birlikte özellikle HKNK uygulanan hastalarda omega 3 yağ asitlerinin faydalı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Fakat kesin hükümler verebilmek için daha ayrıntılı çalışmalara gerek vardır.
Hastaların beslenme durumundan bağımsız olarak cerrahi öncesi enteral beslenme tercihen bağışıklık sistemini modüle eden substratlar ( arjinin, nükleotid, omega 3 yağ asitleri) ile birlikte 5-7 gün uygulaması önerilmektedir.
Diyetisyenler önceki yapılan pek çok çalışmanın içinde büyük oranda bulunmamaktadırlar. Multidisipliner çalışmalarda diyetisyenlere ihtiyaç vardır ve ileriki çalışmalarda diyetisyenlerin de yer aldığı çalışmalar hataları azaltıp sonuçların gerçeğe yakın çıkmasını sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1.(2).Öztürk Erkan. Cancer and Immunonutrition. İç Hastalıkları Dergisi 2010;17:239-246
2.(9-1).Calder PC. Immunonutrition. BMJ 2003;327:117–118.
3.(11-8). Di Carlo V, Gianotti I, Balzano G, Zerbi A, Braga M. Complications of pancreatic surgery and the role of perioperative nutrition. Dig Dis Sci 1999:16:320–326.
4.(11-23). Wu HH, Zhao YW, Wu ZH. Inflammatory responce by immune-enhancing enteral diet in gastrointestinal cancer patients. World J Surg 2001: 7: 357–362.
5.(5-21). Schneider H, Atkinson SW. Immunonutrition—fact or fad. J Nutr Health Aging 2000;4:120 –3.
6.(5-26). McCowen KC, Bistrian BR. Immunonutrition: problematic or problem solving? Am J Clin Nutr 2003;77:764 –70.
7 .ekleme yapılacak
8.(15-1). Dudrick SJ, Wilmore DW, Vars HM, Rhoads JE. Long-term total parenteral nutrition with growth, development, and positive nitrogen balance. Surgery 1968;64:134e42.
9.(15-2). Buzby GP, Knox LS, Crosby LO, Eisenberg JM, Haakenson CM, McNeal GE, et al. Study protocol: a randomized clinical trial of total parenteral nutrition in malnourished surgical patients. Am J Clin Nutr 1988;47(2 Suppl):366e81.
10.(15-3). The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N Engl J Med 1991;325:525e32.
11.(15-5). Klein S, Simes J, Blackburn GL. Total parenteral nutrition and cancer clinical trials. Cancer 1986;58:1378e86
12.(15-8). Braga M, Gianotti L, Radaelli G, Vignali A, Mari G, Gentilini O, et al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing cancer surgery: results of a randomized double-blind phase 3 trial. Arch Surg 1999;134:428e33.
13.(15-13). Heslin MJ, Latkany L, Leung D, Brooks AD, Hochwald SN, Pisters PW, et al. A prospective, randomized trial of early enteral feeding after resection of upper gastrointestinal malignancy. Ann Surg 1997;226:567e77
14.(10-3). Jones NE, Heyland DK. Pharmaconutrition: a new emerging paradigm.Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:215-222.
15.(1-1). Gilbert FJ, Thompson AM. The Scottish audit of gastric and oesophageal cancer steering group, Report for 1997–2000. Available from: <http://www.crag.scot. nhs.uk/Committees/CEPS/reports/0_prelims.pdf>; 2002 [accessed 29.10.14].
16.(2-1). Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, Shou J, Weitraub F, Rosato EF, et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA and omega 3 fatty acids in patients after operation. Immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery 1992; 112: 56-67. [Özet]
17.(2-2). Kinsella JE, Lokesh B, Broughton S, Whelan J. Dietary polyunsaturated fatty acids and eicosanoids: potential effect on the modulation of inflammatory and immune cells: an overview. Nutrition 1990; 6: 24-44.
18.(2-3). Kemen M, Senkal M, Homann HH, Mumme A, Dauphin AK, Baier J, et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine, omega-3 fatty acids and ribonucleic acid-supplemented diet versus placebo in cancer patients: an immunologic evaluation of Impact. Crit Care Med 1995; 23: 652-9. [Özet]
19.(2-4). Gianotti L, Braga M, Nespoli L, Radaelli G, Beneduce A, Carlo VD. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer. Gastroenterology 2002; 122: 1763-70.
20.(1-2). Heys SD, Walker LG, Smith I, Eremin O. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Surg 1999;229:467–77.
21.(1-4). Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001;286:944–53.
22.(2-9). Zheng Y, Li F, Qi B, Luo B, Sun H, Liu S, et al. Application of perioperative immunonutrition for gastrointestinal surgery: a meta-analysis of randomized kontrolled trials. Asia Pac J Clin Nutr 2007; 16(Suppl 1): 253-7.
23.(2-8). Tokatlı A. İmmünonütrisyon. ANKEM 2002; 16: 390-4.
24.(17-16). Hanna M, Kudsk K. Nutritional and pharmacological enhancement of gut-associated lymphoid tissue. Can J Gastroenterol. 2000;14(suppl D):145D-151D.
25.(17-20). Newsholme EA, Crabtree B, Ardawi MS. The role of high rates of glycolysis and glutamine utilization in rapidly dividing cells. Biosci Rep.1985;5(5):393-400.
26.(17-23). dos Santos RG, Viana ML, Generoso SV, Arantes RE, Davisson Correia MI, Cardoso VN. Glutamine supplementation decreases intestinal permeability and preserves gut mucosa integrity in an experimental Mouse model. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010;34(4):408-413.
27.(31-4). Chen DW, Fei ZW, Zhang YC, Ou JM, Xu J. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma undergoing major surgery. Asian J Surg 2005; 28:121–4.
28.(9-2). Stableforth WD, Thomas S, Lewis SJ (2009) A systematic review of the role of immunonutrition in patients undergoing surgery for head and neck cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 38:103–110
29.(9-3). Moskovitz DN, Does Young-In K (2004) Perioperative immunonutrition reduce postoperative complications in patients with gastrointestinal cancer undergoing operations? Nutr Rev 62(11):443–447
30.(14-5). Newsholme P: Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J Nutr 2001;131: 2515S–2522S.
31.(17-21). Cory JG, Cory AH. Critical roles of glutamine as nitrogen donors in purine and pyrimidine nucleotide synthesis: asparaginase treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. In Vivo. 2006;20(5):587-589.
32.(17-22). Roth E, Spittler A, Oehler R. Glutamine: effects on the immune system,protein balance and intestinal functions [in German]. Wien Klin Wochenschr. 1996;108(21):669-676.
33.(2-10). Lobo DN, Williams RN, Welch NT, Aloysius MM, Nunes QM, Padmanabhan J, et al. Early postoperative jejunostomy feeding with an immune modulating diet in patients undergoing resectional surgery for upper gastrointestinal cancer: a prosepective randomized, controlled, double-blind study. Clin Nutr 2006; 25: 716-26.
34.(17-47). Martindale RG, McClave SA, Vanek VW, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: Society of Critical Care Medicine and American Society for Parenteral and Enteral
35.(17-48). Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, Gramlich L, Dodek P; Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27(5):355-373.
36.(1-24). Pegg AE, McCann PP. Polyamine metabolism and function. Am J Physiol 1982;243:C212–21.
37.(17-51). Albina JE, Mills CD, Henry WL, Caldwell MD. Regulation of macrophage physiology by L-arginine: role of the oxidative L-arginine deiminase pathway. J Immunol. 1989;143(11):3641-3646.38.(17-53).
38.(17-53)Marin VB, Rodriguez-Osiac L, Schlessinger L, Villegas J, Lopez M,Castillo-Duran C. Controlled study of enteral arginine supplementation in burned children: impact on immunologic and metabolic status. Nutrition.2006;22(7-8):705-712.
39.(17-50). Morris SM. Recent advances in arginine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7(1):45-51.
40.(14-6). Nieves C Jr and Langkamp-Henken B: Arginine and immunity: a unique perspective. Biomed Pharmacother 2002;56:471–482.
41.(1-9). Park KGM, Heys SD, Eremin O, Garlick PJ. The effect of L-arginine on the growth and metabolism of an experimental lung cancer. Clin Res Clin Oncol 1990;38:1709–15.
42.(1-10). Cho-Chung YS, Clair T, Bodwin JS, Berghoffer B. Growth arrest and morphological change of human breast cancer cells by dibutyryl cyclic AMP and L-arginine.Science 1981;214:77–9.
43.(1). Nanthakumaran S, Brown L, Heys D, Schofield AC. Inhibition of gastric cancer cell growth by arginine: molecular mechanisms of action. Clin Nutr 2009;28:65-70.
44.(32-20). Rıso S, Aluffı P, Brugnanı M, Farinetti F, Pia F, D’andrea F. Postoperative enteral immunonutrition in head and neck cancer patients. Clin Nutrition 2000; 19: 407-412.
45.(4). Vasson M.-P, Talvas J, Perche O, Dillies F, Bachmann P, Pezet D et. al. Immunonutrition improves functional capacities in head and neck and esophageal cancer patients undergoing radiochemotherapy: A randomized clinical trial. Clin Nutr. 2014;33:204-210.
46.(30-5). Serhan CN, Petasis NA. Resolvins and protectins in inflammation resolution. Chem Rev 2011;111:5922e5943.
47.(17-103). Ootsuka Y, Blessing WW, Steiner AA, Romanovsky AA. Fever response to intravenous prostaglandin E2 is mediated by the brain but does not require afferent vagal signaling. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008;294(4):R1294-R1303.
48.(2-11). Grim H, Tibell A, Norrlind B, Blecher C, Wilker S, Schwemmle K. Immunoregulation by parenteral lipids: impact of the omega-3 to omega-6 fatty acid ratio. J Parent Enteral Nutr 1994; 18: 417-21.
49.(2-12). Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, van Bokhorst-de van der Schueren MA, von Meyenfeldt M; DGEM (German Society for Nutritional Medicine), Zürcher G, Fietkau R, Aulbert E, Frick B, Holm M, Kneba M, Mestrom HJ, Zander A; ESPEN (European Society for Parenteral and Enteral Nutrition). ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clin Nutr 2006; 25: 245-59.
50.(23-4). Wigmore SJ, Barber MD, Ross JA. Effect of oral eicosapentaenoic acid on weight loss in patients with pancreatic cancer. Nutr Cancer 2000; 36: 177-184.
51.(23-5). de Luis Da, Izaola O, Aller R, Cuellar L, Terroba MC, Martin T. A randomized clinical trial with two omega 3 fatty acid enhanced
oral supplements in head and neck cancer ambulatory patients. Eur Revi Med Pharmacol Sci 2008; 12: 177-181.
52.(2-13).Fearnhead NS, Wilding JL, Bodmer WF. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis. Br Med Bull 2002; 64: 27-43.
53.(2-14). Ricchi P, Zarrilli R, Palma AD, Acquaviva AM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer: from prevention to therapy. Br J Cancer 2003; 88: 803-7.
54.(34-6). Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. J Immunol, 2007 ; 121; 1-14
55.(34-7). Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Three Es of CancerImmunoediting. Ann Rev Immunol, 2004; 22: 329-360.
56.(34-8). Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting.Immunity, 2004; 21: 137-148
57.(34-9). Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nature Immunol, 2002; 3: 991-998.
58.(3-6). Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN 2002;26: 1SA–138.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Kanser ve İmmünonütrisyon" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Dyt.Pelin POLAT'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Dyt.Pelin POLAT'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
4 Beğeni 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
kanser, immünonütrisyon, arjinin, glutamin, omega 3, nükleotidler, immünonutrisyonun tarihçesi, kanser ve immünonütrisyon, kanserde immünonütrisyon, immünonütrisyon nedir, immünonütrisyon hedefi, immünonütrisyonda hedef, immünonutrisyon kavramı, immünnütrientler, immünnütrientler nelerdir, immünonütrisyon uygulaması
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
