Kontraseptif Aşılar (Doğum Kontrol Aşıları)
Dünya sağlık örgütü (DSÖ), aile planlamasını bireylerin ve çiftlerin diledikleri zaman aralığında ve diledikleri sayıda çocuk sahibi olabilmelerini sağlamak şeklinde tanımlamaktadır. Kontrasepsiyon başarısı kadın seksüel ve reproduktif sağlığında olduğu kadar toplumların gelecek planlamasında da çok önemli role sahiptir. Özellikle az gelişmiş ülkelerde hızlıca artan ve endişe oluşturan dünya nüfusunu kontrol altında tutabilmek, gelişmiş ülkelerde ise istenmeyen gebelik oranlarındaki artışa engel olabilmek için son 50 yılda kontraseptif yöntem geliştirme çalışmaları büyük bir ivme kazanmıştır. Günümüzde kullanılmakta olan kontraseptif yöntemlere rağmen hâlâ istenmeyen gebelikler oluşmaktadır, bu nedenle kolay uygulanabilir, etkili ve gelişmiş ülkelerde olduğu kadar gelişmekte olan ülkelerde de ulaşılabilir daha iyi bir yöntem arayışı devam etmektedir. Kontraseptif aşılar; vücudun immün defans mekanizmalarını istenmeyen gebelik oluşumunu engellemek için kullanmak prensibine dayanır ve kontraseptif aşı çalışmaları bu büyük boşluğu doldurabileceği umuduyla sürdürülmektedir.
Uzun zamandır devam eden bu çalışmalarda, çeşitli hayvan türlerinde erkek ve dişide büyük başarılar elde edilmiş, aşılar vahşi doğa popülasyon planlamalarında ve evcil hayvanlarda cerrahi sterilizasyonun yerine kullanılmaya hazır hale gelmiştir. İnsan kullanımında ise kısıtlayıcı faktörlerden dolayı sadece kadın popülasyonunda human koryonik gonadotropin (hCG) aşıları Faz 2 seviyelerine ulaşmayı başarabilmiştir. Bireysel immünitedeki varyasyonlar nedeniyle kısıtlanmakta olan çalışmalar kontraseptif aşıların kısa vadede insan kullanımına sunulacağı mesajını vermese bile hâlâ ümit verici olarak devam etmektedir.
KONTRASEPTİF AŞILARIN VADETTİKLERİ
Kontraseptif aşılar, aktif veya pasif immünizasyon yoluyla üreme sürecin herhangi bir basamağındaki bir ajana yönelik immün reaksiyon oluşmasını sağlayarak, süreci o basamakta durdurmayı hedeflemektedir. Bu bakış açısıyla hâlen kullanılan kontraseptif yöntemlere çok sayıda üstünlüğü vardır:
Erkeklerde de kullanılabilir olması,
Menstrüel, sistemik, metabolik, endokrin problemlerden bağımsız olması,
Seksüel aktiviteden bağımsız olması,
Uygulama kolaylığı (sistemik-oral),
Öngörülen uygulama sıklığının uzun olması (6,12,18 ay),
Kullanıcı hatalarının azalmış olması,
Yüksek etkinliğe sahip olması,
Ekonomik üretim sağlanabilmesi.
İdeal bir kontraseptif aşı yukardaki özelliklere ek olarak aynı zamanda güvenli, uzun etkili, istendiğinde reversibl ve hedefine spesifik olmalıdır.
KONTRASEPTİF AŞILARIN TARİHÇESİ
Kontraseptif aşıların tarihçesi 1899 yılında Karl Landsteiner ve Serge Metchnikoff adlı araştırmacıların birbirinden bağımsız olarak farklı türlerde sperm enjeksiyonunun antikor cevabı oluşturduğunu göstermelerine dayanır. 1900’lü yılların başlarında sperm enjekte edilen hayvanlarda bir infertilite süreci oluşturulabildiği çeşitli çalışmalarla gösterilmeye devam edilirken; Morris J Baskin 1932 yılında yayımladığı çalışma ile bu konuda bir çığır açmıştır. Baskin, bu çalışmada ilk defa kendi eşlerinin spermi ile fertil kadınlarda reversibl bir infertilite süreci oluşturmuştur. Hatta bu spermatoksik aşı için 1937 yılında US patenti alınmıştır ancak aşının nonspesifik olması, ilerki yıllarda çalışmaların etik olarak kısıtlanmasına yol açmıştır. 1950-1970 yılları arasında antisperm aşı çalışmaları sürdürülmüş; 1970’lerde ise araştırmacılar kontraseptif aşı geliştirmede sperm yanı sıra diğer hedeflerin de kullanımını araştırmaya başlamışlardır. İlerleyen yıllarda idiyopatik infertilitede immünolojik faktörlerin rol oynadığını düşündüren çalışmaların sperm, zona pellucida ve FSH’ye karşı otoantikorlar geliştiğini göstermiş olması, kontraseptif aşılarda cesaret verici olmuştur. Kontraseptif aşı geliştirme çalışmaları, reproduktif sistemde kritik rol oynayan hormon ve proteinlere karşı humoral ve/veya hücresel immünite geliştirme ve böylece biyolojik aktivitelerini nötralize ederek fertiliteyi bloke etmek amacına yönelik olarak özellikle hCG üzerinden sürdürülmektedir.
HEDEF ANTİJENLERE GÖRE KONTRASEPTİF AŞILAR
Kontraseptif aşılar, üreme organları boyunca hedef aldıkları antijene göre üç büyük sınıfa ayrılırlar:
1. Gamet üretimini hedef alan aşılar: GnRH, FSH ve LH’yi immün sistem aracılığı ile nötralize etmek veya reseptörlerine karşı immün yanıt oluşturmak suretiyle gamet oluşumunu inhibe ederler.
2. Gamet fonksiyonlarını hedef alan aşılar: Sperm ve oosit spesifik proteinlere karşı immün yanıt oluşturarak fonksiyonlarını bozarlar.
3. Fertilizasyon sonrasını hedef alan aşılar: hCG yi immün mekanizmalar aracılığı ile nötralize ederler.
Her aşı grubu, kendi hedef antijeninden sonraki fertilizasyon basamaklarını bloke etmektedir ve bu şekilde aşının istenmeyen etki profili şekillenmektedir. Gamet üretimini hedef alan aşıların hormonal disfonksiyona yol açması ve hCG aşısının aslında fertilizasyona değil de implantasyona engel olduğu gerçeği; teorik olarak insan kullanımında sperm ve oosit arasındaki etkileşimi bloke etmenin ideal yaklaşım olduğunu düşündürmektedir.
GAMET ÜRETİMİNİ HEDEF ALAN AŞILAR
GnRH aşıları
GnRH, primer olarak hipotalamustan sentez ve sekrete edilen bir dekapeptiddir. Over, testis, prostat ve plasenta gibi bazı doku ve organlarda da varlığı/sentezi gösterilmiştir. GnRH, ön hipofizden FSH, LH üretimini tetikler. FSH ve LH sistemik dolaşıma katıldıktan sonra gonad fonksiyonlarını stimule ederek hem gamet oluşumunu hem de seks steroidlerinin üretimini uyarırlar. GnRH agonist ve antagonistleri ovarian stimulus protokollerinde, hormon bağımlı kanser terapilerinde ve kontrasepsiyonda kullanmak için yüksek potansiyele sahip ajanlardır. GnRH karşıtı monoklonal antikorların fare, köpek ve maymunlarda laboratuvar deneyimleri GnRH’nin reproduktif süreçte kritik rol oynadığını ve fertilite blokajında kullanılabileceğini göstermiştir. Başlangıçta GnRH aşılarının efektiviteleri düşük ve türler arası varyasyonlar fazla olduğu için geliştirme çalışmalarında immün cevabı generalize etmek için tetanoz toksoidi (TT), difteri toksoidi (DT), hemocyanin, ovoalbumin gibi taşıyıcı proteinlerle konjugasyonları formulize edilmiştir. Rekombinant DNA teknolojisi ile aşılarda uygun maliyetin arttırılması ve üretim sürecindeki partiler arası farklılıkların giderilmesi hedeflenmiştir. İmmünizasyonu arttırabilmek için bakteri ve viral vektörler kullanarak T-helper immüniteden de yardım alınmıştır. Bu bilgiler özellikle tekrarlayan immünizasyonlarda en yüksek kontraseptif başarıya ulaşıldığını göstermektedir. GnRH aşılarının hem erkek hem dişi popülasyonda kullanılabilir olması en önemli avantajıdır. Ancak bunun yanında GnRH aşıları ile sağlanan immünitede gonadotropin sekresyonu inhibe olur, seks steroidlerinin üretimi azalır, prostat, testis ve over gibi reproduktif organlarda atrofi gelişir, libido kaybı gibi hormon bağımlı davranış değişiklikleri olur. Hormon bağımlı davranış supresyonu ve fertilitenin supresyonu hayvan populasyonunda çok iyi bir kombinasyon olmakla birlikte, insan klinik yaklaşımında hiç hormonal yan etki istenmemektedir ve %100 efektivite düzeyi hedeflenmektedir. Sonuç olarak insanda hipotalamusun fertilite blokajı için çok yüksek bir basamak olduğu gerçeğine dayanılarak GnRH veya GnRH bazlı kontraseptif aşı geliştirme çalışmalarına devam edilmemektedir.
FSH aşıları
FSH dişide ovaryan folikül gelişiminde rol alır, erkekte ise seminifer tubulus gelişiminde ve spermatogenezde rol alır. Bu konudaki çalışmalarda FSH antikorlarının erkek Bonnet maymunlarında spermatogenezi bozduğu, erkek farelerde FSH reseptör blokajının testis gelişimini gerilettiği, erkek Rhesus maymunlarının FSH ile aktif immünizasyonunun testosteron seviyelerini etkilemeden spermatogenezi azalttığı gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında FSH immünizasyonunun libidoyu etkilemediği gösterilmiştir. Fertilitenin reversibl olduğu ve aşının herhangi bir yan etkisine rastlanmadığı da bildirilmiştir. FSH bazlı kontraseptif aşıların erkekte Faz 1 başlangıç çalışmaları cesaretlendirici sonuçlar vermiştir. Fakat FSH bazlı kontraseptif aşıların fertilite regulasyonunda pratik bir öneri olarak sunulabilmesi için istenmeyen yan etkilerinin olmayacağına dair çok kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
LH aşıları
LH, reprodüktif sistemde önemli rol oynayan bir hormondur, her iki cinsiyette de steroidogenez ve dişide ovulasyonda etkilidir. Bu nedenle kontraseptif aşı geliştirmede hedef olarak düşünülmüştür fakat tüm çalışmalarda LH immünizasyonunun steroid hormon üretimini bozduğu gözlendiği için insanda fertilite regülasyonunda LH aşısına şans verilmemiştir.
GAMET FONKSİYONLARINI HEDEF ALAN AŞILAR
Antisperm aşılar
Spermatozoa; otoantijenik ve izoantijenik özelliğinden dolayı, erkek ve dişi her iki cinste de antisperm antikorlar (ASA) oluşturabilmektedir. Spermatozoa erkek immün sisteminden kan-testis bariyeri ile korunmaktadır. Sirkülasyondaki antikorlar erkek genital traktusa rete testis, vas deferens, seminal vesikül ve prostat yoluyla süzülür ve ilişki sonrası dişi genital traktusa transfer edilir ve kontraseptif etki oluşturmak üzere sperme bağlanır. Dişi genital traktusu diğer bütün mukozal traktuslardan farklı, immünolojik olarak eşsiz bir yapıya sahiptir. İncelenen insan ve hayvan modellerinde, vajinadan ovaryan foliküllere kadar her alanda mukozal immünitenin çeşitli komponentlerini farklı kombinasyonlarla bulundurduğu tespit edilmiştir. Ayrıca dişi genital traktusun da semenin içindeki spermatozoaya karşı çeşitli bölgelerde lokal genital trakt immünitesi oluşturarak antikor sentezlediği gösterilmiştir ki; bu antikorlar aglutinasyon, immobilizasyon, kapasitasyonun veya akrosom reaksiyonunun inhibisyonu gibi olumsuz etkilerle sperm fonksiyonlarını bozabilmektedir. Bu kompleks yapı immünizasyondaki varyasyonları ve aşı üretiminde ilave zorlukları beraberinde getirmektedir. Baskin’in, 20 fertil kadına eşlerinin spermini enjekte ettiği ve bu kadınlarda en az bir yıl süreli infertilite elde ettiği pilot çalışma, insanda antisperm antikorlarla infertilite sağlanabileceğini ilk defa göstermiştir. İnfertil çiftlerde hem kadında hem erkekte %2-30 ve vazektomili erkeklerde %70 oranında ASA rastlanması spermin her iki cins için de yüksek derecede immünojenik olduğunu desteklemektedir.
Sperm spesifik proteinlerle elde edilen bir kontraseptif aşı ile oluşturulan antikorların diğer hiçbir somatik hücre ile etkileşime girmemesi önemlidir. Başarılı bir kontraseptif aşı üretimi için sperm antijeni sperm spesifik olmalı, yüzeyden eksprese olmalı, özellikle dişi genital traktusta antikor seviyelerini yeterince yükseltebilmelidir. Erkek kullanımına hazırlanan ideal bir antisperm aşı ise spermatogenezisi ve sperm maturasyonunu etkilememeli, orşit veya epididimite neden olmamalıdır. Farklı laboratuvarlarda çeşitli sperm antigenleri veya genler tanımlanmış, klonlanmış ve kullanılmıştır. Rekombinant, sentetik peptid veya DNA yapısında olabilen antigenlerle aşılanma neticesinde çeşitli hayvan türlerinde her iki cinste de sistemik veya lokal antikor yanıtı indüklenmiş ve reversibl bir kontraseptif etki oluşturulmuştur. Sperm antikorlarının sperm fonksiyonları ve fertilizasyon üzerine etkilerini in vitro olarak inceleyen 400’den fazla yayımlanmış çalışma vardır, fakat çok az sayıda in vivo çalışma mevcuttur. İn vitro koşullarda yüksek konsantrasyonlarda ve uzun süreli inkübasyon periyotlarında herhangi bir antikor veya immünglobulin de sperm fonksiyonları ve fertilizasyonu belli bir derecede etkileyebileceği için kontraseptif aşılarda asıl olan in vivo etkinin değerlendirilmesidir. Sperm-spesifik proteinlerle üretilen hiçbir kontraseptif aşı, hayvan deneylerindeki preklinik güvenlik değerlendirmelerini geçememiş ve insan Faz I klinik çalışmalarına ulaşamamıştır. Bu çalışmalarda antisperm immünizasyonun potansiyel immünopatolojik etkileri araştırılmamıştır. Ancak spermin oto ve isoantijenik potansiyeli değerlendirilmiş ve her iki cinste de çalışılabileceği görülmüştür.
Kontraseptif aşıların immünojenitesini arttırmak, özellikle genital trakt immün yanıtını indüklemek için ajanların farklı uygulama yolları, farklı adjuvantlar, multipl içerikli taşıyıcı proteinler, virus-like partiküller denenmektedir. Son zamanlarda DNA aşıları ve multi epitop/multi peptid aşılar çalışılmaktadır. Antisperm kontraseptif aşılarda sperm-zona pellucida basamağının en akılcı hedef olduğu düşünülmektedir. Sperm ve zona pellucida antigen kombinasyonu da geliştirilmiş ve fare çalışmaları yapılmaktadır. Uzun yıllardır çalışılan ve çok sayıda sperm spesifik proteinin dökümante edildiği bu alanda insan kullanımına sunulacak kontraseptif aşı üretiminde uygun antigeni önerebilmek için hâlâ çok erkendir; çok daha fazla bilimsel veri ve sıkı çalışmalar gerektiği düşünülmektedir.
Zona pellucida aşıları
Memeli reproduktif sisteminde fertilite regülasyonunda immünolojik girişim amaçlı kullanılabilecek çok sayıda hedeften biri de zona pellucidadır (ZP). Zona pellucida kadın yumurtasının etrafını saran ve spermlerin yumurtaya geçişinde rol oynayan bir tabakadır. İnfertilite çalışmalarında ZP’ye karşı otoantikorlar da tespit edilmiştir. Doğal infertilitede var olan bu antikorlar araştırmacılara ZP immünizasyonunun fertilite blokajında insanda güvenle, yan etki potansiyeli olmadan kullanılabileceğini düşündürmüştür. Oositi çevreleyen ZP, spermatozoanın tür spesifik olarak oosite bağlanması ve tanınmasında aracılık eder, oosite bağlanan spermatozoanın akrosom reaksiyonunu indükler, polispermik fertilizasyonu önler ve implantasyona kadar olan süreçte büyüyen blastokisti korur. ZP’ye karşı geliştirilen immünite, bu basamaklarda blokaja yol açar. ZP protein ve bu proteinleri kodlayan DNA aşıları ile ilgili çok sayıda hayvan çalışması yapılmıştır.
Farklı hayvan türlerinde dişilerin ZP proteinleri ile aktif immünizasyonunun fertiliteyi azalttığı gösterilmiştir. Güncel bir çalışmada, ZP glikoproteinlerinin yapılarının ve fertilizasyon sürecindeki fonksiyonlarının türler arasında çeşitlilik gösterdiği ortaya konulmuştur. ZP proteinlerinin türler arasındaki dizin ve etkilerinin bu farklılığı heterolog immünizasyonu mümkün kılıyor görünmektedir. Türler arasındaki çapraz reaksiyona örnek olarak domuza ait ZP3’e karşı geliştirilen antikorların insan ZP’de oluşturduğu immün yanıt gösterilmiştir. ZP’de bazlı kontraseptif aşılarla oluşturulan infertilitenin ooforite yol açtığı ve foliküler atrezi ile seyreden ovaryan distrofi neticesinde ortaya çıktığı gözlemlenmiştir. Ancak birtakım adjuvanlarla çok iyi purifiye edilen bazı aşılarda ovaryan patolojinin azaltılabildiği görülmüştür. Özellikle vahşi hayvan kullanımı uygun bulunan ZP aşılarını insan kullanımına sunabilmek için ZP protein kodlayan DNA aşılar, ZP protein eksprese eden vektör çalışmaları, rekombinant aşılar gibi teknolojik çok sayıda yenilik denenmiştir. Fakat ovaryan hasar, insan kullanımı için kabul edilemez bir kısıtlayıcı olmuştur. Ooforit gelişiminin ooforite yol açan T-hücre epitoptan kaynaklandığı tespit edildikten sonra, Bhücre epitope immünizasyonu denenmiştir ve bu çalışmada ovaryan patoloji olmadan fertilite blokajı sağlanabilmiştir. Bu çalışmayı takiben B-hücre epitopların kullanılabilmesi için monoklonal antikor immünizasyon denemeleri ivme kazanmıştır. Bugüne kadar yapılan araştırmalar, gelecekte B-hücre epitope immünitesi kullanılarak üretilecek olan ZP bazlı kontraseptif aşıların insan kullanımına girebileceği ümidini doğurmuştur.
FERTİLİZASYON SONRASINI HEDEF ALAN AŞILAR
Human koryonik gonadotropin (Hcg) aşıları
hCG, ovumun fertilizasyonundan hemen sonra ortaya çıkar ve embriyonun implantasyonunda kritik rol oynar. hCG’nin inaktivasyonunun dişi fizyolojisinde, ovulasyonda, seks steroid hormon üretiminde ve menstrüel regülasyonda hiçbir olumsuz etkiye yol açmadığı gösterilmiştir; bu yüzden hCG kontraseptif aşılarda iyi bir hedef olarak ön plana çıkmaktadır. hCG’nin asıl olarak fertilizasyonu değil implantasyonu bloke ettiği gerçeği aslında hCG bazlı aşıların kontrasetif aşı değil doğum kontrol aşısı olarak anılmasını gerektirmektedir. hCG’nin β-subuniti 145 amino asit uzunluğundadır ve 30 amino asit uzunluğunda karboksi terminal peptid (CTP) uzantısına sahiptir. β-hCG’de farklı taşıyıcı proteinlerle konjuge edilerek kontraseptif aşı geliştirmek için araştırıldı. Farklı hayvan modellerinde geniş immünogenite ve güvenlik çalışmaları yapıldı. Bu araştırmalarda aşının immünogenik olduğu fakat immünize kadınların antikor titrelerinde değişkenlik olduğu gösterildi. Çoğu immünize kadının antikor titreleri düşük kalıyordu, fakat aşılamanın güvenli olduğu görüldü. Netice olarak anti-fertilite etkisinin reversibl olmasının yanı sıra gebeliklerin olağan problemlerle seyrettiği ve doğan bebeklerin gelişimlerinin normal olduğu yayımlanmıştır.
İlerleyen yıllarda çeşitli rekombinant proteinlerle hCG aşı geliştirme çabaları devam etmiş, günümüzde hayvan deneylerinde %100 immüniteye ulaşan formulasyonlar elde edilmeye başlanmıştır. hCG aşısı, immünizasyondaki varyasyonların aşılması durumunda kadın kontrasepsiyonunda kullanıma girmesi en muhtemel kontraseptif ajan olarak görülmekle birlikte, güvenlik ve teratojenite çalışmaları için tanınması gereken en az 20 yıllık bir süre var gibi görünmektedir.
KONTRASEPTİF AŞILAR VE KANSERDE KULLANIMI
GnRH ve hCG aşılarının her ikisi de hormon eksprese eden ve hormon bağımlı kanser tedavilerinde kullanım alanı bulmuştur. GnRH karşıtı aşıların her iki cinste de kullanılabildiği bilinmektedir. GnRH, FSH ve LH yoluyla gamet ve seks steroidleri üretimini denetlemektedir. Bu yüzden aşı olarak fertilite kontrolünde kullanılabilme potansiyeli kadar kadın ve erkek seks hormon bağımlı kanserlerinde de özellikle prostat kanserinde kullanımı söz konusudur. Son yıllarda çok sayıda çalışmada ileri evre çeşitli kanserlerin hCG veya subunitlerini eksprese ettiği ve hCG sekrete eden tümöre sahip olan hastaların daha az sağkalım ve kötü prognoza sahip oldukları görülmüştür. Ayrıca bu kanserlerde değişmez özellik metastaz yapmaları ve kullanılan kemoterapötiklere direçli olmalarıdır. hCG’ye karşı geliştirilen antikorların bu tür hücrelerin replikasyonunu in vivo ve in vitro durdurduğu ve tümörde nekroza yol açabildiği gösterilmiştir. Böylece yeni geliştirilmekte olan anti-hCG aşıları için asıl hedefinden uzak ama belki daha geniş bir kullanım alanı ortaya çıkmıştır. hCG aşılarının kanser kullanımı ile ilgili çalışmalar baş döndürücü bir hızla devam etmektedir. hCG tüm insan malignitelerinde kanser promoter olarak kabul edilmekte ve artık koriokarsinoma ve germ hücreli tümörler haricinde de çok sayıda kanserde çalışılmaktadır: serviks, meme, akciğer, vulva, vajen, mesane, prostat, karaciğer, mide, kolorektal kanserleri lenfoma ve lösemiler.
SONUÇ
Kontrasepsiyonda immünolojik bakış açısı uygun maliyetli ve kullanıcı hatalarından uzak görüldüğü için özellikle Hindistan ve Çin gibi nüfus planlama sıkıntısı yaşayan ülkelerde kabul görmüştür, ekolojik denge koruma çalışmaları dâhilinde vahşi doğa ve hayvan popülasyonunun planlanmasında ise kontraseptif etkinin reversibl olması veya efektivitenin %100 olması zorunluluk arz etmediğinden uzaktan iğne ile uygulama veya hayvan yemine karıştırıp üremeyi azaltmak gibi fikirlerin cazibesi ışığında uygulamaya konmaya çalışılmaktadır. Kontraseptif aşılar insan kullanımına sunulmadan önce aşılması gereken üç önemli bariyer vardır: Kontraseptif aşılarda hedef kitle genç ve sağlıklıdır ve diğer kontraseptif yöntemlere kolaylıkla ulaşabilmektedir oysa kontraseptif aşıların hâlen kullanılan yöntemlere kıyasla efektivitede bir üstünlüğü henüz sağlanamamıştır. İkinci majör problem, immünize bireylerin immün yanıtları arasındaki variabilitedir. Antikor titrelerinin takibi ve ek aşı dozları gerektirmesi kullanımı kısıtlamaktadır. Üçüncü olarak da kontraseptif aşıların güvenliğinin tespit edilmesi için otoimmün hasar oluşturma potansiyeli ve teratolojik araştırmaları da içeren uzun dönem güvenlik çalışmaları gerekmektedir ki öngörülen süre 20 yıl civarıdır. Kontraseptif aşı geliştirilmesi çalışmaları vaksinoloji, immünoloji, moleküler biyoloji, hücre biyolojisi, reproduktif endokrinoloji birimlerinin ileri düzeyde spesifik çalıştığı multidisipliner bir sistemle yürütülmektedir. Buna rağmen yukarıdaki bilgiler ışığında söylenebilir ki; yaklaşık 80 yıldır sürdürülmekte olan kontraseptif aşı geliştirme stratejileri henüz istenen düzeye ulaşmamıştır. Buradaki en önemli sebep, önerilen hedeflerden hiçbirisinin tek başına istenmeyen etkilerden korunmak ve istenen efektiviteye ulaşmak konusunda yeterli olamamasıdır. İmmün yanıtı optimize etmek ve efektiviteyi düzeltmek amaçlandığında kontraseptif aşıların geleceği muhtemelen daha değişik protein ve genlerden faydalanılarak çok daha spesifik hedefler belirlenmesi ile mümkün olacak gibi görünmektedir.
Uzun zamandır devam eden bu çalışmalarda, çeşitli hayvan türlerinde erkek ve dişide büyük başarılar elde edilmiş, aşılar vahşi doğa popülasyon planlamalarında ve evcil hayvanlarda cerrahi sterilizasyonun yerine kullanılmaya hazır hale gelmiştir. İnsan kullanımında ise kısıtlayıcı faktörlerden dolayı sadece kadın popülasyonunda human koryonik gonadotropin (hCG) aşıları Faz 2 seviyelerine ulaşmayı başarabilmiştir. Bireysel immünitedeki varyasyonlar nedeniyle kısıtlanmakta olan çalışmalar kontraseptif aşıların kısa vadede insan kullanımına sunulacağı mesajını vermese bile hâlâ ümit verici olarak devam etmektedir.
KONTRASEPTİF AŞILARIN VADETTİKLERİ
Kontraseptif aşılar, aktif veya pasif immünizasyon yoluyla üreme sürecin herhangi bir basamağındaki bir ajana yönelik immün reaksiyon oluşmasını sağlayarak, süreci o basamakta durdurmayı hedeflemektedir. Bu bakış açısıyla hâlen kullanılan kontraseptif yöntemlere çok sayıda üstünlüğü vardır:
Erkeklerde de kullanılabilir olması,
Menstrüel, sistemik, metabolik, endokrin problemlerden bağımsız olması,
Seksüel aktiviteden bağımsız olması,
Uygulama kolaylığı (sistemik-oral),
Öngörülen uygulama sıklığının uzun olması (6,12,18 ay),
Kullanıcı hatalarının azalmış olması,
Yüksek etkinliğe sahip olması,
Ekonomik üretim sağlanabilmesi.
İdeal bir kontraseptif aşı yukardaki özelliklere ek olarak aynı zamanda güvenli, uzun etkili, istendiğinde reversibl ve hedefine spesifik olmalıdır.
KONTRASEPTİF AŞILARIN TARİHÇESİ
Kontraseptif aşıların tarihçesi 1899 yılında Karl Landsteiner ve Serge Metchnikoff adlı araştırmacıların birbirinden bağımsız olarak farklı türlerde sperm enjeksiyonunun antikor cevabı oluşturduğunu göstermelerine dayanır. 1900’lü yılların başlarında sperm enjekte edilen hayvanlarda bir infertilite süreci oluşturulabildiği çeşitli çalışmalarla gösterilmeye devam edilirken; Morris J Baskin 1932 yılında yayımladığı çalışma ile bu konuda bir çığır açmıştır. Baskin, bu çalışmada ilk defa kendi eşlerinin spermi ile fertil kadınlarda reversibl bir infertilite süreci oluşturmuştur. Hatta bu spermatoksik aşı için 1937 yılında US patenti alınmıştır ancak aşının nonspesifik olması, ilerki yıllarda çalışmaların etik olarak kısıtlanmasına yol açmıştır. 1950-1970 yılları arasında antisperm aşı çalışmaları sürdürülmüş; 1970’lerde ise araştırmacılar kontraseptif aşı geliştirmede sperm yanı sıra diğer hedeflerin de kullanımını araştırmaya başlamışlardır. İlerleyen yıllarda idiyopatik infertilitede immünolojik faktörlerin rol oynadığını düşündüren çalışmaların sperm, zona pellucida ve FSH’ye karşı otoantikorlar geliştiğini göstermiş olması, kontraseptif aşılarda cesaret verici olmuştur. Kontraseptif aşı geliştirme çalışmaları, reproduktif sistemde kritik rol oynayan hormon ve proteinlere karşı humoral ve/veya hücresel immünite geliştirme ve böylece biyolojik aktivitelerini nötralize ederek fertiliteyi bloke etmek amacına yönelik olarak özellikle hCG üzerinden sürdürülmektedir.
HEDEF ANTİJENLERE GÖRE KONTRASEPTİF AŞILAR
Kontraseptif aşılar, üreme organları boyunca hedef aldıkları antijene göre üç büyük sınıfa ayrılırlar:
1. Gamet üretimini hedef alan aşılar: GnRH, FSH ve LH’yi immün sistem aracılığı ile nötralize etmek veya reseptörlerine karşı immün yanıt oluşturmak suretiyle gamet oluşumunu inhibe ederler.
2. Gamet fonksiyonlarını hedef alan aşılar: Sperm ve oosit spesifik proteinlere karşı immün yanıt oluşturarak fonksiyonlarını bozarlar.
3. Fertilizasyon sonrasını hedef alan aşılar: hCG yi immün mekanizmalar aracılığı ile nötralize ederler.
Her aşı grubu, kendi hedef antijeninden sonraki fertilizasyon basamaklarını bloke etmektedir ve bu şekilde aşının istenmeyen etki profili şekillenmektedir. Gamet üretimini hedef alan aşıların hormonal disfonksiyona yol açması ve hCG aşısının aslında fertilizasyona değil de implantasyona engel olduğu gerçeği; teorik olarak insan kullanımında sperm ve oosit arasındaki etkileşimi bloke etmenin ideal yaklaşım olduğunu düşündürmektedir.
GAMET ÜRETİMİNİ HEDEF ALAN AŞILAR
GnRH aşıları
GnRH, primer olarak hipotalamustan sentez ve sekrete edilen bir dekapeptiddir. Over, testis, prostat ve plasenta gibi bazı doku ve organlarda da varlığı/sentezi gösterilmiştir. GnRH, ön hipofizden FSH, LH üretimini tetikler. FSH ve LH sistemik dolaşıma katıldıktan sonra gonad fonksiyonlarını stimule ederek hem gamet oluşumunu hem de seks steroidlerinin üretimini uyarırlar. GnRH agonist ve antagonistleri ovarian stimulus protokollerinde, hormon bağımlı kanser terapilerinde ve kontrasepsiyonda kullanmak için yüksek potansiyele sahip ajanlardır. GnRH karşıtı monoklonal antikorların fare, köpek ve maymunlarda laboratuvar deneyimleri GnRH’nin reproduktif süreçte kritik rol oynadığını ve fertilite blokajında kullanılabileceğini göstermiştir. Başlangıçta GnRH aşılarının efektiviteleri düşük ve türler arası varyasyonlar fazla olduğu için geliştirme çalışmalarında immün cevabı generalize etmek için tetanoz toksoidi (TT), difteri toksoidi (DT), hemocyanin, ovoalbumin gibi taşıyıcı proteinlerle konjugasyonları formulize edilmiştir. Rekombinant DNA teknolojisi ile aşılarda uygun maliyetin arttırılması ve üretim sürecindeki partiler arası farklılıkların giderilmesi hedeflenmiştir. İmmünizasyonu arttırabilmek için bakteri ve viral vektörler kullanarak T-helper immüniteden de yardım alınmıştır. Bu bilgiler özellikle tekrarlayan immünizasyonlarda en yüksek kontraseptif başarıya ulaşıldığını göstermektedir. GnRH aşılarının hem erkek hem dişi popülasyonda kullanılabilir olması en önemli avantajıdır. Ancak bunun yanında GnRH aşıları ile sağlanan immünitede gonadotropin sekresyonu inhibe olur, seks steroidlerinin üretimi azalır, prostat, testis ve over gibi reproduktif organlarda atrofi gelişir, libido kaybı gibi hormon bağımlı davranış değişiklikleri olur. Hormon bağımlı davranış supresyonu ve fertilitenin supresyonu hayvan populasyonunda çok iyi bir kombinasyon olmakla birlikte, insan klinik yaklaşımında hiç hormonal yan etki istenmemektedir ve %100 efektivite düzeyi hedeflenmektedir. Sonuç olarak insanda hipotalamusun fertilite blokajı için çok yüksek bir basamak olduğu gerçeğine dayanılarak GnRH veya GnRH bazlı kontraseptif aşı geliştirme çalışmalarına devam edilmemektedir.
FSH aşıları
FSH dişide ovaryan folikül gelişiminde rol alır, erkekte ise seminifer tubulus gelişiminde ve spermatogenezde rol alır. Bu konudaki çalışmalarda FSH antikorlarının erkek Bonnet maymunlarında spermatogenezi bozduğu, erkek farelerde FSH reseptör blokajının testis gelişimini gerilettiği, erkek Rhesus maymunlarının FSH ile aktif immünizasyonunun testosteron seviyelerini etkilemeden spermatogenezi azalttığı gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında FSH immünizasyonunun libidoyu etkilemediği gösterilmiştir. Fertilitenin reversibl olduğu ve aşının herhangi bir yan etkisine rastlanmadığı da bildirilmiştir. FSH bazlı kontraseptif aşıların erkekte Faz 1 başlangıç çalışmaları cesaretlendirici sonuçlar vermiştir. Fakat FSH bazlı kontraseptif aşıların fertilite regulasyonunda pratik bir öneri olarak sunulabilmesi için istenmeyen yan etkilerinin olmayacağına dair çok kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
LH aşıları
LH, reprodüktif sistemde önemli rol oynayan bir hormondur, her iki cinsiyette de steroidogenez ve dişide ovulasyonda etkilidir. Bu nedenle kontraseptif aşı geliştirmede hedef olarak düşünülmüştür fakat tüm çalışmalarda LH immünizasyonunun steroid hormon üretimini bozduğu gözlendiği için insanda fertilite regülasyonunda LH aşısına şans verilmemiştir.
GAMET FONKSİYONLARINI HEDEF ALAN AŞILAR
Antisperm aşılar
Spermatozoa; otoantijenik ve izoantijenik özelliğinden dolayı, erkek ve dişi her iki cinste de antisperm antikorlar (ASA) oluşturabilmektedir. Spermatozoa erkek immün sisteminden kan-testis bariyeri ile korunmaktadır. Sirkülasyondaki antikorlar erkek genital traktusa rete testis, vas deferens, seminal vesikül ve prostat yoluyla süzülür ve ilişki sonrası dişi genital traktusa transfer edilir ve kontraseptif etki oluşturmak üzere sperme bağlanır. Dişi genital traktusu diğer bütün mukozal traktuslardan farklı, immünolojik olarak eşsiz bir yapıya sahiptir. İncelenen insan ve hayvan modellerinde, vajinadan ovaryan foliküllere kadar her alanda mukozal immünitenin çeşitli komponentlerini farklı kombinasyonlarla bulundurduğu tespit edilmiştir. Ayrıca dişi genital traktusun da semenin içindeki spermatozoaya karşı çeşitli bölgelerde lokal genital trakt immünitesi oluşturarak antikor sentezlediği gösterilmiştir ki; bu antikorlar aglutinasyon, immobilizasyon, kapasitasyonun veya akrosom reaksiyonunun inhibisyonu gibi olumsuz etkilerle sperm fonksiyonlarını bozabilmektedir. Bu kompleks yapı immünizasyondaki varyasyonları ve aşı üretiminde ilave zorlukları beraberinde getirmektedir. Baskin’in, 20 fertil kadına eşlerinin spermini enjekte ettiği ve bu kadınlarda en az bir yıl süreli infertilite elde ettiği pilot çalışma, insanda antisperm antikorlarla infertilite sağlanabileceğini ilk defa göstermiştir. İnfertil çiftlerde hem kadında hem erkekte %2-30 ve vazektomili erkeklerde %70 oranında ASA rastlanması spermin her iki cins için de yüksek derecede immünojenik olduğunu desteklemektedir.
Sperm spesifik proteinlerle elde edilen bir kontraseptif aşı ile oluşturulan antikorların diğer hiçbir somatik hücre ile etkileşime girmemesi önemlidir. Başarılı bir kontraseptif aşı üretimi için sperm antijeni sperm spesifik olmalı, yüzeyden eksprese olmalı, özellikle dişi genital traktusta antikor seviyelerini yeterince yükseltebilmelidir. Erkek kullanımına hazırlanan ideal bir antisperm aşı ise spermatogenezisi ve sperm maturasyonunu etkilememeli, orşit veya epididimite neden olmamalıdır. Farklı laboratuvarlarda çeşitli sperm antigenleri veya genler tanımlanmış, klonlanmış ve kullanılmıştır. Rekombinant, sentetik peptid veya DNA yapısında olabilen antigenlerle aşılanma neticesinde çeşitli hayvan türlerinde her iki cinste de sistemik veya lokal antikor yanıtı indüklenmiş ve reversibl bir kontraseptif etki oluşturulmuştur. Sperm antikorlarının sperm fonksiyonları ve fertilizasyon üzerine etkilerini in vitro olarak inceleyen 400’den fazla yayımlanmış çalışma vardır, fakat çok az sayıda in vivo çalışma mevcuttur. İn vitro koşullarda yüksek konsantrasyonlarda ve uzun süreli inkübasyon periyotlarında herhangi bir antikor veya immünglobulin de sperm fonksiyonları ve fertilizasyonu belli bir derecede etkileyebileceği için kontraseptif aşılarda asıl olan in vivo etkinin değerlendirilmesidir. Sperm-spesifik proteinlerle üretilen hiçbir kontraseptif aşı, hayvan deneylerindeki preklinik güvenlik değerlendirmelerini geçememiş ve insan Faz I klinik çalışmalarına ulaşamamıştır. Bu çalışmalarda antisperm immünizasyonun potansiyel immünopatolojik etkileri araştırılmamıştır. Ancak spermin oto ve isoantijenik potansiyeli değerlendirilmiş ve her iki cinste de çalışılabileceği görülmüştür.
Kontraseptif aşıların immünojenitesini arttırmak, özellikle genital trakt immün yanıtını indüklemek için ajanların farklı uygulama yolları, farklı adjuvantlar, multipl içerikli taşıyıcı proteinler, virus-like partiküller denenmektedir. Son zamanlarda DNA aşıları ve multi epitop/multi peptid aşılar çalışılmaktadır. Antisperm kontraseptif aşılarda sperm-zona pellucida basamağının en akılcı hedef olduğu düşünülmektedir. Sperm ve zona pellucida antigen kombinasyonu da geliştirilmiş ve fare çalışmaları yapılmaktadır. Uzun yıllardır çalışılan ve çok sayıda sperm spesifik proteinin dökümante edildiği bu alanda insan kullanımına sunulacak kontraseptif aşı üretiminde uygun antigeni önerebilmek için hâlâ çok erkendir; çok daha fazla bilimsel veri ve sıkı çalışmalar gerektiği düşünülmektedir.
Zona pellucida aşıları
Memeli reproduktif sisteminde fertilite regülasyonunda immünolojik girişim amaçlı kullanılabilecek çok sayıda hedeften biri de zona pellucidadır (ZP). Zona pellucida kadın yumurtasının etrafını saran ve spermlerin yumurtaya geçişinde rol oynayan bir tabakadır. İnfertilite çalışmalarında ZP’ye karşı otoantikorlar da tespit edilmiştir. Doğal infertilitede var olan bu antikorlar araştırmacılara ZP immünizasyonunun fertilite blokajında insanda güvenle, yan etki potansiyeli olmadan kullanılabileceğini düşündürmüştür. Oositi çevreleyen ZP, spermatozoanın tür spesifik olarak oosite bağlanması ve tanınmasında aracılık eder, oosite bağlanan spermatozoanın akrosom reaksiyonunu indükler, polispermik fertilizasyonu önler ve implantasyona kadar olan süreçte büyüyen blastokisti korur. ZP’ye karşı geliştirilen immünite, bu basamaklarda blokaja yol açar. ZP protein ve bu proteinleri kodlayan DNA aşıları ile ilgili çok sayıda hayvan çalışması yapılmıştır.
Farklı hayvan türlerinde dişilerin ZP proteinleri ile aktif immünizasyonunun fertiliteyi azalttığı gösterilmiştir. Güncel bir çalışmada, ZP glikoproteinlerinin yapılarının ve fertilizasyon sürecindeki fonksiyonlarının türler arasında çeşitlilik gösterdiği ortaya konulmuştur. ZP proteinlerinin türler arasındaki dizin ve etkilerinin bu farklılığı heterolog immünizasyonu mümkün kılıyor görünmektedir. Türler arasındaki çapraz reaksiyona örnek olarak domuza ait ZP3’e karşı geliştirilen antikorların insan ZP’de oluşturduğu immün yanıt gösterilmiştir. ZP’de bazlı kontraseptif aşılarla oluşturulan infertilitenin ooforite yol açtığı ve foliküler atrezi ile seyreden ovaryan distrofi neticesinde ortaya çıktığı gözlemlenmiştir. Ancak birtakım adjuvanlarla çok iyi purifiye edilen bazı aşılarda ovaryan patolojinin azaltılabildiği görülmüştür. Özellikle vahşi hayvan kullanımı uygun bulunan ZP aşılarını insan kullanımına sunabilmek için ZP protein kodlayan DNA aşılar, ZP protein eksprese eden vektör çalışmaları, rekombinant aşılar gibi teknolojik çok sayıda yenilik denenmiştir. Fakat ovaryan hasar, insan kullanımı için kabul edilemez bir kısıtlayıcı olmuştur. Ooforit gelişiminin ooforite yol açan T-hücre epitoptan kaynaklandığı tespit edildikten sonra, Bhücre epitope immünizasyonu denenmiştir ve bu çalışmada ovaryan patoloji olmadan fertilite blokajı sağlanabilmiştir. Bu çalışmayı takiben B-hücre epitopların kullanılabilmesi için monoklonal antikor immünizasyon denemeleri ivme kazanmıştır. Bugüne kadar yapılan araştırmalar, gelecekte B-hücre epitope immünitesi kullanılarak üretilecek olan ZP bazlı kontraseptif aşıların insan kullanımına girebileceği ümidini doğurmuştur.
FERTİLİZASYON SONRASINI HEDEF ALAN AŞILAR
Human koryonik gonadotropin (Hcg) aşıları
hCG, ovumun fertilizasyonundan hemen sonra ortaya çıkar ve embriyonun implantasyonunda kritik rol oynar. hCG’nin inaktivasyonunun dişi fizyolojisinde, ovulasyonda, seks steroid hormon üretiminde ve menstrüel regülasyonda hiçbir olumsuz etkiye yol açmadığı gösterilmiştir; bu yüzden hCG kontraseptif aşılarda iyi bir hedef olarak ön plana çıkmaktadır. hCG’nin asıl olarak fertilizasyonu değil implantasyonu bloke ettiği gerçeği aslında hCG bazlı aşıların kontrasetif aşı değil doğum kontrol aşısı olarak anılmasını gerektirmektedir. hCG’nin β-subuniti 145 amino asit uzunluğundadır ve 30 amino asit uzunluğunda karboksi terminal peptid (CTP) uzantısına sahiptir. β-hCG’de farklı taşıyıcı proteinlerle konjuge edilerek kontraseptif aşı geliştirmek için araştırıldı. Farklı hayvan modellerinde geniş immünogenite ve güvenlik çalışmaları yapıldı. Bu araştırmalarda aşının immünogenik olduğu fakat immünize kadınların antikor titrelerinde değişkenlik olduğu gösterildi. Çoğu immünize kadının antikor titreleri düşük kalıyordu, fakat aşılamanın güvenli olduğu görüldü. Netice olarak anti-fertilite etkisinin reversibl olmasının yanı sıra gebeliklerin olağan problemlerle seyrettiği ve doğan bebeklerin gelişimlerinin normal olduğu yayımlanmıştır.
İlerleyen yıllarda çeşitli rekombinant proteinlerle hCG aşı geliştirme çabaları devam etmiş, günümüzde hayvan deneylerinde %100 immüniteye ulaşan formulasyonlar elde edilmeye başlanmıştır. hCG aşısı, immünizasyondaki varyasyonların aşılması durumunda kadın kontrasepsiyonunda kullanıma girmesi en muhtemel kontraseptif ajan olarak görülmekle birlikte, güvenlik ve teratojenite çalışmaları için tanınması gereken en az 20 yıllık bir süre var gibi görünmektedir.
KONTRASEPTİF AŞILAR VE KANSERDE KULLANIMI
GnRH ve hCG aşılarının her ikisi de hormon eksprese eden ve hormon bağımlı kanser tedavilerinde kullanım alanı bulmuştur. GnRH karşıtı aşıların her iki cinste de kullanılabildiği bilinmektedir. GnRH, FSH ve LH yoluyla gamet ve seks steroidleri üretimini denetlemektedir. Bu yüzden aşı olarak fertilite kontrolünde kullanılabilme potansiyeli kadar kadın ve erkek seks hormon bağımlı kanserlerinde de özellikle prostat kanserinde kullanımı söz konusudur. Son yıllarda çok sayıda çalışmada ileri evre çeşitli kanserlerin hCG veya subunitlerini eksprese ettiği ve hCG sekrete eden tümöre sahip olan hastaların daha az sağkalım ve kötü prognoza sahip oldukları görülmüştür. Ayrıca bu kanserlerde değişmez özellik metastaz yapmaları ve kullanılan kemoterapötiklere direçli olmalarıdır. hCG’ye karşı geliştirilen antikorların bu tür hücrelerin replikasyonunu in vivo ve in vitro durdurduğu ve tümörde nekroza yol açabildiği gösterilmiştir. Böylece yeni geliştirilmekte olan anti-hCG aşıları için asıl hedefinden uzak ama belki daha geniş bir kullanım alanı ortaya çıkmıştır. hCG aşılarının kanser kullanımı ile ilgili çalışmalar baş döndürücü bir hızla devam etmektedir. hCG tüm insan malignitelerinde kanser promoter olarak kabul edilmekte ve artık koriokarsinoma ve germ hücreli tümörler haricinde de çok sayıda kanserde çalışılmaktadır: serviks, meme, akciğer, vulva, vajen, mesane, prostat, karaciğer, mide, kolorektal kanserleri lenfoma ve lösemiler.
SONUÇ
Kontrasepsiyonda immünolojik bakış açısı uygun maliyetli ve kullanıcı hatalarından uzak görüldüğü için özellikle Hindistan ve Çin gibi nüfus planlama sıkıntısı yaşayan ülkelerde kabul görmüştür, ekolojik denge koruma çalışmaları dâhilinde vahşi doğa ve hayvan popülasyonunun planlanmasında ise kontraseptif etkinin reversibl olması veya efektivitenin %100 olması zorunluluk arz etmediğinden uzaktan iğne ile uygulama veya hayvan yemine karıştırıp üremeyi azaltmak gibi fikirlerin cazibesi ışığında uygulamaya konmaya çalışılmaktadır. Kontraseptif aşılar insan kullanımına sunulmadan önce aşılması gereken üç önemli bariyer vardır: Kontraseptif aşılarda hedef kitle genç ve sağlıklıdır ve diğer kontraseptif yöntemlere kolaylıkla ulaşabilmektedir oysa kontraseptif aşıların hâlen kullanılan yöntemlere kıyasla efektivitede bir üstünlüğü henüz sağlanamamıştır. İkinci majör problem, immünize bireylerin immün yanıtları arasındaki variabilitedir. Antikor titrelerinin takibi ve ek aşı dozları gerektirmesi kullanımı kısıtlamaktadır. Üçüncü olarak da kontraseptif aşıların güvenliğinin tespit edilmesi için otoimmün hasar oluşturma potansiyeli ve teratolojik araştırmaları da içeren uzun dönem güvenlik çalışmaları gerekmektedir ki öngörülen süre 20 yıl civarıdır. Kontraseptif aşı geliştirilmesi çalışmaları vaksinoloji, immünoloji, moleküler biyoloji, hücre biyolojisi, reproduktif endokrinoloji birimlerinin ileri düzeyde spesifik çalıştığı multidisipliner bir sistemle yürütülmektedir. Buna rağmen yukarıdaki bilgiler ışığında söylenebilir ki; yaklaşık 80 yıldır sürdürülmekte olan kontraseptif aşı geliştirme stratejileri henüz istenen düzeye ulaşmamıştır. Buradaki en önemli sebep, önerilen hedeflerden hiçbirisinin tek başına istenmeyen etkilerden korunmak ve istenen efektiviteye ulaşmak konusunda yeterli olamamasıdır. İmmün yanıtı optimize etmek ve efektiviteyi düzeltmek amaçlandığında kontraseptif aşıların geleceği muhtemelen daha değişik protein ve genlerden faydalanılarak çok daha spesifik hedefler belirlenmesi ile mümkün olacak gibi görünmektedir.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Kontraseptif Aşılar (Doğum Kontrol Aşıları)" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Doç.Op.Dr.Nermin KÖŞÜŞ'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Doç.Op.Dr.Nermin KÖŞÜŞ'ün izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
kontraseptif aşılar, doğum kontrol aşıları, hcg aşıları, erkekte doğum kontrol aşıları, kadında doğum kontrol aşıları
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
