İnsülin Direnci ve Diyabet
ÖZET
İnsülin direnci tip 2 diabet, bozulmuş glukoz toleransının patolojisinde yer almakla birlikte kalp-damar hastalıkları, hipertansiyon, viseral şişmanlık, dislipidemi gibi metabolik bozukluklarda anahtar rol oynar. İnsülin direncinin gelişiminde birden çok farklı etken vardır. Yaşam tarzının düzenlenmesi, insülin duyarlılaştırıcılarının kullanılması insülin direncinin tedavisindeki değişik tedavi stratejilerini oluşturmaktadır.
Anahtar Sözcükler: İnsülin direnci, Tip 2 diabetes mellitus,
SUMMARY
Insulin resistance is a major contributor to the pathogenesis of type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and plays a key in metabolic abnormalities, such as cardiovascular diseases, dyslipidemia, hypertension, visceral adiposity. Insulin resistance, as noted previously, can by many different factors. Lifestyle modifications and insulin sensitizers are among the several therapeutic strageties available for the treatment insulin resistance
Key words: İnsülin direnci, Tip 2 diabetes mellitus
GİRİŞ
İnsülin direnci Tip 2 diabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı tablosu olsun olmasın kalp-damar hastalığı riskinin yüksek olduğu birlikte; obezite, hipertansiyon, polikistik over sendromunun ve hiperlipideminin de olabildiği yaygın önemli bir genel hastalık-bozukluk durumudur. Aynı zamanda insülin direnci, bu tabloların oluşması için de öncüllük görevini yerine getirmektedir (1) .
İnsülin direncinde; endojen veya eksojen insüline bozulmuş glukoz yanıtı gözlenir. İnsülin direncinin oluşumunda gen ekspresyonu, insülinin yağ ve protein metabolizmalarındaki diğer biyolojik özellikleri, damar endotel işlevleri rol oynar. İnsülin direnci sendromunda; hiperinsülinemi; santral obezite, artan sistolik ve diyastolik kan basıncı, dislipidemi (plazma trigliseridlerinde artış, HDL-kolesterolde azalma, LDL-kolesterolde daha küçük partiküllere kayış), plazma fibrinojeninde artış, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyinde yükselme, idrar albümininde artış, hiperürisemi ve endotelyal disfonksiyon gözlenebilir (1,2,3) . . Ayrıca düşük doğum ağırlığı olanlarda insülin direnci ve devamında Tip 2 diabet gözlenebilmektedir. Çoğu zaman, insülin direnci sendrom X olarak adlandırılmıştır (1,2) .
İnsülin direncinin gelişiminde obezite önemlidir. Özellikle son 20 yılda, obezitenin görülme sıklığı önemli oranda artmıştır. 1991 de ABD’ de %19 olan obez birey görülme oranı, 2000 yılında %60’ lara ulaşmış durumdadır (4,11). Obezite kronik hastalıkların arasında kalp-damar hastalığı ve Tip 2 diabet için önemli bir risk faktörüdür (5). Santral obezite ile kalp damar hastalığı ve Tip 2 diabet görülme sıklığı artmaktadır (6,7). Santral obezite ile serbest yağ asidi salınımı artmaktadır (8). Beta hücre fonksiyonu bozukluğu olanlarda artan serbest yağ asidi düzeyleri karaciğerde glukoz üretimini artırır (2,8) . Bu da sabahki hiperglisemiye katkıda bulunur. Ağırlık kaybı ile birlikte serbest yağ asidi düzeylerinde düşme ve insülin direncinde de düzelme gözlenmiştir. Yine yapılan çalışmalarda Tip 2 diabetli hastaların karaciğerlerinde depolanan trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiştir (2,8).
Tip 2 diabetes mellitus, beta hücre rezervinin tükenmesi ve insülin direncinin etkileşimleri ile oluşan, zaman içinde amansız bir şekilde ilerleyen kronik bir hastalıktır. Tip 2 diabetes mellitus günümüzde, sadece yetişkinlerde değil, gelişmiş batı ülkeleri başta olmak üzere, çocuklarda da gözlenen önemli bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaktadır. Oysa pek çok Tip 2 diabet hastasına tanı konduğunda, hastalığın çok uzun süredir varolduğu hastaların bir çoğunda kronik komplikasyonlar olarak nitelendirilen retina damar hasarlarından kaynaklanan görme kayıpları, böbrek fonksiyon kayıpları ve kalp damar hastalığı gibi ciddi sorunlarla zaten mücadele etmek zorunda kalmışlardır. Bu durum diabet tanısının yada altta yatan ana bozuklukların çok daha iyi anlaşılmasını ve de önceden saptanmasını zorunlu kılmaktadır (2).
Tip 2 diabetin gelişiminde genetik ve çevresel nedenler önemli yer tutmaktadır. Genetik nedenler; birden çok genle ilişkilidir (10). Çevresel etkenlerin başında ise, aşırı yağlı ve yüksek kalorili beslenmeyle, hareketsiz bir yaşam tarzının sonucu olan obezite ve bununla birlikte yer alabilen insülin direnci önemlidir. İnsülin direncinde; insülin uyarısı ile gerçekleşen glikoz transportunda azalma, yağ ve iskelet kas dokularında glukoz metabolizmasında azalma ile karaciğerde glukoz depolanmasındaki artış gözlenebilir (8) .
Tip 2 diabette iki önemli kusur yer almaktadır. Bunlardan birincisi bozulmuş, yetersiz kalmış insülin etkisi (insülin direnci) diğeri de bozulmuş, azalmış beta hücre işlevidir. Bunu fizyopatolojik gelişim olarak şu şekilde de açıklayabiliriz; 1). Kas, yağ ve karaciğer dokusunda insülin direncinin gelişmesi. 2). pankreasda insülin salgısındaki bozulma 3). Karaciğerde glukoz yapımındaki ve depolanmasındaki artış insülin direnicinin gelişiminde rol oynamaktadır. Bu yazıda Tip 2 diabetin oluşumunda çok önemli rolü olan insülin direncinin patofizyolojisi, moleküler patogenezi, tanı yöntemleri ve tedavi prensipleri incelenecektir. İnsülin direncinin oluşumunda genetik yatkınlık, glukotoksisite, lipotoksisite önemlidir (2,8,9,10,11) .
A- İnsülin Direncinin Saptanma Yöntemleri:
İnsülin direnci genelikle insanlarda insüline bağlı glukoz kullanılmasında bozulma ile eş anlamlı olarak kullanılır ve öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği ile tespit edilir. Bu nedenle Tip 2 diabetin temelinde yatan insülin direncini araştıran çalışmalar çoğunlukla, insüline bağlı glukoz kullanımının yoğun olduğu kas ve bazen de yağ dokularında yapılmaktadır. Ama bu gün insülin direncinin yalnız bu iki dokuyu etkilemediği hatta etkilerinin glukoz metabolizması ile sınırlı olmadığı ortaya çıkmıştır.
1. insülin direncini saptamak için öglisemik hiperinsülinemik klemp:
Tip 2 diabet ve obezite gibi insülin direnci ile ilişkisi tartışmasız kabul edilen durumlarda çevre dokuların glukoz kullanımı, hiperinsülinemik öglisemik klemp çalışmalarında, aynı düzeyde hiperinsülinemi ile karşılaşan normal kişilere oranla belirgin olarak düşük saptanır. Bu test insülin direnci tanısında halen altın standart test olarak kabul edilse de testte kişiler normalde karşılaştıklarından çok daha yüksek düzeylerde insülin ile karşılaşmaktadır. Bu da düşük insülin düzeylerinde bulunabilecek bozuklukların bu kadar yüksek insülin düzeylerinde saptanamama riskini beraberinde getirir. Ayrıca testin yapılışı çok zor ve uzundur. Tüm bu nedenlerle alternatif test arayışları yıllardır yoğun olarak sürmekte ve daha kolay ve aynı düzeyde duyarlı oldukları iddia edilen teknikler geliştirilmektedir. Hiperinsülinemik öglisemik klemp kullanılarak insülin direnci araştırılırken [ glukoz infüzyon hızının kararlı durumdaki plazma glukozuna bölünmesi ile saptanır] endojen glukoz üretiminin ( genel olarak karaciğerden ve çok az miktarda böbrekten) tamamen baskılandığı varsayımından yola çıkılır. Bu varsayımın doğru olabilmesi glukoz üretimininin, kullanımı için gerekenden çok daha düşük düzeylerde insülin ile baskılanması ve Karaciğer ile böbreğin insülinin hedef dokularından olması sayesinde mümkündür (2) .
2. Adipoz dokunun insülin direncindeki potansiyel rolü:
Kas ve karaciğer yanında yağ dokusu da insülinin metabolik olarak sıkı ilişkide olduğu dokulardandır. Kas ile kıyaslandığında yağ dokusunda kullanılan glukoz miktarı ve buna insülinin etkisi önemsiz kalsa da, insülin etkisi ile lipolizin baskılanıp dolaşıma geçen serbest yağ asidi (SYA) ve gliserol miktarının azalması glukoz hemostazında önemli rol oynamaktadır. Dolaşımda SYA düzeyinin yüksek olması, iskelet kasında insülin direnci gelişimine neden olur. Ayrıca SYA ve gliserol glukoneogenez için substrat oluşturur ve kan glukozunu bu etki ile de yükselir (8,9,10) .
3. Glukoz oluşumu ve glukoz kullanımı ilişkisi:
Tip 2 diabet ve obezite gibi insülin rezistansı durumlarında insüline bağlı glukoz oluşumuna ve glukoz kullanımına ait doz-yanıt eğrileri belirgin olarak sağa kaymıştır. Her iki olayda da insülinin etkisindeki bozulma eşit düzeydedir ve glukoz üretimi ve oluşumunun insüline duyarlılığı, yaklaşık olarak yarı yarıya azalmıştır. Ama yine de Tip 2 diabetteki bozulmuş glukoz hemostazında, plazma insülin düzeyinin 50 µU/ml’nin altında olduğu durumlarda, glukoz üretiminin baskılanamaması, glukoz kullanımının azalmasından daha fazla rol oynamaktadır.
Örneğin bozulmuş glukoz toleransı (İGT) saptanan vakalarda oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında glukoz oluşumunun baskılanmadığı izlenirken, klemp çalışmalarında İGT hastaları ile normal kişiler arasında fark saptanmaz.
Genel kabul gören görüşe göre insülin etkisine hassasiyet en fazla lipoliz olayında daha sonra glukoz oluşumu ve en az olarak da glukoz kullanımında önem kazanır. Kronik hiperglisemi insülin sekresyonunda bozukluğa ve insülin direncinin gelişimini sağlar. B hücreleri glukoz uyarımına desensitize hale gelir. Serbest yağ asidi oksidasyonu artar. ATP bağımlı potasyum kanalları desensitize olmaktadır. Sonuçta meydana gelen hiperglisemi insülin direnci oluşumunu da artırmaktadır. Glukotoksisite eksojen insülin tedavisi ile kısa sürede düzeltilebilmektedir. Kosaka ve arkadaşları sadece diyet, sadece sülfonilüre, sadece insülin tedavisi uygulanan gruplarda üç grupta da endojen insülin salınımı sağlanmasına karşın eksojen insülin uygulanan grupta bazal insülin düzeylerinin daha iyi gözlenmiştir. Glukotoksisite oluşumu için gerekli sınırın, açlık kan plazma değeri 160 mg/dL ve üzerinde olduğu vurgulanmıştır (2,8,9,10,11,12) .
Yüksek glukoz konsantrasyonlarının insülin direncine neden olup insülin salgısını ve hepatik glukoz üretimini bozması gibi bir etkiyi de hegsozaminlerin yüksek konsantrasyonlarda benzer bir etkide bulunabildiği söylenmektedir. Hegsozamin yolunda hız kısıtlayıcı enzim; glutamin;fructose-6 phosphate amidotransferase (GFAT) dır. Fare çalışmalarında yüksek oranda hegsozamin infüzyonu ile kas dokusunda iinsülin direncinin geliştiği gösterilmiştir. Yüksek seviyelerdeki serbest yağ asidi (FFA) varlığında, UDP-N-asetil glukozamin (UDP-GlcNAc) ve insülin konsantrasyonlarının arttığını vurgulamışlardır. SYA ve UDP-GlcNAc artışı; glikolizin inhibisyonunu sağlayarak heksozamin biyosentez yolunun aktifleşmesini sağlar. Sonuçta ise glukoz transportu ve insülin işlev mekanizmasında sorunlar ortaya çıkmaktadır (2,14) .
B- İnsülin Direncinin Patogenezi:
İnsülin etkilerinin en yoğun incelendiği doku olan iskelet kasında direnç gelişiminin en sık iki nedeni genetik yatkınlık ve obezite veya fiziksel inaktivite gibi çevresel nedenlerdir. Yoğun incelemelere rağmen hala genetik yatkınlığın nedenleri ortaya tam olarak konulamamıştır. Bundan sonraki bölümde insülin direncinin açıklamasını gizleyen insülin sinyal zincirlerine ait eldeki bilgiler özetlenmeye çalışılacaktır.
1. İnsülin sinyal zinciri:
İnsülinin hücresel düzeydeki etkisi hücre yüzeyinde bulunan spesifik reseptörüne bağlanması ile başlar. Bu insülin b-altünitesinin otofosforilizasyonuna neden olur. Reseptör otofosforilizasyonundaki azalma genellikle obezitede izlenir ve bu nedenle de sonradan gelişen bir bozukluk olarak kabul edilmektedir (12) .
a. insülin reseptör substratları:
İlk insülin reseptör substrat’ı 1985 yılında White ve ark. tarafından saptandığından bu yana pek çok yeni substrat saptanmış ve insülin reseptör substrat’ı (IRS)-1,2,3… olarak adlandırılmıştır. Bu IRS’ler reseptörün aktive olması ile fosforile olup insülin reseptörü ile fosfatidilinositol3-kinaz (PI 3-kinaz) gibi diğer hücresel substratlar arasındaki bağlantıyı oluşturur (2,8,12,13) .
IRS-1 eksikliği Þ insülin rezistansına neden olur ama hiperglisemi gelişmez. Muhtemelen IRS-2 IRS-1’in eksikliğini kompanse eder.
IRS-2 eksikliği Þ periferik insülin etkisindeki bozukluklar ve b hücre disfonksiyonu nedeni ile ciddi hiperglisemiler izlenir.
b. PI 3-kinaz ve protein kinaz-B (PKB):
İnsülin uyarısı IRS’lerin tirozin kalıntılarında fosforilizasyona neden olur ve bu da PI 3-kinazlara bağlanma bölgesi oluşturur ve aktivasyonunu sağlar. Aktive PI 3-kinaz PI 3,4,5 fosfat (PIP3) oluşumunu sağlar. PIP3 PKB/AKT ve PIP3 bağımlı protein kinaz-1 (PDK-1)’e bağlanabilir. PKB/AKT ve PDK-1’in plazma zarındaki birlikteliği PKB/AKT’ın PDK-1 tarafından aktive edilmesine olanak verir ve bu da glukoz alımı, glikoliz, glikojen sentezi hatta protein sentezini sağlayan protein kinaz kaskadlarını kontrol eder. PKD-1 ayrıca pek çok protein kinaz-C (PKC) izoformunu da aktive edebilmekte böylece insüline bağlı protein sentez kaskadlarında da çok önemli bir görev üstlenmektedir. Son yıllarda PKC’nin bazı izoformlarının (PKCζ ve λ) glukoz transportunda da görev aldığını gösteren deliller elde edilmiştir. Bu ikili etkiler PKB/AKT’de veya atipik PKC’lerde bir mutasyon olduğunda birinin diğerinin eksikliğini kompanse edebilmesini sağlar (2,8,12,13) .
Bazı tip-2 diabetik hastalarda, zayıf ya da şişman olması fark etmeksizin PI 3-kinaz ve IRS-1’in birlikte mutasyonları gösterilmiştir. Bu da insülin sinyal basamaklarındaki elemanların birlikte azalmasının ya da fosforilizasyon bozukluğu göstermesinin insülin direnci gelişiminde aktif rol oynayabileceğini kanıtlamaktadır.
c. İnsülin direncinden sorumlu genler:
Pek çok araştırmacı bu konuyu inceleyen ve insülin etkileri ile ilişkili değişik gen lokuslarındaki mutasyonları değerlendiren araştırmalar üzerinde çalışmaktadır. Bu çalışmaların bu güne kadarki sonuçları pek çok gen mutasyonunun etkilerini göstermiştir ama insülin rezistansının tümünden sorumlu bir tek gen saptanması pek olası görülmemektedir (2,13) .
İnsülin reseptörü geninin her iki allelinde de mutasyon pek az vakada saptanmış olup bunlarda çok ciddi insülin rezistansı ile seyreden nadir ve genellikle yaşamın ilk yılında ölüme neden olan sendromlar geliştiği gösterilmiştir (örn: Rabson-Mendenhall sendromu) (13). Bu sendromda belirgin bir yüz ifadesi, intrauterin gelişme geriliği, açlık hipoglisemisi, hiperandrogenizm, akantozis nigrikans gözlenebilir. İnsülin reseptörünün sadece bir allelini etkileyen mutasyonlar 50 cıvarında olup, ciddi insülin direncine yol açabilmekle birlikte yaşamla daha bağdaşırlar ve hastalarda genç erişkin yaşlara kadar genellikle hiperglisemi izlenmez (Örn: Tip A insülin rezistansı). Tip 2 diabet hastaları insülin reseptör mutasyonları açısından tarandığında ise hastaların ancak %1-5’inde bu tip mutasyonların saptanması umut kırıcı olmuştur. Bu mutasyonlar; insülin reseptörlerinde, insülin reseptör substrat-1 ve glikojen sentaz-1 genlerinde gerçekleşmektedir (2,13) .
IRS-1 ve 2 genlerinde mutasyonlar populasyon tabanlı çalışmalarda oldukça sık olarak karşımıza çıkmaktadır (%12-33) ama bu mutasyonlar tip 2 diabet hastalarında saptandığı sıklıkta normal sağlıklı bireylerde de görülmekte ve bu bulgu da saptanabilen IRS mutasyonlarının tip 2 diabet ve insülin rezistansı açısından henüz bir değer taşımadığını ortaya koymaktadır (2,8,13) .
PI3-kinaz geninin mutasyon incelemeleri PI3-kinazın düzenleyici ve katalitik alt ünitelerinin pek çok alt tipinin normalde de bulunması nedeni ile oldukça zordur. Örneği farelerde düzenleyici alt ünitenin p85a tipi mutasyonları fareleri daha insülin duyarlı ve hafifçe hipoglisemik yapmaktadır. Oysa kas dokusunda insüline bağlı glukoz transportunda önemli roller üstlenen bu alt ünitenin yokluğunda ciddi insülin direnci beklenir. Bunun açıklama daha detaylı bilimsel çalışmalar sonucu yapılabilmiştir. p85a yerini p50a’a bırakmakta bu da PIP3 oluşumunu arttırarak dokuda insülin etkilerini potansiyelize etmektedir (2,8,12,13).
Bunlar ve bu güne kadar yapılmış ve insülin sinyal zinciri elemanlarının mutasyonlarından çıkartılabilecek sonuç bu genlere ait heterozigot bozuklukların populasyonda sıkça bulunduğu ama bu heterozigot bozuklukların insülin rezistansı ya da tip 2 diabetes mellitus gelişimine neden olacak kadar ciddi metabolik bozukluklar yapmadığıdır. Homozigot bozukluklar insülin rezistansına yol açabilir ama oldukça nadirdir. Tüm bu bulgular tip 2 diabet gelişimi için önerilen poligenik teoriyi destekler niteliktedir (2,13).
Son yıllarda üzerinde durulan genom tarama çalışmaları önemli ve yeni genlere ait bulgular sağlamakla birlikte tek bir lokusa ait bozukluğun tüm tip 2 diabet populasyonunu etkileme olasılığı fazla iyimser bir beklenti gibi görülmektedir. Yine de kromozom 20 de hepatik nükleer faktör-1 geni ile ilgili ilginç sonuçlar bildirilmekte ve bu gen ile ilgili çok daha derin incelemeleri zorunlu kılmaktadır (2,8,13) .
C-. İnaktiviteye bağlı insülin direnci:
Yapılan çalışmalar egzersizin, kilo kaybı olmadan bile insülin duyarlılığını attırabildiğini göstermektedir. İskelet kasında egzersiz sonucu insülin sinyal elementlerinin farklı sentezlendiği saptanmıştır. Ayrıca egzersizin, lokal üretildiğinde glukoz uptake’ini arttırdığı gösterilen bradikinin sentezini arttırmada önemli olduğunu bildiren pek çok çalışma yayımlanmıştır. Egzersizin kas dokusu dışında hepatik hücrelerde ve adipoz dokuda da insülin direncini olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. Egzersiz ve kas kontraksiyonu ile birlikte GLUT-4 oranının artmasıyla ilişkili olarak hücre duvarından gukoz taşınma oranı artmaktadır (2,8,9,10,11,12) .
D- Yaşlanmaya bağlı insülin direnci:
Yaşlanma ile insülin direnci arasında birden çok ilişki vardır. Her şeyden önce yaşlanma ile birlikte vücut kompozisyonundaki yağ dokusunda artış ve kas dokusunda azalma gözlenir. Bu değişiklik insülin direncine katkıda bulunur (2,11) .
E- Gebeliğe bağlı insülin direnci:
Bütün kadınlar obez olsun olmasın gebeliğin 3. trimestirında insülin direnci gelişimi ile karşı karşıyadırlar. Gestasyonel diabet saptanıp ancak postpartum izlemde normale dönen kadınlarda daha sonraki yaşamlarında %5 - %8/yıl gibi yüksek oranlarda Tip 2 diabetle karşılaşma riskleri vardır. Gestasyonel diabet gelişiminde SYA düzeylerini etkileyebilecek önemli lipolitik hormonlar olan insan plasental laktojen, insan koryonik gonodotropinleri ve kontr-insüler hormonlardan cortizol, progesteron, estrojenin katkıları vardır (2,11) .
F- Obeziteye bağlı insülin direnci:
Serbest yağ asitlerinin rolü:
Yağ hücrelerinde insülin direnci ile birlikte lipoliz normal bireylere göre daha fazla artar bu da yağ asidlerinin dolaşıma daha katılmasına neden olur. Serbest yağ asidlerinin (SYA) dolaşıma katılıp insülinin; karaciğerden glukoz salınımına ve iskelet kas hücrelerinde glukozun oksitlenmesine engel olur. SYA, karaciğerde glukoneogenezi arttırarak ve iskelet kasında glukoz kullanımını azaltarak insülinin etkinliğini azaltır. Randle ve arkadaşları serbest yağ asidlerinin artması ile fare kas hücrelerinde glukoz alımını ve karbonhidrat oksidasyonunu baskıladığını göstermişlerdir. Randle ve arkadaşları artan serbest yağ asid düzeyleri ile hücrede intramitokondriyal asetil koenzim A (CoA/CoA) düzeyinde artışla, nikotinamid adenin dinükleotid (NADH/NAD+) düzeyini düşürüp pirüvat dehidrogenaz düzeyinin baskılandığını göstermişlerdir. Mitokondri içi sitrat konsantrasyonu artması fosfofruktokinazı baskılayarak glikolizi kontrol etmektedir. Glukoz-6-fosfatazdaki artış, hekzokinaz II aktivitesini baskılayarak hücre içi glukoz konsantrasyonunda artışa ve glukoz alımında azalmaya neden olduğunu göstermişlerdir (2,8,10,12,13).
Randle ve ark. tarafından geliştirilen orijinal glukoz-yağ asidi döngüsü hipotezinde SYA ve yağ asidi oksidasyonu artışı glukoz oksidasyonunu regüle eder görüşü hakim iken, Wolfe ve ark son dönemde glikolizin serbest yağ asidi oksidasyonunu kontrol ettiği hipotezini ortaya atmışlar ve bu görüşlerini glukoz oksidasyonunun yağ asidi oksidasyonunu yağ asitlerinin mitokondrial taşınmasını azaltarak yaptığını ispatlayarak desteklemişlerdir. Yine de SYA artışı hücre içi glukoz kullanımını hücrenin içine glukoz alımını azaltarak arttırıyor da olabilir. SYA’lerine bağlı insülin direnci glukozun hücre içine alınmasının azalması ile tetiklenip bunun sonucunda hücre içinde oksidasyon için gerekli olan glukoz azalması ile iyice belirginleşmesi söz konusu olabilir (2,8) .
Adipoz doku ve İnsülin etkileşimi;
Geçmişte adipoz doku sadece bir enerji deposu gibi tanımlanmakla birlikte günümüzdeki bazı çalışmalar, bu dokunun aktif olarak bazı molekülleri ürettiğini göstermiştir. Bu moleküller, leptin, tümör nekrozis faktör (TNF)-a, adiponectin, angiyotensinojen, Interlökin-6, rezistindir. Yağ dokusunda salınan PAI-1 fibrinolitik fonksiyonlarda görev alıp obezlerdeki tromboembolik olaylarda sorumlu tutulmaktadır (11) .
Diabet ve insülin direncinin gelişimi arasında yağ dokusunda GLUT-4 genindeki bir anomali insülin direncine neden olmaktadır (2,11).
Leptin Etkisi:
Freidman ve arkadaşları tarafından 1994 yılında ilk olarak tanımlanan leptin adipositlerden sentezlenen bir hormondur. Hipotalamik alandaki kendine özgü reseptörlere bağlanan leptin enerji alımını ve iştahı kontrol edici önemli görevler üstlenir. Hiperleptinemi ve leptin direncinin insülin direncinin gelişiminde önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir. Hayvan modellerinde leptinin enerji dengesine ve insülin duyarlığına etkisi gösterilmiştir (2,11) . Leptinin insülin etkileri üzerindeki rolü halen tartışmalı olup pek çok çalışmada birbirinin tersi etkiler gösterilmesi nedeni ile halen tartışmaya ve incelemeye açık bir konu olarak karşımızda durmaktadır (2,10,11,) .
Tümör nekrosis faktör (TNF)-α ’nın rolü:
TNF-α’nın insülin sinyal sistemini serin kinaz ve tirozin fosfatazlara bağlı modifikasyonlar ile bozduğu birçok in vitro çalışma ile gösterilmiştir. TNF-α’nın obezite ile olan ilişkisi insülin direncini oluşturmaktadır. TNF-α’nın SYA salgısında ve insülin sinyalizasyon etkisinin artmasına katkısı vardır. Yağ dokusunda ki etkisinin yanında doğrudan glukoz transportunun downregülasyonunu etkiler. Ama bu bilgilerin insan çalışmalarında doğrulanmasına ihtiyaç vardır (2,10,11,12).
Adiponektin:
Adiponektin insülin duyarlılığı ve açlık plazma insülin oranıyla ters orantılıdır. Tip 2 diabetlilerde miktarında azalma gözlenir. Weyers ve arkadaşları bunu Pima kızılderilerinde göstermişlerdir. Bu özellikle ileri obezlerde daha da belirgin olup bu olgularda insülin direnci daha şiddetli görülebilmektedir. Kilo kaybıyla birlikte adiponektin plazma düzeyinde de artış gözlenmektedir. Reseptörleri kasta, karaciğer dokusunda gösterilmiştir (2,11) .
Rezistin;
Yeni bulunan yağ hücresi ilişkili proteinlerdendir. Fare çalışmalarında, insülin direnci ile ilişkili olup thiazolidinlerle tedavi sonrası düzeyinde azalma gözlenmiştir. İnsan çalışmaları devam etmektedir (2,11) .
Peroksizom proliferator aktived reseptör-γ(PPAR-γ):
Thiazolidinedionlar(Tzd) PPAR-γ2 reseptörlerinin ligandıdır. γ2 reseptörleri, özellikle adipositlerde, barsakta ve makrofajlarda bulunur. Çok az düzeyde kas dokusunda da bulunduklarına dair göstergeler vardır. Tzd’lerin insülin sensitivitesini PPAR-γ bağımlı gen expresyonlarını değiştirerek düzenlediği düşünülmektedir. Ayrıca PPAR-γ agonistleri parkreas β hücrelerinden glukoza ve glibenklamid ile uyarılan insülin salgılanmasını da arttırırlar ve bu etkiyi beta hücresi içine glukoz girişini arttırarak yaparlar (2,8,12).
İnsülin Direnci Sendromunun Tedavisi
Temel hedef; kan şeker düzeyinin olağan sınırlarda tutulup kardiyovasküler hastalık riskinin azaltılmasıdır. Beslenmenin düzenlenmesi, ideal vücut ağırlığının sağlnaması ve egzersiz insülin direncini ve birlikte diabetin gelişimini geciktirebilir. Küçük kilo kayıpları bile olumlu düzeyde kan şeker düzeyi kontrolü , insülin duyarlılığında artış ve hiperinsülinemi düzeyinde azalmaya neden olmaktadır. Egsersiz insülin direncine olan bu olumlu etkisini daha çok GLUT-4 üzerinde gerçekleştirir. Egzersiz ile lipid profili düzenlenir. Kan basıncı kontrolü ve kardiyovasküler hastalığa karşı koruyucu katkı sağlanır (2,8,9) .
Obezitenin tedavi edilmesi özellikle %5-10 gibi bir ağırlık kaybının sağlanması belirgin yararlar sağlamaktadır. Gereğinde orlistat veya sibutramin gibi bir ajandan yarar sağlanabilir (16,18) .
İlaç tedavisinde temel ajanlar insülin duyarlaştırıcılardır. Tek başlarına kullanılabildikleri gibi birlikte de denenebilirler.
Metformin bir biguanid olup Avrupa’ da uzun süre son yıllarda da ABD’de yaygın olarak kullanılmaktadır. Temel etkisi hepatik glukoneogenezi baskılamasıdır. Karaciğerde daha baskın olmak üzere kas dokusunda insülin duyarlığını artırır. Diyabetiklerde kan şekerini düşürmekle birlikte bu etki diyabetik olmayanlarda pek gözlenmez (15,16). UKPDS çalışması ile metformin ile tedavi edilen grupta bütün nedenlere bağlı ölüm riskinde %36’lık, kalp krizine bağlı ölümde de %39’lık bir azalma saptanmıştır (10,17) . Böbrek, kalp ve solunum yetmezliğinde, ciddi an hasarı olanlarda, infeksiyonlu hastalarda, alkol kullanımında ve karaciğer sorunu olan hastalarda kullanımı önerilmez. Bulantı, diyare, kusma anoreksi gibi intestinal yakınmalar gözlenebilir (2,16,15,18).
Thiazolidinediones yeni grup ajanlar olup insülin duyarlığını düzeltirler. Etkilerini PPARg üzerinde yaparlar. İnsulin duyarlılaştırıcı etki daha çok periferik dokularda özellikle kas dokusunda belirgindir. Plazma SYA düzeyini azaltıp, oksidasyonunu engellerler. GLUT-1 ve GLUT-4 ekspresyonundaki artış ile kas dokusuna glukoz alımını artırırlar. TNF-a ve rezistin gibi yağ dokusunda yer alan sitokinlerin düzeyinde azalmaya neden olurlar. Şu anda rosiglitazone ve pioglitazone kullanımdadır. Troglitazone ile ilgili olarak karaciğer hasarı bildirildiği için kullanımdan kaldırılmıştır. Thiazolidinediones kolaylıkla tolere edilebilir. Ödem ve kilo alımı gözlenebilir. Kalp yetmezliğinde kullanılmamalıdır. İnsülin kullananlarda kullanılmamalıdır. İleri düzeyde osteoporozlularda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır(2,15,16,18).
Thiazolidinediones ve metformin; polikistik over sendromlu hastalarda da kullanımını gösteren çalışmalar vardır. Polikistik over sendromundaki insülin direncini düzeltikleri gibi ovulasyonun gerçekleşmesine de katkılarının var olduğu gösterilmiştir (2,16) .
Thiazolidinediones ve metformin kombinasyonu en uygun tedavi yöntemlerinden birisidir (15,16,18) . Diabetik olmayan ancak insülin direnci olanlarda da Thiazolidinediones ve metformin kullanımı vardır (16,18). Bu arada hiperlipidemiye yönelik olarak statin veya fibrat hipertansiyona yönelik olarak da angitensinojen I ve II inhibitörlerinin kullanımı söz konusu olabilir
SONUÇ
İnsülin direnci tip 2 diabet, bozulmuş glukoz toleransı, kardiyovasküler hastalık, obezite, polikistik over sendromu, hiperlipidemi, hipertansiyon pıhtılaşmaya tromboza eğilimin gözlendiği, endotel disfonksiyonun yer aldığı geniş bir bozukluk tablosuna neden olmaktadır. İnsülin direncinin gelişiminde genetik nedenler, çevresel etkenler önemli yer tutmaktadır. Genetik olarak birden çok gen bölgesi sorumlu tutulmaktadır. İnsülin aksındaki sorunlarda önemli etkenler arasındadır. Obezitenin daha yaygınlaşması epidemiyolojik olarak insülin direncinin daha sık gözlenmesine neden olmaktadır. İdeal kilonun sağlanması, egzersizin yaygın ve sürekli olarak yapılması önemli yaşam değişikliği çabalarıdır. Gereğinde metformin ve thiazolidinedionelerin kullanılması insülin duyarlılığını düzelten önemli farmakolojik ajanlardandır. Birlikte gözlenen hastalıklara karşı tedavinin sağlanması morbiditeyi ve mortaliteyi azaltan tedavi seçeneklerindendir.
Kaynaklar;
1. Lebovitz HE. Insulin resitance: defination and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (supl 2);S135-148
2. Buse B. John. Type 2 Diabetes Mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, Larsen, Kronenberg, Melmed, Polonsky: Saunders company, 2003 S1427-S1450
3. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinic perspective: Endocr Reviews 2001; 22:36-52
4. Mokdad AH, Bowman BA, Ford ES, Vinicor F, Marks JB, Kolpan JP, The continuing epidemics of obesity and diabetes in the Unites States. JAMA 2001;286:1195-1200
5. Egan BM, Grene EL, Goodfriend TL. Insulin resistance and cardiovascular disease. Am. J Hypertension 2001; 14:116S-125S
6. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, Freund J, Chisholm DJ. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women:direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM. Diabetes 1996;45:663-638
7. Manson JE, Willet WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortalitiy among women. N Engl J Med 1995;333:677-685
8. LeRoith D, b-Cell Dysfunction and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes: Role of Metabolic and Genetic Abnormalities. The American Journal of Medicine 2002;113:S3-S11
9. Boden G, Pathogenesis of Type 2 Diabetes; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism;2002 (12)
10. Desouza C, Gilling L, Fonseca V, Managment of Insulin Resistance Syndrome, Current Diabetes Reports, 2001 1:140-147
11. Goldstein BJ, Insulin Resitance as the Core Defect in Type 2 Diabetes Mellitus, Am J Cardiol 2002;90:3-10
12. LeRoith D, Zick Y. Recent Advances in Our Understanding of Insulin Action and Insulin Resistance. Diabetes Care.2001, 24(3);588-597
13. Mercado MM, McLenithan JC, Silver KD, Shuldiner AR, Genetics of Insulin Resistance, Current Diabetes Reports, 2002;2:83-95
14. McClain DA. Hexosamines as mediators of nutrient sensing and regulation in diabetes J. Diabetes Complications. 2002;16:72-80
15. Lebovitz HE. Oral therapies for diabetic hyperglicemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30;909-933
16. Harrigan RA, Nathan MS, Beatie P, Oral agentsfor the treatment of the type diabetes Mellitus:Pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medcine, 2001, 38;68-78
17. Effect of intensive blood glucose kontrol with metforminon complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-865
18. Inzucchi SE, Oral anthyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002;287:360-372
İnsülin direnci tip 2 diabet, bozulmuş glukoz toleransının patolojisinde yer almakla birlikte kalp-damar hastalıkları, hipertansiyon, viseral şişmanlık, dislipidemi gibi metabolik bozukluklarda anahtar rol oynar. İnsülin direncinin gelişiminde birden çok farklı etken vardır. Yaşam tarzının düzenlenmesi, insülin duyarlılaştırıcılarının kullanılması insülin direncinin tedavisindeki değişik tedavi stratejilerini oluşturmaktadır.
Anahtar Sözcükler: İnsülin direnci, Tip 2 diabetes mellitus,
SUMMARY
Insulin resistance is a major contributor to the pathogenesis of type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and plays a key in metabolic abnormalities, such as cardiovascular diseases, dyslipidemia, hypertension, visceral adiposity. Insulin resistance, as noted previously, can by many different factors. Lifestyle modifications and insulin sensitizers are among the several therapeutic strageties available for the treatment insulin resistance
Key words: İnsülin direnci, Tip 2 diabetes mellitus
GİRİŞ
İnsülin direnci Tip 2 diabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı tablosu olsun olmasın kalp-damar hastalığı riskinin yüksek olduğu birlikte; obezite, hipertansiyon, polikistik over sendromunun ve hiperlipideminin de olabildiği yaygın önemli bir genel hastalık-bozukluk durumudur. Aynı zamanda insülin direnci, bu tabloların oluşması için de öncüllük görevini yerine getirmektedir (1) .
İnsülin direncinde; endojen veya eksojen insüline bozulmuş glukoz yanıtı gözlenir. İnsülin direncinin oluşumunda gen ekspresyonu, insülinin yağ ve protein metabolizmalarındaki diğer biyolojik özellikleri, damar endotel işlevleri rol oynar. İnsülin direnci sendromunda; hiperinsülinemi; santral obezite, artan sistolik ve diyastolik kan basıncı, dislipidemi (plazma trigliseridlerinde artış, HDL-kolesterolde azalma, LDL-kolesterolde daha küçük partiküllere kayış), plazma fibrinojeninde artış, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyinde yükselme, idrar albümininde artış, hiperürisemi ve endotelyal disfonksiyon gözlenebilir (1,2,3) . . Ayrıca düşük doğum ağırlığı olanlarda insülin direnci ve devamında Tip 2 diabet gözlenebilmektedir. Çoğu zaman, insülin direnci sendrom X olarak adlandırılmıştır (1,2) .
İnsülin direncinin gelişiminde obezite önemlidir. Özellikle son 20 yılda, obezitenin görülme sıklığı önemli oranda artmıştır. 1991 de ABD’ de %19 olan obez birey görülme oranı, 2000 yılında %60’ lara ulaşmış durumdadır (4,11). Obezite kronik hastalıkların arasında kalp-damar hastalığı ve Tip 2 diabet için önemli bir risk faktörüdür (5). Santral obezite ile kalp damar hastalığı ve Tip 2 diabet görülme sıklığı artmaktadır (6,7). Santral obezite ile serbest yağ asidi salınımı artmaktadır (8). Beta hücre fonksiyonu bozukluğu olanlarda artan serbest yağ asidi düzeyleri karaciğerde glukoz üretimini artırır (2,8) . Bu da sabahki hiperglisemiye katkıda bulunur. Ağırlık kaybı ile birlikte serbest yağ asidi düzeylerinde düşme ve insülin direncinde de düzelme gözlenmiştir. Yine yapılan çalışmalarda Tip 2 diabetli hastaların karaciğerlerinde depolanan trigliserid ve kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiştir (2,8).
Tip 2 diabetes mellitus, beta hücre rezervinin tükenmesi ve insülin direncinin etkileşimleri ile oluşan, zaman içinde amansız bir şekilde ilerleyen kronik bir hastalıktır. Tip 2 diabetes mellitus günümüzde, sadece yetişkinlerde değil, gelişmiş batı ülkeleri başta olmak üzere, çocuklarda da gözlenen önemli bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaktadır. Oysa pek çok Tip 2 diabet hastasına tanı konduğunda, hastalığın çok uzun süredir varolduğu hastaların bir çoğunda kronik komplikasyonlar olarak nitelendirilen retina damar hasarlarından kaynaklanan görme kayıpları, böbrek fonksiyon kayıpları ve kalp damar hastalığı gibi ciddi sorunlarla zaten mücadele etmek zorunda kalmışlardır. Bu durum diabet tanısının yada altta yatan ana bozuklukların çok daha iyi anlaşılmasını ve de önceden saptanmasını zorunlu kılmaktadır (2).
Tip 2 diabetin gelişiminde genetik ve çevresel nedenler önemli yer tutmaktadır. Genetik nedenler; birden çok genle ilişkilidir (10). Çevresel etkenlerin başında ise, aşırı yağlı ve yüksek kalorili beslenmeyle, hareketsiz bir yaşam tarzının sonucu olan obezite ve bununla birlikte yer alabilen insülin direnci önemlidir. İnsülin direncinde; insülin uyarısı ile gerçekleşen glikoz transportunda azalma, yağ ve iskelet kas dokularında glukoz metabolizmasında azalma ile karaciğerde glukoz depolanmasındaki artış gözlenebilir (8) .
Tip 2 diabette iki önemli kusur yer almaktadır. Bunlardan birincisi bozulmuş, yetersiz kalmış insülin etkisi (insülin direnci) diğeri de bozulmuş, azalmış beta hücre işlevidir. Bunu fizyopatolojik gelişim olarak şu şekilde de açıklayabiliriz; 1). Kas, yağ ve karaciğer dokusunda insülin direncinin gelişmesi. 2). pankreasda insülin salgısındaki bozulma 3). Karaciğerde glukoz yapımındaki ve depolanmasındaki artış insülin direnicinin gelişiminde rol oynamaktadır. Bu yazıda Tip 2 diabetin oluşumunda çok önemli rolü olan insülin direncinin patofizyolojisi, moleküler patogenezi, tanı yöntemleri ve tedavi prensipleri incelenecektir. İnsülin direncinin oluşumunda genetik yatkınlık, glukotoksisite, lipotoksisite önemlidir (2,8,9,10,11) .
A- İnsülin Direncinin Saptanma Yöntemleri:
İnsülin direnci genelikle insanlarda insüline bağlı glukoz kullanılmasında bozulma ile eş anlamlı olarak kullanılır ve öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği ile tespit edilir. Bu nedenle Tip 2 diabetin temelinde yatan insülin direncini araştıran çalışmalar çoğunlukla, insüline bağlı glukoz kullanımının yoğun olduğu kas ve bazen de yağ dokularında yapılmaktadır. Ama bu gün insülin direncinin yalnız bu iki dokuyu etkilemediği hatta etkilerinin glukoz metabolizması ile sınırlı olmadığı ortaya çıkmıştır.
1. insülin direncini saptamak için öglisemik hiperinsülinemik klemp:
Tip 2 diabet ve obezite gibi insülin direnci ile ilişkisi tartışmasız kabul edilen durumlarda çevre dokuların glukoz kullanımı, hiperinsülinemik öglisemik klemp çalışmalarında, aynı düzeyde hiperinsülinemi ile karşılaşan normal kişilere oranla belirgin olarak düşük saptanır. Bu test insülin direnci tanısında halen altın standart test olarak kabul edilse de testte kişiler normalde karşılaştıklarından çok daha yüksek düzeylerde insülin ile karşılaşmaktadır. Bu da düşük insülin düzeylerinde bulunabilecek bozuklukların bu kadar yüksek insülin düzeylerinde saptanamama riskini beraberinde getirir. Ayrıca testin yapılışı çok zor ve uzundur. Tüm bu nedenlerle alternatif test arayışları yıllardır yoğun olarak sürmekte ve daha kolay ve aynı düzeyde duyarlı oldukları iddia edilen teknikler geliştirilmektedir. Hiperinsülinemik öglisemik klemp kullanılarak insülin direnci araştırılırken [ glukoz infüzyon hızının kararlı durumdaki plazma glukozuna bölünmesi ile saptanır] endojen glukoz üretiminin ( genel olarak karaciğerden ve çok az miktarda böbrekten) tamamen baskılandığı varsayımından yola çıkılır. Bu varsayımın doğru olabilmesi glukoz üretimininin, kullanımı için gerekenden çok daha düşük düzeylerde insülin ile baskılanması ve Karaciğer ile böbreğin insülinin hedef dokularından olması sayesinde mümkündür (2) .
2. Adipoz dokunun insülin direncindeki potansiyel rolü:
Kas ve karaciğer yanında yağ dokusu da insülinin metabolik olarak sıkı ilişkide olduğu dokulardandır. Kas ile kıyaslandığında yağ dokusunda kullanılan glukoz miktarı ve buna insülinin etkisi önemsiz kalsa da, insülin etkisi ile lipolizin baskılanıp dolaşıma geçen serbest yağ asidi (SYA) ve gliserol miktarının azalması glukoz hemostazında önemli rol oynamaktadır. Dolaşımda SYA düzeyinin yüksek olması, iskelet kasında insülin direnci gelişimine neden olur. Ayrıca SYA ve gliserol glukoneogenez için substrat oluşturur ve kan glukozunu bu etki ile de yükselir (8,9,10) .
3. Glukoz oluşumu ve glukoz kullanımı ilişkisi:
Tip 2 diabet ve obezite gibi insülin rezistansı durumlarında insüline bağlı glukoz oluşumuna ve glukoz kullanımına ait doz-yanıt eğrileri belirgin olarak sağa kaymıştır. Her iki olayda da insülinin etkisindeki bozulma eşit düzeydedir ve glukoz üretimi ve oluşumunun insüline duyarlılığı, yaklaşık olarak yarı yarıya azalmıştır. Ama yine de Tip 2 diabetteki bozulmuş glukoz hemostazında, plazma insülin düzeyinin 50 µU/ml’nin altında olduğu durumlarda, glukoz üretiminin baskılanamaması, glukoz kullanımının azalmasından daha fazla rol oynamaktadır.
Örneğin bozulmuş glukoz toleransı (İGT) saptanan vakalarda oral glukoz tolerans testi (OGTT) sırasında glukoz oluşumunun baskılanmadığı izlenirken, klemp çalışmalarında İGT hastaları ile normal kişiler arasında fark saptanmaz.
Genel kabul gören görüşe göre insülin etkisine hassasiyet en fazla lipoliz olayında daha sonra glukoz oluşumu ve en az olarak da glukoz kullanımında önem kazanır. Kronik hiperglisemi insülin sekresyonunda bozukluğa ve insülin direncinin gelişimini sağlar. B hücreleri glukoz uyarımına desensitize hale gelir. Serbest yağ asidi oksidasyonu artar. ATP bağımlı potasyum kanalları desensitize olmaktadır. Sonuçta meydana gelen hiperglisemi insülin direnci oluşumunu da artırmaktadır. Glukotoksisite eksojen insülin tedavisi ile kısa sürede düzeltilebilmektedir. Kosaka ve arkadaşları sadece diyet, sadece sülfonilüre, sadece insülin tedavisi uygulanan gruplarda üç grupta da endojen insülin salınımı sağlanmasına karşın eksojen insülin uygulanan grupta bazal insülin düzeylerinin daha iyi gözlenmiştir. Glukotoksisite oluşumu için gerekli sınırın, açlık kan plazma değeri 160 mg/dL ve üzerinde olduğu vurgulanmıştır (2,8,9,10,11,12) .
Yüksek glukoz konsantrasyonlarının insülin direncine neden olup insülin salgısını ve hepatik glukoz üretimini bozması gibi bir etkiyi de hegsozaminlerin yüksek konsantrasyonlarda benzer bir etkide bulunabildiği söylenmektedir. Hegsozamin yolunda hız kısıtlayıcı enzim; glutamin;fructose-6 phosphate amidotransferase (GFAT) dır. Fare çalışmalarında yüksek oranda hegsozamin infüzyonu ile kas dokusunda iinsülin direncinin geliştiği gösterilmiştir. Yüksek seviyelerdeki serbest yağ asidi (FFA) varlığında, UDP-N-asetil glukozamin (UDP-GlcNAc) ve insülin konsantrasyonlarının arttığını vurgulamışlardır. SYA ve UDP-GlcNAc artışı; glikolizin inhibisyonunu sağlayarak heksozamin biyosentez yolunun aktifleşmesini sağlar. Sonuçta ise glukoz transportu ve insülin işlev mekanizmasında sorunlar ortaya çıkmaktadır (2,14) .
B- İnsülin Direncinin Patogenezi:
İnsülin etkilerinin en yoğun incelendiği doku olan iskelet kasında direnç gelişiminin en sık iki nedeni genetik yatkınlık ve obezite veya fiziksel inaktivite gibi çevresel nedenlerdir. Yoğun incelemelere rağmen hala genetik yatkınlığın nedenleri ortaya tam olarak konulamamıştır. Bundan sonraki bölümde insülin direncinin açıklamasını gizleyen insülin sinyal zincirlerine ait eldeki bilgiler özetlenmeye çalışılacaktır.
1. İnsülin sinyal zinciri:
İnsülinin hücresel düzeydeki etkisi hücre yüzeyinde bulunan spesifik reseptörüne bağlanması ile başlar. Bu insülin b-altünitesinin otofosforilizasyonuna neden olur. Reseptör otofosforilizasyonundaki azalma genellikle obezitede izlenir ve bu nedenle de sonradan gelişen bir bozukluk olarak kabul edilmektedir (12) .
a. insülin reseptör substratları:
İlk insülin reseptör substrat’ı 1985 yılında White ve ark. tarafından saptandığından bu yana pek çok yeni substrat saptanmış ve insülin reseptör substrat’ı (IRS)-1,2,3… olarak adlandırılmıştır. Bu IRS’ler reseptörün aktive olması ile fosforile olup insülin reseptörü ile fosfatidilinositol3-kinaz (PI 3-kinaz) gibi diğer hücresel substratlar arasındaki bağlantıyı oluşturur (2,8,12,13) .
IRS-1 eksikliği Þ insülin rezistansına neden olur ama hiperglisemi gelişmez. Muhtemelen IRS-2 IRS-1’in eksikliğini kompanse eder.
IRS-2 eksikliği Þ periferik insülin etkisindeki bozukluklar ve b hücre disfonksiyonu nedeni ile ciddi hiperglisemiler izlenir.
b. PI 3-kinaz ve protein kinaz-B (PKB):
İnsülin uyarısı IRS’lerin tirozin kalıntılarında fosforilizasyona neden olur ve bu da PI 3-kinazlara bağlanma bölgesi oluşturur ve aktivasyonunu sağlar. Aktive PI 3-kinaz PI 3,4,5 fosfat (PIP3) oluşumunu sağlar. PIP3 PKB/AKT ve PIP3 bağımlı protein kinaz-1 (PDK-1)’e bağlanabilir. PKB/AKT ve PDK-1’in plazma zarındaki birlikteliği PKB/AKT’ın PDK-1 tarafından aktive edilmesine olanak verir ve bu da glukoz alımı, glikoliz, glikojen sentezi hatta protein sentezini sağlayan protein kinaz kaskadlarını kontrol eder. PKD-1 ayrıca pek çok protein kinaz-C (PKC) izoformunu da aktive edebilmekte böylece insüline bağlı protein sentez kaskadlarında da çok önemli bir görev üstlenmektedir. Son yıllarda PKC’nin bazı izoformlarının (PKCζ ve λ) glukoz transportunda da görev aldığını gösteren deliller elde edilmiştir. Bu ikili etkiler PKB/AKT’de veya atipik PKC’lerde bir mutasyon olduğunda birinin diğerinin eksikliğini kompanse edebilmesini sağlar (2,8,12,13) .
Bazı tip-2 diabetik hastalarda, zayıf ya da şişman olması fark etmeksizin PI 3-kinaz ve IRS-1’in birlikte mutasyonları gösterilmiştir. Bu da insülin sinyal basamaklarındaki elemanların birlikte azalmasının ya da fosforilizasyon bozukluğu göstermesinin insülin direnci gelişiminde aktif rol oynayabileceğini kanıtlamaktadır.
c. İnsülin direncinden sorumlu genler:
Pek çok araştırmacı bu konuyu inceleyen ve insülin etkileri ile ilişkili değişik gen lokuslarındaki mutasyonları değerlendiren araştırmalar üzerinde çalışmaktadır. Bu çalışmaların bu güne kadarki sonuçları pek çok gen mutasyonunun etkilerini göstermiştir ama insülin rezistansının tümünden sorumlu bir tek gen saptanması pek olası görülmemektedir (2,13) .
İnsülin reseptörü geninin her iki allelinde de mutasyon pek az vakada saptanmış olup bunlarda çok ciddi insülin rezistansı ile seyreden nadir ve genellikle yaşamın ilk yılında ölüme neden olan sendromlar geliştiği gösterilmiştir (örn: Rabson-Mendenhall sendromu) (13). Bu sendromda belirgin bir yüz ifadesi, intrauterin gelişme geriliği, açlık hipoglisemisi, hiperandrogenizm, akantozis nigrikans gözlenebilir. İnsülin reseptörünün sadece bir allelini etkileyen mutasyonlar 50 cıvarında olup, ciddi insülin direncine yol açabilmekle birlikte yaşamla daha bağdaşırlar ve hastalarda genç erişkin yaşlara kadar genellikle hiperglisemi izlenmez (Örn: Tip A insülin rezistansı). Tip 2 diabet hastaları insülin reseptör mutasyonları açısından tarandığında ise hastaların ancak %1-5’inde bu tip mutasyonların saptanması umut kırıcı olmuştur. Bu mutasyonlar; insülin reseptörlerinde, insülin reseptör substrat-1 ve glikojen sentaz-1 genlerinde gerçekleşmektedir (2,13) .
IRS-1 ve 2 genlerinde mutasyonlar populasyon tabanlı çalışmalarda oldukça sık olarak karşımıza çıkmaktadır (%12-33) ama bu mutasyonlar tip 2 diabet hastalarında saptandığı sıklıkta normal sağlıklı bireylerde de görülmekte ve bu bulgu da saptanabilen IRS mutasyonlarının tip 2 diabet ve insülin rezistansı açısından henüz bir değer taşımadığını ortaya koymaktadır (2,8,13) .
PI3-kinaz geninin mutasyon incelemeleri PI3-kinazın düzenleyici ve katalitik alt ünitelerinin pek çok alt tipinin normalde de bulunması nedeni ile oldukça zordur. Örneği farelerde düzenleyici alt ünitenin p85a tipi mutasyonları fareleri daha insülin duyarlı ve hafifçe hipoglisemik yapmaktadır. Oysa kas dokusunda insüline bağlı glukoz transportunda önemli roller üstlenen bu alt ünitenin yokluğunda ciddi insülin direnci beklenir. Bunun açıklama daha detaylı bilimsel çalışmalar sonucu yapılabilmiştir. p85a yerini p50a’a bırakmakta bu da PIP3 oluşumunu arttırarak dokuda insülin etkilerini potansiyelize etmektedir (2,8,12,13).
Bunlar ve bu güne kadar yapılmış ve insülin sinyal zinciri elemanlarının mutasyonlarından çıkartılabilecek sonuç bu genlere ait heterozigot bozuklukların populasyonda sıkça bulunduğu ama bu heterozigot bozuklukların insülin rezistansı ya da tip 2 diabetes mellitus gelişimine neden olacak kadar ciddi metabolik bozukluklar yapmadığıdır. Homozigot bozukluklar insülin rezistansına yol açabilir ama oldukça nadirdir. Tüm bu bulgular tip 2 diabet gelişimi için önerilen poligenik teoriyi destekler niteliktedir (2,13).
Son yıllarda üzerinde durulan genom tarama çalışmaları önemli ve yeni genlere ait bulgular sağlamakla birlikte tek bir lokusa ait bozukluğun tüm tip 2 diabet populasyonunu etkileme olasılığı fazla iyimser bir beklenti gibi görülmektedir. Yine de kromozom 20 de hepatik nükleer faktör-1 geni ile ilgili ilginç sonuçlar bildirilmekte ve bu gen ile ilgili çok daha derin incelemeleri zorunlu kılmaktadır (2,8,13) .
C-. İnaktiviteye bağlı insülin direnci:
Yapılan çalışmalar egzersizin, kilo kaybı olmadan bile insülin duyarlılığını attırabildiğini göstermektedir. İskelet kasında egzersiz sonucu insülin sinyal elementlerinin farklı sentezlendiği saptanmıştır. Ayrıca egzersizin, lokal üretildiğinde glukoz uptake’ini arttırdığı gösterilen bradikinin sentezini arttırmada önemli olduğunu bildiren pek çok çalışma yayımlanmıştır. Egzersizin kas dokusu dışında hepatik hücrelerde ve adipoz dokuda da insülin direncini olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. Egzersiz ve kas kontraksiyonu ile birlikte GLUT-4 oranının artmasıyla ilişkili olarak hücre duvarından gukoz taşınma oranı artmaktadır (2,8,9,10,11,12) .
D- Yaşlanmaya bağlı insülin direnci:
Yaşlanma ile insülin direnci arasında birden çok ilişki vardır. Her şeyden önce yaşlanma ile birlikte vücut kompozisyonundaki yağ dokusunda artış ve kas dokusunda azalma gözlenir. Bu değişiklik insülin direncine katkıda bulunur (2,11) .
E- Gebeliğe bağlı insülin direnci:
Bütün kadınlar obez olsun olmasın gebeliğin 3. trimestirında insülin direnci gelişimi ile karşı karşıyadırlar. Gestasyonel diabet saptanıp ancak postpartum izlemde normale dönen kadınlarda daha sonraki yaşamlarında %5 - %8/yıl gibi yüksek oranlarda Tip 2 diabetle karşılaşma riskleri vardır. Gestasyonel diabet gelişiminde SYA düzeylerini etkileyebilecek önemli lipolitik hormonlar olan insan plasental laktojen, insan koryonik gonodotropinleri ve kontr-insüler hormonlardan cortizol, progesteron, estrojenin katkıları vardır (2,11) .
F- Obeziteye bağlı insülin direnci:
Serbest yağ asitlerinin rolü:
Yağ hücrelerinde insülin direnci ile birlikte lipoliz normal bireylere göre daha fazla artar bu da yağ asidlerinin dolaşıma daha katılmasına neden olur. Serbest yağ asidlerinin (SYA) dolaşıma katılıp insülinin; karaciğerden glukoz salınımına ve iskelet kas hücrelerinde glukozun oksitlenmesine engel olur. SYA, karaciğerde glukoneogenezi arttırarak ve iskelet kasında glukoz kullanımını azaltarak insülinin etkinliğini azaltır. Randle ve arkadaşları serbest yağ asidlerinin artması ile fare kas hücrelerinde glukoz alımını ve karbonhidrat oksidasyonunu baskıladığını göstermişlerdir. Randle ve arkadaşları artan serbest yağ asid düzeyleri ile hücrede intramitokondriyal asetil koenzim A (CoA/CoA) düzeyinde artışla, nikotinamid adenin dinükleotid (NADH/NAD+) düzeyini düşürüp pirüvat dehidrogenaz düzeyinin baskılandığını göstermişlerdir. Mitokondri içi sitrat konsantrasyonu artması fosfofruktokinazı baskılayarak glikolizi kontrol etmektedir. Glukoz-6-fosfatazdaki artış, hekzokinaz II aktivitesini baskılayarak hücre içi glukoz konsantrasyonunda artışa ve glukoz alımında azalmaya neden olduğunu göstermişlerdir (2,8,10,12,13).
Randle ve ark. tarafından geliştirilen orijinal glukoz-yağ asidi döngüsü hipotezinde SYA ve yağ asidi oksidasyonu artışı glukoz oksidasyonunu regüle eder görüşü hakim iken, Wolfe ve ark son dönemde glikolizin serbest yağ asidi oksidasyonunu kontrol ettiği hipotezini ortaya atmışlar ve bu görüşlerini glukoz oksidasyonunun yağ asidi oksidasyonunu yağ asitlerinin mitokondrial taşınmasını azaltarak yaptığını ispatlayarak desteklemişlerdir. Yine de SYA artışı hücre içi glukoz kullanımını hücrenin içine glukoz alımını azaltarak arttırıyor da olabilir. SYA’lerine bağlı insülin direnci glukozun hücre içine alınmasının azalması ile tetiklenip bunun sonucunda hücre içinde oksidasyon için gerekli olan glukoz azalması ile iyice belirginleşmesi söz konusu olabilir (2,8) .
Adipoz doku ve İnsülin etkileşimi;
Geçmişte adipoz doku sadece bir enerji deposu gibi tanımlanmakla birlikte günümüzdeki bazı çalışmalar, bu dokunun aktif olarak bazı molekülleri ürettiğini göstermiştir. Bu moleküller, leptin, tümör nekrozis faktör (TNF)-a, adiponectin, angiyotensinojen, Interlökin-6, rezistindir. Yağ dokusunda salınan PAI-1 fibrinolitik fonksiyonlarda görev alıp obezlerdeki tromboembolik olaylarda sorumlu tutulmaktadır (11) .
Diabet ve insülin direncinin gelişimi arasında yağ dokusunda GLUT-4 genindeki bir anomali insülin direncine neden olmaktadır (2,11).
Leptin Etkisi:
Freidman ve arkadaşları tarafından 1994 yılında ilk olarak tanımlanan leptin adipositlerden sentezlenen bir hormondur. Hipotalamik alandaki kendine özgü reseptörlere bağlanan leptin enerji alımını ve iştahı kontrol edici önemli görevler üstlenir. Hiperleptinemi ve leptin direncinin insülin direncinin gelişiminde önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir. Hayvan modellerinde leptinin enerji dengesine ve insülin duyarlığına etkisi gösterilmiştir (2,11) . Leptinin insülin etkileri üzerindeki rolü halen tartışmalı olup pek çok çalışmada birbirinin tersi etkiler gösterilmesi nedeni ile halen tartışmaya ve incelemeye açık bir konu olarak karşımızda durmaktadır (2,10,11,) .
Tümör nekrosis faktör (TNF)-α ’nın rolü:
TNF-α’nın insülin sinyal sistemini serin kinaz ve tirozin fosfatazlara bağlı modifikasyonlar ile bozduğu birçok in vitro çalışma ile gösterilmiştir. TNF-α’nın obezite ile olan ilişkisi insülin direncini oluşturmaktadır. TNF-α’nın SYA salgısında ve insülin sinyalizasyon etkisinin artmasına katkısı vardır. Yağ dokusunda ki etkisinin yanında doğrudan glukoz transportunun downregülasyonunu etkiler. Ama bu bilgilerin insan çalışmalarında doğrulanmasına ihtiyaç vardır (2,10,11,12).
Adiponektin:
Adiponektin insülin duyarlılığı ve açlık plazma insülin oranıyla ters orantılıdır. Tip 2 diabetlilerde miktarında azalma gözlenir. Weyers ve arkadaşları bunu Pima kızılderilerinde göstermişlerdir. Bu özellikle ileri obezlerde daha da belirgin olup bu olgularda insülin direnci daha şiddetli görülebilmektedir. Kilo kaybıyla birlikte adiponektin plazma düzeyinde de artış gözlenmektedir. Reseptörleri kasta, karaciğer dokusunda gösterilmiştir (2,11) .
Rezistin;
Yeni bulunan yağ hücresi ilişkili proteinlerdendir. Fare çalışmalarında, insülin direnci ile ilişkili olup thiazolidinlerle tedavi sonrası düzeyinde azalma gözlenmiştir. İnsan çalışmaları devam etmektedir (2,11) .
Peroksizom proliferator aktived reseptör-γ(PPAR-γ):
Thiazolidinedionlar(Tzd) PPAR-γ2 reseptörlerinin ligandıdır. γ2 reseptörleri, özellikle adipositlerde, barsakta ve makrofajlarda bulunur. Çok az düzeyde kas dokusunda da bulunduklarına dair göstergeler vardır. Tzd’lerin insülin sensitivitesini PPAR-γ bağımlı gen expresyonlarını değiştirerek düzenlediği düşünülmektedir. Ayrıca PPAR-γ agonistleri parkreas β hücrelerinden glukoza ve glibenklamid ile uyarılan insülin salgılanmasını da arttırırlar ve bu etkiyi beta hücresi içine glukoz girişini arttırarak yaparlar (2,8,12).
İnsülin Direnci Sendromunun Tedavisi
Temel hedef; kan şeker düzeyinin olağan sınırlarda tutulup kardiyovasküler hastalık riskinin azaltılmasıdır. Beslenmenin düzenlenmesi, ideal vücut ağırlığının sağlnaması ve egzersiz insülin direncini ve birlikte diabetin gelişimini geciktirebilir. Küçük kilo kayıpları bile olumlu düzeyde kan şeker düzeyi kontrolü , insülin duyarlılığında artış ve hiperinsülinemi düzeyinde azalmaya neden olmaktadır. Egsersiz insülin direncine olan bu olumlu etkisini daha çok GLUT-4 üzerinde gerçekleştirir. Egzersiz ile lipid profili düzenlenir. Kan basıncı kontrolü ve kardiyovasküler hastalığa karşı koruyucu katkı sağlanır (2,8,9) .
Obezitenin tedavi edilmesi özellikle %5-10 gibi bir ağırlık kaybının sağlanması belirgin yararlar sağlamaktadır. Gereğinde orlistat veya sibutramin gibi bir ajandan yarar sağlanabilir (16,18) .
İlaç tedavisinde temel ajanlar insülin duyarlaştırıcılardır. Tek başlarına kullanılabildikleri gibi birlikte de denenebilirler.
Metformin bir biguanid olup Avrupa’ da uzun süre son yıllarda da ABD’de yaygın olarak kullanılmaktadır. Temel etkisi hepatik glukoneogenezi baskılamasıdır. Karaciğerde daha baskın olmak üzere kas dokusunda insülin duyarlığını artırır. Diyabetiklerde kan şekerini düşürmekle birlikte bu etki diyabetik olmayanlarda pek gözlenmez (15,16). UKPDS çalışması ile metformin ile tedavi edilen grupta bütün nedenlere bağlı ölüm riskinde %36’lık, kalp krizine bağlı ölümde de %39’lık bir azalma saptanmıştır (10,17) . Böbrek, kalp ve solunum yetmezliğinde, ciddi an hasarı olanlarda, infeksiyonlu hastalarda, alkol kullanımında ve karaciğer sorunu olan hastalarda kullanımı önerilmez. Bulantı, diyare, kusma anoreksi gibi intestinal yakınmalar gözlenebilir (2,16,15,18).
Thiazolidinediones yeni grup ajanlar olup insülin duyarlığını düzeltirler. Etkilerini PPARg üzerinde yaparlar. İnsulin duyarlılaştırıcı etki daha çok periferik dokularda özellikle kas dokusunda belirgindir. Plazma SYA düzeyini azaltıp, oksidasyonunu engellerler. GLUT-1 ve GLUT-4 ekspresyonundaki artış ile kas dokusuna glukoz alımını artırırlar. TNF-a ve rezistin gibi yağ dokusunda yer alan sitokinlerin düzeyinde azalmaya neden olurlar. Şu anda rosiglitazone ve pioglitazone kullanımdadır. Troglitazone ile ilgili olarak karaciğer hasarı bildirildiği için kullanımdan kaldırılmıştır. Thiazolidinediones kolaylıkla tolere edilebilir. Ödem ve kilo alımı gözlenebilir. Kalp yetmezliğinde kullanılmamalıdır. İnsülin kullananlarda kullanılmamalıdır. İleri düzeyde osteoporozlularda dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olanlarda kullanılmamalıdır(2,15,16,18).
Thiazolidinediones ve metformin; polikistik over sendromlu hastalarda da kullanımını gösteren çalışmalar vardır. Polikistik over sendromundaki insülin direncini düzeltikleri gibi ovulasyonun gerçekleşmesine de katkılarının var olduğu gösterilmiştir (2,16) .
Thiazolidinediones ve metformin kombinasyonu en uygun tedavi yöntemlerinden birisidir (15,16,18) . Diabetik olmayan ancak insülin direnci olanlarda da Thiazolidinediones ve metformin kullanımı vardır (16,18). Bu arada hiperlipidemiye yönelik olarak statin veya fibrat hipertansiyona yönelik olarak da angitensinojen I ve II inhibitörlerinin kullanımı söz konusu olabilir
SONUÇ
İnsülin direnci tip 2 diabet, bozulmuş glukoz toleransı, kardiyovasküler hastalık, obezite, polikistik over sendromu, hiperlipidemi, hipertansiyon pıhtılaşmaya tromboza eğilimin gözlendiği, endotel disfonksiyonun yer aldığı geniş bir bozukluk tablosuna neden olmaktadır. İnsülin direncinin gelişiminde genetik nedenler, çevresel etkenler önemli yer tutmaktadır. Genetik olarak birden çok gen bölgesi sorumlu tutulmaktadır. İnsülin aksındaki sorunlarda önemli etkenler arasındadır. Obezitenin daha yaygınlaşması epidemiyolojik olarak insülin direncinin daha sık gözlenmesine neden olmaktadır. İdeal kilonun sağlanması, egzersizin yaygın ve sürekli olarak yapılması önemli yaşam değişikliği çabalarıdır. Gereğinde metformin ve thiazolidinedionelerin kullanılması insülin duyarlılığını düzelten önemli farmakolojik ajanlardandır. Birlikte gözlenen hastalıklara karşı tedavinin sağlanması morbiditeyi ve mortaliteyi azaltan tedavi seçeneklerindendir.
Kaynaklar;
1. Lebovitz HE. Insulin resitance: defination and consequences. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (supl 2);S135-148
2. Buse B. John. Type 2 Diabetes Mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, Larsen, Kronenberg, Melmed, Polonsky: Saunders company, 2003 S1427-S1450
3. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinic perspective: Endocr Reviews 2001; 22:36-52
4. Mokdad AH, Bowman BA, Ford ES, Vinicor F, Marks JB, Kolpan JP, The continuing epidemics of obesity and diabetes in the Unites States. JAMA 2001;286:1195-1200
5. Egan BM, Grene EL, Goodfriend TL. Insulin resistance and cardiovascular disease. Am. J Hypertension 2001; 14:116S-125S
6. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, Freund J, Chisholm DJ. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women:direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM. Diabetes 1996;45:663-638
7. Manson JE, Willet WC, Stampfer MJ, et al. Body weight and mortalitiy among women. N Engl J Med 1995;333:677-685
8. LeRoith D, b-Cell Dysfunction and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes: Role of Metabolic and Genetic Abnormalities. The American Journal of Medicine 2002;113:S3-S11
9. Boden G, Pathogenesis of Type 2 Diabetes; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism;2002 (12)
10. Desouza C, Gilling L, Fonseca V, Managment of Insulin Resistance Syndrome, Current Diabetes Reports, 2001 1:140-147
11. Goldstein BJ, Insulin Resitance as the Core Defect in Type 2 Diabetes Mellitus, Am J Cardiol 2002;90:3-10
12. LeRoith D, Zick Y. Recent Advances in Our Understanding of Insulin Action and Insulin Resistance. Diabetes Care.2001, 24(3);588-597
13. Mercado MM, McLenithan JC, Silver KD, Shuldiner AR, Genetics of Insulin Resistance, Current Diabetes Reports, 2002;2:83-95
14. McClain DA. Hexosamines as mediators of nutrient sensing and regulation in diabetes J. Diabetes Complications. 2002;16:72-80
15. Lebovitz HE. Oral therapies for diabetic hyperglicemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30;909-933
16. Harrigan RA, Nathan MS, Beatie P, Oral agentsfor the treatment of the type diabetes Mellitus:Pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of Emergency Medcine, 2001, 38;68-78
17. Effect of intensive blood glucose kontrol with metforminon complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-865
18. Inzucchi SE, Oral anthyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002;287:360-372
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "İnsülin Direnci ve Diyabet" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Dr.Erdal DUMAN'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Dr.Erdal DUMAN'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
