Karaciğer Sirozu
Karaciğer sirozu, dünyanın pekçok bölgesinde ve ülkemizde en önemli ölüm nedenlerinden birisidir. Sebep Batı Avrupa ve Kuzey Amerikada çoğunlukla alkol tüketiminin fazla olması iken dünyanın diğer birçok bölgesinde ise önemli bir toplum sağlığı problemi olan viral hepatitlerdir. HBV ve HCV'ye bağlı olarak gelişen kronik karaciğer hastalığı nedeni ile ülkemizde de karaciğer sirozu önemli bir mortalite ve morbidite kaynağıdır.
TANIM
Karaciğer (KC) yapısının yaygın olarak hepatoselüler nekroz, rejenerasyon, nodüler oluşum ve fibroz doku ile bozularak değişmesi sonucu meydana gelen ilerleyici bir hastalıktır. Karaciğer sirozu morfolojik özelliklerine, fonksiyonel durumuna, klinik evresine ve etyolojisine göre sınıflandırılabilir (Tablo.1). Günümüzde klinik uygulamalarda etyolojik ve klinik evreye göre sınıflama daha çok kullanılmaktadır.
ETYOLOJİ
Ülkemizde en önemli sebep kronik viral hepatit B ve C olup alkolik ve biliyer hastalıklarda onu izlemektedir. Bunların dışında kalıtsal metabolik hastalıklar, hepatik venöz çıkış tıkanıklığı da siroz sebebidir. Günümüz koşullarında yapılan tüm klinik ve laboratuar araştırmalarına rağmen bir grup hastada sebep ortaya konamamakta ve bu hastalar idyopatik veya kriptojenik siroz olarak tanımlanmaktadır (Tablo.2)
Morfolojik özellikler: Karaciğer sirozu karaciğerin makroskopik görünüşüne ve oluşan nodüllerin özelliklerine göre makronodüler, mikronodüler ve miks olmak üzere 3 morfolojik tip olarak tanımlanır. Bu morfolojik tiplerin özellikleri ise şöyledir;
1- Makronodüler siroz: Değişik çaptaki nodül ve septalarla karakterize olup, bazı nodüllerin çapı 5 cm’ye ulaşabilir. Septumlar genellikle kalındır. Postnekrotik siroz (kronil viral hepatitlere bağlı) bu gruba girer.
2- Mikronodüler siroz: 1 cm’den küçük, eşit çaptaki ufak nodüllerin arasında muntazam görünümlü, ince septumlar ile karakterizedir. Alkolik siroz bu gruba girer.
3- Karışık siroz: Sirotik karaciğerlerin büyük kısmı bu gruba girer, makro ve mikronodüler tipin özellikleri birlikte gözlenir.
PATOLOJİ
Sirozun karakteristik bulgusu, artmış olan bağ doku sonucu karaciğer makroskopik görünüşü, histolojik yapısı ve dolaşımın bozulmasıdır. Neticede normal parankimal yapı fibröz septumlarla çevrili nodüler yapıya dönüşür ve hepatosit dizileri bu nodüller içinde adacıklar şeklinde kalır. Siroz yaygın bir karaciğer hastalığı olmakla birlikte lezyonlar simetrik ve homojen değildir. Erken dönemde yağlama, iltihabi eksüda ve ödem nedeni ile karaciğer büyüyebilir ve ağırlığı artabilir. Geç dönemde ise akut inflamatuar reaksiyonun kaybolması ve fibröz dokunun artıp, karaciğerin büzüşmesi ile karaciğer hem ağırlık hem de boyut olarak küçülür. Ara safhalarda ise daha çok sağ lop küçülürken sol ve kaudat lop büyük kalabilir ve yüzeyi nodüler nedeni ile düzensiz bir şekil alır.
KLİNİK BULGULAR
Semptomlar, kompanse ve dekompanse hastalarda farklılık gösterebilir. Hastaların yaklaşık yarısı asit ve sarılık ortaya çıktıktan sonra (dekompanse evre) hekime müracaat eder, geri kalan hastalar ise non-spesifik yakınmalar ile veya tesadüfen yapılan rutin muayeneler esnasında tanı konur. Siroz oluştuktan sonra, geç safhalarda etyolojisi ne olursa olsun herhangi bir sirozu biribirinden ayırmak klinik ve histolojik olarak zordur. Ancak alkol alımı hikayesi, karaciğer büyüklüğünün tespiti ve birlikte alkolizme eşlik eden bulguların varlığı alkolik etyolojiyi telkin eder. Karaciğerin küçük olması ve geçirilmiş hepatit veya sarılık öyküsü viral bir sebebi düşündürür.
Semptomlar: Halsizlik, yorgunluk, hafif ve sebebi belli olmayan ateş, iştahsızlık, bulantı, spontan burun veya diş eti kanaması, ciltte ekimozlar, kas krampları, kaşıntı, dispne, libido azalması, empotans (erkeklerde), kıllarda azalma ve dağılımında bozukluk, memelerde büyüme (erkek), menstruasyon değişiklikleri (kadın) ve ödem görülebilir (Tablo.3). Hastalarda gelişen portal hipertansiyona bağlı olarak gastrointestinal kanamalar sıktır. Bu kanamalar başta özefagus varisi olmak üzere, duodenal ve gastrik ülser, vasküler ektazi, portal hipertansif gastropati ve hemobilya'ya bağlı olabilir.ar:
Yorgunluk, halsizlik, güçsüzlük: Siroz hastalarında çok sıktır görülür ve hastaların yarısında dikkati çekecek derecededir . Ancak tanı değeri azdır çünkü pek çok diğer kronik hastalıkta da ortaya çıkar. Tanıdan aylar hatta yıllar öncesinden beri var olabilir. Genellikle hissedilen yorgunluk, halsizlik gün boyunca giderek artar (Depresyonda ise sabah hissedilen kötülük hali gün boyunca azalır). Halsizlik uzun sürelidir ve hastalığın ilerlemesi ile halsizliğin ve güçsüzlüğün şiddeti artar.
İştahsızlık: Sık görülen bir semptomdur. Özellikle sarılığı olan (ister hepastoselüler, isterse biliyer obstrüksiyon olsun) olgularda daha belirgindir. Hastalardaki tad ve koku bozukluklarıda iştahsızlığı arttırır. İştahsızlık bazen kas ve adipoz dokuda azalma ve malnutrisyon bulguları ile birlikte ciddi derecede olabilir. Ancak vücutta sıvı birikimi (asit, ödem) varsa iştahsızlık ve kilo kaybı tam olarak değerlendirilemeyebilir.
Bulantı ve kusma: Birlikte olabilir ancak kusma olmadan bulantı daha sıktır. Daha çok biliyer ve alkolik sebebe bağlı siroz olgularında görülür.
Kas krampları: Ağrılı, istemsiz adele kasılmaları vardır. Sıklıkla bacak ve ayaklarda istirahatte, gece oluşur ve asimetrik özellikledir. Karaciğerdeki yetersizliğin şiddeti ve hastalığın süresi ile ilişkilidir. Efektif plazma hacminin azalması ile korelasyon gösterir.
Kilo kaybı veya kilo artışı: Kilo kaybı sıklıkla iştahsızlık ve gıda alımındaki azalmaya bağlıdır. Hastalığın ilerlemesi ile kas kitlesinde ve adipoz dokuda azalma olur ve hiperkatabolik durumların eklenmesi (Enfeksiyon gibi) ile daha belirgin hale gelir. Sirozlu hastalarda kilo artışının en sık nedeni vücutta sıvı birikimidir. Ancak azda olsa obezite kilo artışının sebebi olabilir.
Kaşıntı: Kolestatik orjinli (Primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, biliyer obstrüksiyon) siroz olgularında sıktır. Kaşıntı intermittan ve hafif veya yaygın ve şiddetli olabilir. Özellikle ekstermitelerde belirgindir, yalnız gövdede, boyun ve yüzde nadirdir. Bazen genital bölgede de olabilir. Sıcak banyodan sonra ve gece cilt sıcak iken kaşıntı daha yoğundur. Kaşıntının plazma safra asit konsantrasyonundaki, artış ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır.
Ateş: Sebebi belli olmayan hafif bir ateş olabilir. Özellikle alkolik sirozda yaklaşık %40, postnekrotik sirozda ise %10 olguda sebebsiz ateş görülür. Ancak genellikle sekonder bakteriyel bir enfeksiyon (SBP vb) söz konusudur.
Dispne ve takipne: Özellikle pulmoner tutulumun olduğu alfa-1 antitripsin eksikliği ve kistik fibrozise bağlı siroz olgularında sarılık ve birlikte dispne görülür. Bunun dışında asitle birlikte plevral sıvı varsa dispne olabilir.
İmpotans ve seksüel disfonksiyon: Erkek alkolik sirozlu olguların yaklaşık %70'inde non-alkolik sirozlu olguların da %25'inde impotans vardır. Feminizasyon ve hipogonadizm karaciğer yetersizliğinin derecesi ile korelasyon gösterir. Seksüel fonksiyonlar halsizlik ve depresyondan da etkilenir. Alkolik olgularda impotans non-alkolik sirozlulara göre daha uzun zamandan beri ve daha şiddetli özelliktedir. Kadınlarda ise seksüel davranışlar çok değişkendir. Kadın hastalarda koitus ve cinsel istekte azalma, organzm yokluğu ve disparanü vardır.
Fizik bulgular: En sık rastlanılanları şunlardır; Dudak çevresinde çatlak, dilde atrofi, solukluk, ikter, parotis büyüklüğü, temporal atrofi, ekstremitelerde adale atrofisi, spider anjioma, palmar eritem, tenar ve hipotenar atrofi, beyaz tırnak, dupuytren kontraktürü, çomak parmak, testislerde küçülme, erkeklerde jinekomasti (memelerde büyüme), siyanoz, ödem, asit, pigmentasyon, splenomegali ve hipotansiyondur (Tablo.4).
Spider anjioma: En sık olarak Vena cava süperior'un dağılım bölgesinde (yüz, kollar, eller, parmaklar ve toraks) görülür. Karnın üst bölümünde görülmesi nadirdir. Santral bir arteriolden çevreye dağılan çok sayıda küçük damar bir örümceğin bacaklarına benzer görüntü oluşturur. Büyüklükleri 1mm ile 10mm arasındadır, büyük olanlarda pulsasyon görülebilir. Arteriolün ortasına basmakla kaybolurlar. Hepatik fonksiyonların düzelmesi ile küçülür hatta kaybolabilirler. Hepatoselüler yetmezliğe bağlı olarak oluşan hormonal değişliklerden östrojen metabolizmasındaki değişiklikler nedeni ile meydana gelirler.
Palmar eritem: Avuç içinde tenar ve hipotenar kenarlarda, parmak pulpasında ve parmağın dorsal bölgesine kadar çepeçevre kızarıklık vardır. Avuç içinin ortası genellikle normaldir. Ayak tabanında da benzer kızarıklıklar olabilir. Spider anjioma ile birlikte olabilir. Palmar eriteminde östrojen metabolizmasındaki bozukluklara bağlı olduğuna inanılmaktadır
Beyaz tırnak: Tırnak yatağındaki normal pembe renk kaybolmuş ve yerini beyaz opasiteye bırakmıştır. Tırnak uçunda küçük pembe bir hat kalmıştır. Tırnak lunulası da kaybolabilir.
Çomak parmak: Sık görülür. Genellikle hafif derecede çomaklaşma vardır. Hipertrofik osteoartrit ile ilişkilidir ve oksijen desatürasyonuna bağlıdır. Özellikle PBS'da, pulmoner hipertansiyonu olan ve hipoksik olgularda daha belirgindir.
Dupuytren kontraktürü: Palmar fasyada kalınlaşma ve kısalma vardır, bu parmaklarda fleksiyon deformitesine yol açar. Sirozda ortaya çıkan hepatoselüler yetersizliğe değil, daha çok alkolizme bağlıdır. Alkolik sirozlu olgularda yaklaşık %33 oranında görülür.
Paratis büyümesi: Özellikle alkolik siroz olgularında görülür. Sıklıkla gözden kaçar ancak belirgin olgularda karakteristik bir yüz görünümü vardır. Parotislerde ağrı ve hassasiyet yoktur.
Pigmentasyon ve vitiligo: PBS ve diğer kolestatik orjinli sirozlarda, hemokromatozis ve porfiriya kutenea tarda olgularında melanin pigmentinde diffüz artış olabilir. Pigmentasyonun aksine PBS olgularında vitiligo da görülebilir. Hatta vitiligo diffüz pigmentasyondan daha sıktır.
Jinekomasti: Areola altındaki glandüler dokuda büyüme ve areola da genişleme ve pigmentasyon vardır. Ayrıca hassasiyet de olabilir.
Testiküler atrofi: Vücut kıllarında azalma ve diğer feminizasyon bulguları ile birliktedir. Özellikle akolik siroz ve hemokromatozis olgularında daha belirgindir.
Kanama ve morarma: Karaciğer fonksiyonlarındaki bozulmanın derecesine bağlı olarak spontan dişeti, burun kanaması ve vücut ve ekstermitelerde ciltte morarmalar olabilir.
Klinik bulgular hepatoselüler yetmezliğe veya portal hipertansiyona bağlı olarak meydana gelirler. Hepatoselüler yetmezliğe bağlı olanlar; sarılık, kanama diatezi (burun, dişeti kanaması vs.), hormonal bozukluklar (genital organlarda atrofi, feminizasyon, hipogonadizm, diabet, hipoglisemi), deri değişiklikleri (palmar eritem, spider angioma), protein metabolizma bozuklukları (adale atrofisi, tenar ve hipotenar atrofi, asit ve ödem), hematolojik bozuklular (anemi) dır. Portal hipertansiyona bağlı olanlar; asit, ödem, splenomegali, özefagus varis kanamaları, kollateral dolaşım ve pulmoner anormallikler (siyanoz, dispne)dir.
TANI
Hastanın hikayesi ve fizik muayene bulguları tanı ve ayırıcı tanı için çok değerli ip uçları verir. Bu nedenle olası sebebleri saptama, hastalığın başlama zamanını ve seyrini, komplikasyonları öğrenmek için hastanın çok iyi sorgulanması ve sistemik olarak muayene edilmesi gereklidir.
Hastalarda zaman zaman ortaya çıkan gizli veya aşikar kanamalara bağlı olarak anemi görülür. Bunun yanında portal hipertansiyon neticesi oluşan splenomegali ve hipersplenizm nedeni ile lökopeni, trombositopeni oluşabilir. FVIII dışında tüm pıhtılaşma faktörleri karaciğerde sentez edilirler. Hepatoselüler yetmezlik nedeni ile sentezleri azalan bu proteinler laboratuar olarak basitçe protrombin zamanın da (PT) uzama ve protrombin aktivitesinde azalma ile saptanırlar. Bu iki basit test karaciğerin sentez fonsiyonlarını gösteren çok değerli parametrelerdir. Hastalığın evresine ve etyolojisine ve sirozun aktif olup olmamasına göre biyokimyasal parametreler değişiklikler gösterir. Bilirubin, ALT, AST, ALP, GGT normal veya yükselmiş olabilir. Karaciğerin sentez fonksiyonlarını gösteren diğer bir parametre olan Albümin azalmıştır ve karaciğer dışı RES'de yapılan gama globulinler artmıştır. Ve normalde yaklaşık 1 olan Albumin/globulin oranı ters döner. Protein elektroforezinde de Albümin düşük ve gama globulin yüksek bulunur (geniş tabanlı bir poliklonal gamopati örneği). Hastada gelişen komplikasyonlara bağlı olarak diğer bazı biyokimyasal parametrelerde de değişiklikler olabilir. Viral hepatit işaretleyicileri, serum bakır, seroluplazmin, ferritin, otoantikorlar gibi spesifik etyolojiye yönelik olarak çeşitli serolojik ve immünolojik araştırmalar ayrıca yapılabilir. İdrar muayenesinde Ürobilinojen miktartının arttığı saptanır. Bazı özel durumlarda ve karaciğer nakli öncesi karaciğer rezervini gösteren testler; Galaktoz eliminasyon testi, Aminoprin solunum testi yapılmasına gerek olabilir.
Görüntüleme yöntemleri
Ultrasonografi; her yerde uygulanabilen ucuz ve non-invazif olması nedeni ile ilk seçenek olarak tercih edilir ve son derece tanımlayıcı bilgiler verir. Sonografik olarak karaciğerin kontürlerinde düzensizlik, sağ, sol lop oranında sol lop lehine bozulma, sol lop açısında küntleşme, kaudat lop hipertrofisi, parankim ekosunda kabalaşma ve heterogenite, portal venöz damar sisteminde genişleme, splenomegali ve asit görülür. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme, USG de saptanamayan veya karakterize edilemeyen patoloji ve lezyonları değerlendirmek için tercih edilir.
Histopatolojik tanı: Karaciğer biyopsien önemli tanı metodudur. Perkütan yapılabileceği gibi transjuguler ve laparoskopi eşliğinde de yapılabilir. Özel durumlarda karaciğer biyopsi perkütan olarak sonografi ve tomografi rehberliğinde de yapılabilir. Alınan doku örnekleri histokimyasal yöntemle özel boyalar kullanılarak incelenir.
PROGNOZ
Prognoz; etyoloji, klinik (hastalığın tanı konulduğu zamanki karaciğer hücre yetmezliği ve komplikasyonların varlığı), laboratuar bulguları, histolojik lezyonun şiddeti ve tedavi olanaklarına bağlıdır. Genel olarak dekompanze sirozda (asit, sarılık, hematemez olan), tanı konulduktan sonra 3 yıllık sağ kalım %15 ve 5 yıllık sağ kalım %7 ile %10 arasındadır. Kompanze sirozlu hastalarda dekompanzasyon oranı yılda yaklaşık %10 civarındadır. Hastalarda prognozu belirlemede kullanılan en önemli objektif parametre karaciğer yetmezliğinin derecesini gösteren Child-Pugh sınıflamasıdır. Child-Pugh evresi hastanın prognozu ile korelasyon gösterir ve klinik olarak çok sık kullanılır (Tablo.5). Child-Pugh sınıflamasına göre siroz hastaları grup A, B ve C olmak üzere 3 evreye ayrılır. Her olgu için parametrelerin puanlarının toplanması ile elde edilen toplam puan 5-6 ise Child A, 7-9 ise Child B ve 10-15 arasında ise Child C olarak yorumlanır.
KOMPLİKASYONLAR
Hastalarda hastalık sürecinde çoğu hayatı tehdit eden, hızla ve hemen müdahale edilmez ise ölümle sonuçlanabilecek komplikasyonlar görülür. Bunlar gelişen portal hipertansiyon bağlı olarak gastrointestinal kanamalar (özefagus, gastrik varis ve portal gastropatiye bağlı kanamalar), asit ve spontan asit enfeksiyonları (spontan bakteriyal peritonit ve benzerleri), hepatik ensefalopati (hepatik koma), hepaselüler karsinoma, karaciğer yetmezliği, hepatorenal sendrom, pulmoner komplikasyonlar (hepatopulmoner sendrom, pulmoner hipertansiyon), enfeksiyonlar, hipersplenizm ve hematolojik bozukluklar, endokrin bozukluklar (Diabet, hipoglisemi, feminizasyon, hipogonadizm), kardiak komplikasyonlar (Hiperkinetik dolaşım, arteryel hipotansiyon) ve gastrointestinal komplikasyonlardır (peptik ülser, safra taşları) (Tablo.6).
TEDAVİ:
Siroz tanısı almış kişilerde tedavide amaç; sirozun dekompanse safhaya ilerlemesine engel olmak veya bu geçiş süresini uzatmak, dekompanse ise karaciğer yetmezliği bulgularının ortadan kalkmasını sağlamak, fibrozisi azaltmak ve hepatosellüler karsinom gelişimini önlemek, karaciğer nakli öncesinde viral sebeblere bağlı dekompanse sirozlularda viral yükü azaltarak reinfeksiyonu önlemektir. Yapılacak en akıllıca tedavi siroz oluşmadan önceki evrede tedaviye başlamak ve hastalığı kontrol altına almaya çalışmaktır.
Karaciğer sirozunda tedavi büyük ölçüde semptomatik ve komplikasyonlara yöneliktir. 1980'li yılların başlarından itibaren son dönem karaciğer hastalığının tedavisinde ana yöntem karaciğer nakli olmuştur. Ancak karaciğer nakli halen ülkemizde çok kısıtlı sayıda hastaya uygulanabilen pahalı ve yatırımlar gerektiren bir tedavi yöntemidir. Ülkemizde sirotik hastaların çok büyük bir kısmında karaciğer nakil uygulanamamakta, bu olgulara konvansiyonel, semptomatik tedavi yöntemleri ile yaklaşılmaktadır. Bu hastalarda kompanse, semptomsuz dönemin uzatılmasını sağlayacak, nakil ihtiyacını erteleyebilecek hasta ömrünü uzatabilecek tedavi yöntemleri önem kazanmaktadır.
Tedavi prensipleri: Günümüzde genel olarak karaciğer sirozunun irreversibl bir durum olduğuna inanılmaktadır. Ancak Wilson hastalığı ve Hemokromatozisin spesifik tedavisi ile bu olgularda mevcut olan fibrozis yavaşlatılabilir ve hatta geriletebilir. Kompanse karaciğer sirozunun tedavisinde hepatosellüler yetersizliğin erken saptanması ve doğru zamanda karaciğer nakli kararının verilmesi hayati öneme sahiptir.
Kompanse dönemde yeterli ve çeşitli gıdaları içeren bir dietin alınması ve alkol alımından kaçınılması gereklidir. Vücut ağırlığının kilogramı başına 1 gr. protein almak yeterlidir. Ek olarak metionin veya değişik karaciğer koruyucu maddelerin verilmesine gerek yoktur. Tereyağı, diğer yağlar, yumurta, kahve, çukulatanın alınmasının herhangi bir yararı yoktur. Kompanze stabil sirotik hastanın dietine dallanmış zincirli aminoasitlerin eklenmesi gerekli değildir. Şiddetli malnütrisyonu olan hastalarda standart dietin dallanmış zincirli aminoasitler ile desteklenmesi, serum albuminini ve Child skorunu iyileştirebilir. Eğer ödem ve asit ile hepatosellüler yetmezlik bulguları ortaya çıkar ise tuz kısıtlaması ve diüretikler gerekir. Ensefalopatinin ortaya çıktığı zamanlarda protein alımının azaltılmasını gerektirir. Portal hipertansiyon ise spesifik tedavi yöntemleri ile tedavi edilir. Karaciğer sirozunun komplikasyonları ve tedavisi ilgili bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılacaktır.
KAYNAKLAR
1. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al The morphology of cirrhosis. Recommendation on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization. Journal of Clinical Pathology, 1977; 31: 395
2. Martini G A. Extrahepatic manifestations of cirrhosis. Clinics in Gastroenterology, 1975; 4: 439
3. Popper H. Pathologic aspects of cirrhosis. American Journal of Pathology, 1977; 87: 228
4. Sarin S K, Chari, Sundaram K R, et al. Young v. adult cirrhotics: a prospective, comparative analysis of the clinical profile, natural course and survival. Gut, 1988; 29: 101
5. Scheuer P J. Liver biopsy in the diagnosis of cirrhosis. Gut, 1981;11: 275
6. Alcolardo R, Arthur MJP, Irdale JP: Pathogenesis of liver fibrosis. Clinical Science 1997 ;92:103-12
7. Friedman SL, Cellular Networks in Hepatic Fibrosis, Digestion;1998; 59: 368-1.
8. Arthur MJ. Collagenases and liver fibrosis. J Hepatology 1995; 22: 43-8.
9. Schuppan D, Strobel D, Hahn EG. Hepatic fibrosis- therapeutic strategies. Digestion 1998; 59: 385-90.
10. Olaso E, Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrogenesis. J Hepatol, 1998;29(5):836-47.
11. Erlinger S, Benhamou JP. Cirrhosis: clinical aspects. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, et al (Eds): Oxford Textbook of clinical hepatology. New York, Oxford univercity press, 2.nd edition, Vol: 2, 1999, p. 629-644.
12. Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. In: Disease of the liver disease and biliary system. 2.th . ed, London, Blackwell scientific pub. 2002, p.365-377.
13.Dolar E. Karaciğer sirozu. In: Dolar E: Klinik karaciğer hastalıkları. Bursa, Nobel-Güneş tıp kitapevi, 2002, pp. 343-361.
TANIM
Karaciğer (KC) yapısının yaygın olarak hepatoselüler nekroz, rejenerasyon, nodüler oluşum ve fibroz doku ile bozularak değişmesi sonucu meydana gelen ilerleyici bir hastalıktır. Karaciğer sirozu morfolojik özelliklerine, fonksiyonel durumuna, klinik evresine ve etyolojisine göre sınıflandırılabilir (Tablo.1). Günümüzde klinik uygulamalarda etyolojik ve klinik evreye göre sınıflama daha çok kullanılmaktadır.
ETYOLOJİ
Ülkemizde en önemli sebep kronik viral hepatit B ve C olup alkolik ve biliyer hastalıklarda onu izlemektedir. Bunların dışında kalıtsal metabolik hastalıklar, hepatik venöz çıkış tıkanıklığı da siroz sebebidir. Günümüz koşullarında yapılan tüm klinik ve laboratuar araştırmalarına rağmen bir grup hastada sebep ortaya konamamakta ve bu hastalar idyopatik veya kriptojenik siroz olarak tanımlanmaktadır (Tablo.2)
Morfolojik özellikler: Karaciğer sirozu karaciğerin makroskopik görünüşüne ve oluşan nodüllerin özelliklerine göre makronodüler, mikronodüler ve miks olmak üzere 3 morfolojik tip olarak tanımlanır. Bu morfolojik tiplerin özellikleri ise şöyledir;
1- Makronodüler siroz: Değişik çaptaki nodül ve septalarla karakterize olup, bazı nodüllerin çapı 5 cm’ye ulaşabilir. Septumlar genellikle kalındır. Postnekrotik siroz (kronil viral hepatitlere bağlı) bu gruba girer.
2- Mikronodüler siroz: 1 cm’den küçük, eşit çaptaki ufak nodüllerin arasında muntazam görünümlü, ince septumlar ile karakterizedir. Alkolik siroz bu gruba girer.
3- Karışık siroz: Sirotik karaciğerlerin büyük kısmı bu gruba girer, makro ve mikronodüler tipin özellikleri birlikte gözlenir.
PATOLOJİ
Sirozun karakteristik bulgusu, artmış olan bağ doku sonucu karaciğer makroskopik görünüşü, histolojik yapısı ve dolaşımın bozulmasıdır. Neticede normal parankimal yapı fibröz septumlarla çevrili nodüler yapıya dönüşür ve hepatosit dizileri bu nodüller içinde adacıklar şeklinde kalır. Siroz yaygın bir karaciğer hastalığı olmakla birlikte lezyonlar simetrik ve homojen değildir. Erken dönemde yağlama, iltihabi eksüda ve ödem nedeni ile karaciğer büyüyebilir ve ağırlığı artabilir. Geç dönemde ise akut inflamatuar reaksiyonun kaybolması ve fibröz dokunun artıp, karaciğerin büzüşmesi ile karaciğer hem ağırlık hem de boyut olarak küçülür. Ara safhalarda ise daha çok sağ lop küçülürken sol ve kaudat lop büyük kalabilir ve yüzeyi nodüler nedeni ile düzensiz bir şekil alır.
KLİNİK BULGULAR
Semptomlar, kompanse ve dekompanse hastalarda farklılık gösterebilir. Hastaların yaklaşık yarısı asit ve sarılık ortaya çıktıktan sonra (dekompanse evre) hekime müracaat eder, geri kalan hastalar ise non-spesifik yakınmalar ile veya tesadüfen yapılan rutin muayeneler esnasında tanı konur. Siroz oluştuktan sonra, geç safhalarda etyolojisi ne olursa olsun herhangi bir sirozu biribirinden ayırmak klinik ve histolojik olarak zordur. Ancak alkol alımı hikayesi, karaciğer büyüklüğünün tespiti ve birlikte alkolizme eşlik eden bulguların varlığı alkolik etyolojiyi telkin eder. Karaciğerin küçük olması ve geçirilmiş hepatit veya sarılık öyküsü viral bir sebebi düşündürür.
Semptomlar: Halsizlik, yorgunluk, hafif ve sebebi belli olmayan ateş, iştahsızlık, bulantı, spontan burun veya diş eti kanaması, ciltte ekimozlar, kas krampları, kaşıntı, dispne, libido azalması, empotans (erkeklerde), kıllarda azalma ve dağılımında bozukluk, memelerde büyüme (erkek), menstruasyon değişiklikleri (kadın) ve ödem görülebilir (Tablo.3). Hastalarda gelişen portal hipertansiyona bağlı olarak gastrointestinal kanamalar sıktır. Bu kanamalar başta özefagus varisi olmak üzere, duodenal ve gastrik ülser, vasküler ektazi, portal hipertansif gastropati ve hemobilya'ya bağlı olabilir.ar:
Yorgunluk, halsizlik, güçsüzlük: Siroz hastalarında çok sıktır görülür ve hastaların yarısında dikkati çekecek derecededir . Ancak tanı değeri azdır çünkü pek çok diğer kronik hastalıkta da ortaya çıkar. Tanıdan aylar hatta yıllar öncesinden beri var olabilir. Genellikle hissedilen yorgunluk, halsizlik gün boyunca giderek artar (Depresyonda ise sabah hissedilen kötülük hali gün boyunca azalır). Halsizlik uzun sürelidir ve hastalığın ilerlemesi ile halsizliğin ve güçsüzlüğün şiddeti artar.
İştahsızlık: Sık görülen bir semptomdur. Özellikle sarılığı olan (ister hepastoselüler, isterse biliyer obstrüksiyon olsun) olgularda daha belirgindir. Hastalardaki tad ve koku bozukluklarıda iştahsızlığı arttırır. İştahsızlık bazen kas ve adipoz dokuda azalma ve malnutrisyon bulguları ile birlikte ciddi derecede olabilir. Ancak vücutta sıvı birikimi (asit, ödem) varsa iştahsızlık ve kilo kaybı tam olarak değerlendirilemeyebilir.
Bulantı ve kusma: Birlikte olabilir ancak kusma olmadan bulantı daha sıktır. Daha çok biliyer ve alkolik sebebe bağlı siroz olgularında görülür.
Kas krampları: Ağrılı, istemsiz adele kasılmaları vardır. Sıklıkla bacak ve ayaklarda istirahatte, gece oluşur ve asimetrik özellikledir. Karaciğerdeki yetersizliğin şiddeti ve hastalığın süresi ile ilişkilidir. Efektif plazma hacminin azalması ile korelasyon gösterir.
Kilo kaybı veya kilo artışı: Kilo kaybı sıklıkla iştahsızlık ve gıda alımındaki azalmaya bağlıdır. Hastalığın ilerlemesi ile kas kitlesinde ve adipoz dokuda azalma olur ve hiperkatabolik durumların eklenmesi (Enfeksiyon gibi) ile daha belirgin hale gelir. Sirozlu hastalarda kilo artışının en sık nedeni vücutta sıvı birikimidir. Ancak azda olsa obezite kilo artışının sebebi olabilir.
Kaşıntı: Kolestatik orjinli (Primer biliyer siroz, primer sklerozan kolanjit, biliyer obstrüksiyon) siroz olgularında sıktır. Kaşıntı intermittan ve hafif veya yaygın ve şiddetli olabilir. Özellikle ekstermitelerde belirgindir, yalnız gövdede, boyun ve yüzde nadirdir. Bazen genital bölgede de olabilir. Sıcak banyodan sonra ve gece cilt sıcak iken kaşıntı daha yoğundur. Kaşıntının plazma safra asit konsantrasyonundaki, artış ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır.
Ateş: Sebebi belli olmayan hafif bir ateş olabilir. Özellikle alkolik sirozda yaklaşık %40, postnekrotik sirozda ise %10 olguda sebebsiz ateş görülür. Ancak genellikle sekonder bakteriyel bir enfeksiyon (SBP vb) söz konusudur.
Dispne ve takipne: Özellikle pulmoner tutulumun olduğu alfa-1 antitripsin eksikliği ve kistik fibrozise bağlı siroz olgularında sarılık ve birlikte dispne görülür. Bunun dışında asitle birlikte plevral sıvı varsa dispne olabilir.
İmpotans ve seksüel disfonksiyon: Erkek alkolik sirozlu olguların yaklaşık %70'inde non-alkolik sirozlu olguların da %25'inde impotans vardır. Feminizasyon ve hipogonadizm karaciğer yetersizliğinin derecesi ile korelasyon gösterir. Seksüel fonksiyonlar halsizlik ve depresyondan da etkilenir. Alkolik olgularda impotans non-alkolik sirozlulara göre daha uzun zamandan beri ve daha şiddetli özelliktedir. Kadınlarda ise seksüel davranışlar çok değişkendir. Kadın hastalarda koitus ve cinsel istekte azalma, organzm yokluğu ve disparanü vardır.
Fizik bulgular: En sık rastlanılanları şunlardır; Dudak çevresinde çatlak, dilde atrofi, solukluk, ikter, parotis büyüklüğü, temporal atrofi, ekstremitelerde adale atrofisi, spider anjioma, palmar eritem, tenar ve hipotenar atrofi, beyaz tırnak, dupuytren kontraktürü, çomak parmak, testislerde küçülme, erkeklerde jinekomasti (memelerde büyüme), siyanoz, ödem, asit, pigmentasyon, splenomegali ve hipotansiyondur (Tablo.4).
Spider anjioma: En sık olarak Vena cava süperior'un dağılım bölgesinde (yüz, kollar, eller, parmaklar ve toraks) görülür. Karnın üst bölümünde görülmesi nadirdir. Santral bir arteriolden çevreye dağılan çok sayıda küçük damar bir örümceğin bacaklarına benzer görüntü oluşturur. Büyüklükleri 1mm ile 10mm arasındadır, büyük olanlarda pulsasyon görülebilir. Arteriolün ortasına basmakla kaybolurlar. Hepatik fonksiyonların düzelmesi ile küçülür hatta kaybolabilirler. Hepatoselüler yetmezliğe bağlı olarak oluşan hormonal değişliklerden östrojen metabolizmasındaki değişiklikler nedeni ile meydana gelirler.
Palmar eritem: Avuç içinde tenar ve hipotenar kenarlarda, parmak pulpasında ve parmağın dorsal bölgesine kadar çepeçevre kızarıklık vardır. Avuç içinin ortası genellikle normaldir. Ayak tabanında da benzer kızarıklıklar olabilir. Spider anjioma ile birlikte olabilir. Palmar eriteminde östrojen metabolizmasındaki bozukluklara bağlı olduğuna inanılmaktadır
Beyaz tırnak: Tırnak yatağındaki normal pembe renk kaybolmuş ve yerini beyaz opasiteye bırakmıştır. Tırnak uçunda küçük pembe bir hat kalmıştır. Tırnak lunulası da kaybolabilir.
Çomak parmak: Sık görülür. Genellikle hafif derecede çomaklaşma vardır. Hipertrofik osteoartrit ile ilişkilidir ve oksijen desatürasyonuna bağlıdır. Özellikle PBS'da, pulmoner hipertansiyonu olan ve hipoksik olgularda daha belirgindir.
Dupuytren kontraktürü: Palmar fasyada kalınlaşma ve kısalma vardır, bu parmaklarda fleksiyon deformitesine yol açar. Sirozda ortaya çıkan hepatoselüler yetersizliğe değil, daha çok alkolizme bağlıdır. Alkolik sirozlu olgularda yaklaşık %33 oranında görülür.
Paratis büyümesi: Özellikle alkolik siroz olgularında görülür. Sıklıkla gözden kaçar ancak belirgin olgularda karakteristik bir yüz görünümü vardır. Parotislerde ağrı ve hassasiyet yoktur.
Pigmentasyon ve vitiligo: PBS ve diğer kolestatik orjinli sirozlarda, hemokromatozis ve porfiriya kutenea tarda olgularında melanin pigmentinde diffüz artış olabilir. Pigmentasyonun aksine PBS olgularında vitiligo da görülebilir. Hatta vitiligo diffüz pigmentasyondan daha sıktır.
Jinekomasti: Areola altındaki glandüler dokuda büyüme ve areola da genişleme ve pigmentasyon vardır. Ayrıca hassasiyet de olabilir.
Testiküler atrofi: Vücut kıllarında azalma ve diğer feminizasyon bulguları ile birliktedir. Özellikle akolik siroz ve hemokromatozis olgularında daha belirgindir.
Kanama ve morarma: Karaciğer fonksiyonlarındaki bozulmanın derecesine bağlı olarak spontan dişeti, burun kanaması ve vücut ve ekstermitelerde ciltte morarmalar olabilir.
Klinik bulgular hepatoselüler yetmezliğe veya portal hipertansiyona bağlı olarak meydana gelirler. Hepatoselüler yetmezliğe bağlı olanlar; sarılık, kanama diatezi (burun, dişeti kanaması vs.), hormonal bozukluklar (genital organlarda atrofi, feminizasyon, hipogonadizm, diabet, hipoglisemi), deri değişiklikleri (palmar eritem, spider angioma), protein metabolizma bozuklukları (adale atrofisi, tenar ve hipotenar atrofi, asit ve ödem), hematolojik bozuklular (anemi) dır. Portal hipertansiyona bağlı olanlar; asit, ödem, splenomegali, özefagus varis kanamaları, kollateral dolaşım ve pulmoner anormallikler (siyanoz, dispne)dir.
TANI
Hastanın hikayesi ve fizik muayene bulguları tanı ve ayırıcı tanı için çok değerli ip uçları verir. Bu nedenle olası sebebleri saptama, hastalığın başlama zamanını ve seyrini, komplikasyonları öğrenmek için hastanın çok iyi sorgulanması ve sistemik olarak muayene edilmesi gereklidir.
Hastalarda zaman zaman ortaya çıkan gizli veya aşikar kanamalara bağlı olarak anemi görülür. Bunun yanında portal hipertansiyon neticesi oluşan splenomegali ve hipersplenizm nedeni ile lökopeni, trombositopeni oluşabilir. FVIII dışında tüm pıhtılaşma faktörleri karaciğerde sentez edilirler. Hepatoselüler yetmezlik nedeni ile sentezleri azalan bu proteinler laboratuar olarak basitçe protrombin zamanın da (PT) uzama ve protrombin aktivitesinde azalma ile saptanırlar. Bu iki basit test karaciğerin sentez fonsiyonlarını gösteren çok değerli parametrelerdir. Hastalığın evresine ve etyolojisine ve sirozun aktif olup olmamasına göre biyokimyasal parametreler değişiklikler gösterir. Bilirubin, ALT, AST, ALP, GGT normal veya yükselmiş olabilir. Karaciğerin sentez fonksiyonlarını gösteren diğer bir parametre olan Albümin azalmıştır ve karaciğer dışı RES'de yapılan gama globulinler artmıştır. Ve normalde yaklaşık 1 olan Albumin/globulin oranı ters döner. Protein elektroforezinde de Albümin düşük ve gama globulin yüksek bulunur (geniş tabanlı bir poliklonal gamopati örneği). Hastada gelişen komplikasyonlara bağlı olarak diğer bazı biyokimyasal parametrelerde de değişiklikler olabilir. Viral hepatit işaretleyicileri, serum bakır, seroluplazmin, ferritin, otoantikorlar gibi spesifik etyolojiye yönelik olarak çeşitli serolojik ve immünolojik araştırmalar ayrıca yapılabilir. İdrar muayenesinde Ürobilinojen miktartının arttığı saptanır. Bazı özel durumlarda ve karaciğer nakli öncesi karaciğer rezervini gösteren testler; Galaktoz eliminasyon testi, Aminoprin solunum testi yapılmasına gerek olabilir.
Görüntüleme yöntemleri
Ultrasonografi; her yerde uygulanabilen ucuz ve non-invazif olması nedeni ile ilk seçenek olarak tercih edilir ve son derece tanımlayıcı bilgiler verir. Sonografik olarak karaciğerin kontürlerinde düzensizlik, sağ, sol lop oranında sol lop lehine bozulma, sol lop açısında küntleşme, kaudat lop hipertrofisi, parankim ekosunda kabalaşma ve heterogenite, portal venöz damar sisteminde genişleme, splenomegali ve asit görülür. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme, USG de saptanamayan veya karakterize edilemeyen patoloji ve lezyonları değerlendirmek için tercih edilir.
Histopatolojik tanı: Karaciğer biyopsien önemli tanı metodudur. Perkütan yapılabileceği gibi transjuguler ve laparoskopi eşliğinde de yapılabilir. Özel durumlarda karaciğer biyopsi perkütan olarak sonografi ve tomografi rehberliğinde de yapılabilir. Alınan doku örnekleri histokimyasal yöntemle özel boyalar kullanılarak incelenir.
PROGNOZ
Prognoz; etyoloji, klinik (hastalığın tanı konulduğu zamanki karaciğer hücre yetmezliği ve komplikasyonların varlığı), laboratuar bulguları, histolojik lezyonun şiddeti ve tedavi olanaklarına bağlıdır. Genel olarak dekompanze sirozda (asit, sarılık, hematemez olan), tanı konulduktan sonra 3 yıllık sağ kalım %15 ve 5 yıllık sağ kalım %7 ile %10 arasındadır. Kompanze sirozlu hastalarda dekompanzasyon oranı yılda yaklaşık %10 civarındadır. Hastalarda prognozu belirlemede kullanılan en önemli objektif parametre karaciğer yetmezliğinin derecesini gösteren Child-Pugh sınıflamasıdır. Child-Pugh evresi hastanın prognozu ile korelasyon gösterir ve klinik olarak çok sık kullanılır (Tablo.5). Child-Pugh sınıflamasına göre siroz hastaları grup A, B ve C olmak üzere 3 evreye ayrılır. Her olgu için parametrelerin puanlarının toplanması ile elde edilen toplam puan 5-6 ise Child A, 7-9 ise Child B ve 10-15 arasında ise Child C olarak yorumlanır.
KOMPLİKASYONLAR
Hastalarda hastalık sürecinde çoğu hayatı tehdit eden, hızla ve hemen müdahale edilmez ise ölümle sonuçlanabilecek komplikasyonlar görülür. Bunlar gelişen portal hipertansiyon bağlı olarak gastrointestinal kanamalar (özefagus, gastrik varis ve portal gastropatiye bağlı kanamalar), asit ve spontan asit enfeksiyonları (spontan bakteriyal peritonit ve benzerleri), hepatik ensefalopati (hepatik koma), hepaselüler karsinoma, karaciğer yetmezliği, hepatorenal sendrom, pulmoner komplikasyonlar (hepatopulmoner sendrom, pulmoner hipertansiyon), enfeksiyonlar, hipersplenizm ve hematolojik bozukluklar, endokrin bozukluklar (Diabet, hipoglisemi, feminizasyon, hipogonadizm), kardiak komplikasyonlar (Hiperkinetik dolaşım, arteryel hipotansiyon) ve gastrointestinal komplikasyonlardır (peptik ülser, safra taşları) (Tablo.6).
TEDAVİ:
Siroz tanısı almış kişilerde tedavide amaç; sirozun dekompanse safhaya ilerlemesine engel olmak veya bu geçiş süresini uzatmak, dekompanse ise karaciğer yetmezliği bulgularının ortadan kalkmasını sağlamak, fibrozisi azaltmak ve hepatosellüler karsinom gelişimini önlemek, karaciğer nakli öncesinde viral sebeblere bağlı dekompanse sirozlularda viral yükü azaltarak reinfeksiyonu önlemektir. Yapılacak en akıllıca tedavi siroz oluşmadan önceki evrede tedaviye başlamak ve hastalığı kontrol altına almaya çalışmaktır.
Karaciğer sirozunda tedavi büyük ölçüde semptomatik ve komplikasyonlara yöneliktir. 1980'li yılların başlarından itibaren son dönem karaciğer hastalığının tedavisinde ana yöntem karaciğer nakli olmuştur. Ancak karaciğer nakli halen ülkemizde çok kısıtlı sayıda hastaya uygulanabilen pahalı ve yatırımlar gerektiren bir tedavi yöntemidir. Ülkemizde sirotik hastaların çok büyük bir kısmında karaciğer nakil uygulanamamakta, bu olgulara konvansiyonel, semptomatik tedavi yöntemleri ile yaklaşılmaktadır. Bu hastalarda kompanse, semptomsuz dönemin uzatılmasını sağlayacak, nakil ihtiyacını erteleyebilecek hasta ömrünü uzatabilecek tedavi yöntemleri önem kazanmaktadır.
Tedavi prensipleri: Günümüzde genel olarak karaciğer sirozunun irreversibl bir durum olduğuna inanılmaktadır. Ancak Wilson hastalığı ve Hemokromatozisin spesifik tedavisi ile bu olgularda mevcut olan fibrozis yavaşlatılabilir ve hatta geriletebilir. Kompanse karaciğer sirozunun tedavisinde hepatosellüler yetersizliğin erken saptanması ve doğru zamanda karaciğer nakli kararının verilmesi hayati öneme sahiptir.
Kompanse dönemde yeterli ve çeşitli gıdaları içeren bir dietin alınması ve alkol alımından kaçınılması gereklidir. Vücut ağırlığının kilogramı başına 1 gr. protein almak yeterlidir. Ek olarak metionin veya değişik karaciğer koruyucu maddelerin verilmesine gerek yoktur. Tereyağı, diğer yağlar, yumurta, kahve, çukulatanın alınmasının herhangi bir yararı yoktur. Kompanze stabil sirotik hastanın dietine dallanmış zincirli aminoasitlerin eklenmesi gerekli değildir. Şiddetli malnütrisyonu olan hastalarda standart dietin dallanmış zincirli aminoasitler ile desteklenmesi, serum albuminini ve Child skorunu iyileştirebilir. Eğer ödem ve asit ile hepatosellüler yetmezlik bulguları ortaya çıkar ise tuz kısıtlaması ve diüretikler gerekir. Ensefalopatinin ortaya çıktığı zamanlarda protein alımının azaltılmasını gerektirir. Portal hipertansiyon ise spesifik tedavi yöntemleri ile tedavi edilir. Karaciğer sirozunun komplikasyonları ve tedavisi ilgili bölümlerde ayrıntılı olarak anlatılacaktır.
KAYNAKLAR
1. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et al The morphology of cirrhosis. Recommendation on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by the World Health Organization. Journal of Clinical Pathology, 1977; 31: 395
2. Martini G A. Extrahepatic manifestations of cirrhosis. Clinics in Gastroenterology, 1975; 4: 439
3. Popper H. Pathologic aspects of cirrhosis. American Journal of Pathology, 1977; 87: 228
4. Sarin S K, Chari, Sundaram K R, et al. Young v. adult cirrhotics: a prospective, comparative analysis of the clinical profile, natural course and survival. Gut, 1988; 29: 101
5. Scheuer P J. Liver biopsy in the diagnosis of cirrhosis. Gut, 1981;11: 275
6. Alcolardo R, Arthur MJP, Irdale JP: Pathogenesis of liver fibrosis. Clinical Science 1997 ;92:103-12
7. Friedman SL, Cellular Networks in Hepatic Fibrosis, Digestion;1998; 59: 368-1.
8. Arthur MJ. Collagenases and liver fibrosis. J Hepatology 1995; 22: 43-8.
9. Schuppan D, Strobel D, Hahn EG. Hepatic fibrosis- therapeutic strategies. Digestion 1998; 59: 385-90.
10. Olaso E, Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrogenesis. J Hepatol, 1998;29(5):836-47.
11. Erlinger S, Benhamou JP. Cirrhosis: clinical aspects. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, et al (Eds): Oxford Textbook of clinical hepatology. New York, Oxford univercity press, 2.nd edition, Vol: 2, 1999, p. 629-644.
12. Sherlock S, Dooley J. Hepatic cirrhosis. In: Disease of the liver disease and biliary system. 2.th . ed, London, Blackwell scientific pub. 2002, p.365-377.
13.Dolar E. Karaciğer sirozu. In: Dolar E: Klinik karaciğer hastalıkları. Bursa, Nobel-Güneş tıp kitapevi, 2002, pp. 343-361.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Karaciğer Sirozu" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Enver DOLAR'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Enver DOLAR'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
3 Beğeni 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
siroz, karaciğer, alkol, hepatit, karaciğer kanseri, karaciğer sirozu, karaciğer hastalığı, siroz nedir
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
