Alkolik Karaciğer Hastalığı
Alkolik karaciğer hastalığı uzun süreli fazla miktarda alkol tüketimine bağlı şiddeti değişik derecede olan karaciğer hasarı ile karakterize bir tablodur.
Aşırı miktarda alkol tüketen kişilerde morfolojik olarak karaciğer yağlanması, alkolik hepatit ve alkolik siroza kadar giden bir klinik spektrum meydana gelir. Ciddi karaciğer hastalığı alkol kullananların yaklaşık %20'inde gelişir. Uzun süre alkol tüketen her şahısta alkolik karaciğer hastalığının gelişmesi şart değildir. Yatkınlığı olan şahıslardaki hazırlayıcı faktörler kesin belli olmamakla birlikte içilen alkolün miktarı ve süresi en önemli sebeptir.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI GELİŞİMİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER:
Yatkınlığı olan bireylerde bazı faktörler alkolik karaciğer hastalığının ortaya çıkmasına neden olurlar (Tablo.1)
Tablo-1.Alkolik karaciğer hastalığının gelişimini etkileyen faktörler:
1. Kullanılan alkolün miktarı ve süresi:
2. Alkol alım paterni: sürekli kullanım>aralıklı kullanım.
3. Kişinin genetik ve etnik özellikleri: ADH ve ALDH ve sitokrom P450 2E1 de genetik polimorfizim
4. Cins: Kadınlarda daha şiddetlidir ve nüks sıktır.
5. Beslenme bozukluğu (Malnütrisyon )
6. Hepatit virusları (HBV, HCV)
7. Hepatik demir miktarında artma
8. Sigara kullanımı ?
Alkolün miktarı ve alınma süresi: Epidemiyolojik çalışmalar tüketilen toplam alkol miktarı bir eşik değerini geçtiğinde alkolik karaciğer hasarını yansıtan bazı biyokimyasal ve histolojik anormalliklerin ortaya çıktığını göstermektedir. Bu toplam eşik miktarı erkeklerde 600 Kg, kadınlarda 150-300 Kg dır. Bu toplam miktar yaklaşık olarak 10-20 yıl gibi uzun süreler yaklaşık 80gr/gün veya 8-10 yıl boyunca 160gr/gün alkol tüketimi anlamına gelmektedir. Bu eşik değerini alan kişilerin yaklaşık yarısında ciddi (alkolik hepatit veya siroz) karaciğer hastalığı gelişir. Erkeklerde siroz gelişimi için rölatif risk 20g/gün alkol tüketenlere göre 60-80g/gün alkol tüketenlerde 14 kez, 40-60g/gün tüketenlerde 6 kez daha fazladır. Alkolün türü önemli olmayıp, esas olan içindeki alkol miktarıdır. Alkol miktarı (gr)=hacim(ml)x%alkolx0.8 formülü ile hesaplanır.
Alkolü devamlı alanlar, zaman zaman bırakanlara göre daha büyük risk taşırlar. Her ne kadar eşik miktarı bir kere aşıldığında karaciğer hasarı ortaya çıkarsa da, tüketilen alkol miktarı ile hastalığın şiddeti arasında kuvvetli bir korelasyon yoktur. Bunun sebebi muhtemelen kalıtsal ve çevresel faktörler veya her ikisidir.
Genetik: Alkol dehidrogenaz (ADH) ve Asetaldehid dehidrogenaz (ALDH) ve sitokrom P450 2E1'nin genetik polimorfizimi nedeni ile alkol metabolizması değişkenlik gösterir. Alkoliklerde asetaldehid oksidaz aktivitesi ve mitokondrial asetaldehid dehidrogenaz aktivitesi azalmıştır. ALDH aktivitesi azalmış alkoliklerde diğerlerine göre kümülatif olarak daha az alkol alınmasına rağmen alkolik karaciğer hastalığı gelişir. Kişide alkol eliminasyon hızı yüksek ise hastalık riski artmaktadır. Sarı ve oryantal ırkta (Çin, Japonya, Ortadoğu), ADH enzimi hızlı ve ALDH enzimim yavaştır bu nedenle asetaldahit sendromu (Flushing, taşikardi çarpıntı, bulantı, kusma, hipotansiyon, nefes darlığı) ortaya çıkar. Beyaz ırkta (Avrupa ve Amerika) ise ADH yavaş ve ALDH hızlıdır buna bağlı olarak alkol toleransı iyi, alkol insidansı yüksektir. Sonuç olarak sarı ırk alkolik karaciğer hastalığı için bir risk faktörüdür. Değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda alkolik hepatitlilerde HLA B8, B40, B13 artmış olduğu saptanmıştır.
Cins: Kadınlar alkole erkeklerden daha duyarlıdır. Kadınlarda 80gr/gün alkol alanlarda 10 yıldan daha kısa sürede ve hatta günde 40gr alkolü 20 yıl alanlarda da karaciğer hastalığının bulguları ortaya çıkabilmektedir. Bu farklılıkların sebebi gastrik ADH aktivitesinin erkeklerden daha düşük olması (gastrik ADH aktivitesi erkekten %50 daha azdır) nedeni ile absorbe edilerek karaciğere gelen etanol miktarının fazla olması ile açıklanmaktadır. Ayrıca alternatif yağ asit omega hidroksilasyon yolunun yetersiz kalması ve alkolün kuppler hücrelerine etkisi ile muhtemelen daha fazla sitokin üretimi söz konusudur. Cins farkı menapozdan sonra kaybolmaktadır.
Hepatit virusları: HCV alkoliklerde karaciğer hasarının oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Alkoliklerin yaklaşık %18-25'i HCV ile enfektedir. HCV ile enfekte alkoliklerde enfekte olmayanlara göre karaciğer hasarı daha erken yaşta ve daha az kümülatif alkol alım miktarında ortaya çıkmaktadır. Bazı araştırmalarda da siroz gelişimi de enfekte olmayanlara göre daha fazladır. Alkol HCV'nin replikasyonunu artırmakta olup HBV'ye göre daha ciddi bir kombinasyondur.
Hepatit B virus taşıyıcılığının da, uzun süreli ve fazla miktarda alkol kullanma alışkanlığı olanlarda alkolik karaciğer hasarının oluşmasını kolaylaştırdığı bilinmektedir. HBV'nin etkisi sinerjik olmaktan çok additiv tarzdadır.
Beslenme: Gerek hayvanlarda ve gerekse insanlarda yapılan çalışmalarda kronik alkol alımının diyetteki protein ve bilhassa kolin eksikliği olduğu durumlarda daha kolay alkolik karaciğer hastalığına sebep olabileceği gösterilmiştir. Alkol toksisitesi ve beslenme bozukluğu sinerjistik etki gösterir. Diyet ile ilgili faktörler muhtemelen hastalığın gelişimini ve ilerlemesini etkilerler. Eşik miktarının üzerinde alkol alanlarda hiçbir diyeter suplemantasyonun koruyucu etkisi yoktur. Malnütrisyon neticesi ortaya çıkan; antioksidanlarda azalma, demir depolarında artma (artan demir oksijen radikali oluşumunu artırmaktadır) ve poliansatüre yağlarda artmaya bağlı olarak lipit peroksidasyonun hızlanması söz konusudur.
Hepatik demir miktarında artma: Alkoliklerde serum demir satürasyonu ve karaciğerde kantitatif demir miktarı artmıştır (>5000 g/g kuru KC ağırlığı). Bunun sebebi barsaklarda diyetle alınan demir absorbsiyonunun artması ve/veya transferine bağlı demirin hepatik uptake'indeki artıştır. Alkolün oksidasyonu esnasında demir pek çok reaksiyonu katalize eder ve takibende ortaya serbest oksijen radikalleri çıkar. Aşırı demir bu olayı hızlandırarak oksidatif hasarlanmayı arttırabilir. Sigara ve kahve kullanımı: Yapılan bazı çalışmalarda günde bir paketten fazla sigara kullanımının siroz gelişme riskini 3 kat arttırdığı buna karşılık günde 4 veya daha fazla fincan kahve kullanılmasının siroz gelişme riskini 5 kat azalttığı bildirilmiştir. Ancak sigaranın sinerjik ve kahvenin koruyucu etkisi şüphelidir. Kahvenin etkisi kafeinden bağımsız olup çayda böyle bir etki gözlenmemiştir.
ALKOL METABOLİZMASI
Gastrointestinal kanaldan kolaylıkla absorbe edilen alkolün depo edilmesi mümkün değildir. Alkolün ancak % 2-10’u akciğerler ve böbreklerde itrah edilir, gerisi organizmada primer olarak karaciğerde metabolize edilir.
Hepatik Metabolizma: Karaciğer günde ancak 160-180 gr alkol metabolize edebilir. Hepatosit, alkolü her biri değişik subsellüler kompartmanda lokalize olan 3 ana yolla metabolize eder. Birincisi hepatositin sitoplazmada lokalize olan alkol dehidrogenaz (ADH) yolu, ikincisi endoplazmik retikülümde yerleşen mikrozomal etanol okside edici sistem, sonuncusu ise peroksizomda bulunan katalazdır.
Alkol Dehidrogenaz: Sitoplazmik bir enzim olan alkol dehidrogenaz alkolün asetaldehide çevrilmesini katalize eder ve alkolün parçalanmasında en etkin rolü oynar. İnsan karaciğerinde çeşitli izoenzimleri vardır ve bu izoenzimlerin değişkenliği çeşitli etnik gruplarda etanolun eliminasyon hızında anlamlı farklılıklara sebep olur. Asetaldehit de primer olarak mitokodrial bir enzim olan asetaldehid dehidrogenaz tarafından oksidasyona uğratılarak asetat ile karbondioksit ve suya çevrilebildiği gibi; sitrik asit siklusuna girerek yağ asitleri gibi önemli biyokimyasal maddelere dönüşür. Bu sistemde kofaktör olarak NAD kullanılır ve ortamda NADH miktarında artış olur .
Mikrozomal Etanol Okside edici Sistem (MEOS): Mikrozomal sitokrom P450 2E1 enzimi tarafından etanol oksidasyona uğratılır, bu sistemde kofaktör NADPH dir. Alkolün oksidasyonun da rolü çok az olup, ancak yüksek kan ve doku etanol düzeyinde devreye girer. Kronik alkol tüketimi enzimin upregülasyonuna sebep olur. Bu nedenle kronik alkolik hastalarda etanol oksidasyonu hızlanmıştır. Bu sistemde ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri hepatoselüler hasara sebep olabilme ve/veya provake edebilme yeteneğindedir.
Katalaz: Fizyolojik şartlarda alkol metabolizmasında önemli bir rolü olmayıp H2O2 oluşturan sitemin mevcudiyetinde alkolü okside eder. Esas yeri peroksizom ve mitokondriyalar olmakla beraber az miktarda mikrozomlarda da bulunabilir.
Gastrik Metabolizma: Karaciğer dışında alkol gastrointestinal kanalda da okside edilebilir. Mide ve barsaklardaki ADH 'nın izoenzimleri karaciğerdekilerden farklıdır. Gastrik mukozada etanol gastrik ADH tarafından oksidasyona uğratılarak portal dolaşıma giren etanol miktarını sınırlayabilir. Böylece karaciğere ulaşan etanol miktarını değiştirebileceğinden alkolik karaciğer hasarının gelişimini de potansiyel olarak etkileyebilir. Normalde gastrik ADH aktivitesi kadınlarda erkeklerden daha düşüktür, alkoliklerde ise her iki cinste de deprese olmuştur. Gastrik ADH aktivitesinin azalması alkol alımı ile kan etanol seviyesinin artmasına sebep olmaktadır. Gastrointestinal kanaldan etanolun absorbsiyonunu beslenmede etkilenmektedir; açlık durumunda hızla karaciğere ulaşan alkol miktarı artmaktadır. Tokluk durumunda ise tam tersi olduğundan bu daha büyük hepatik ilk-geçiş metabolizmasına izin vererek düşük kan etanol seviyesi ile sonuçlanmaktadır.
ALKOLÜN YAPTIĞI KARACİĞER HASARININ MEKANİZMASI
Alkolün karaciğerde oluşturduğu hasar esas olarak alkolün (etanol) direkt toksik etkisine, etanolun ve metabolitlerinin başlattığı immün reaksiyonlara bağlıdır. Alkol karaciğerde hidrojen ve aseteldehide okside olur. Alkolün istenmeyen pek çok toksik etkisinden bu iki madde sorumludur. Alınan alkol miktarı ile orantılı oluşan asetaldehit, metabolik açıdan ileri derecede toksik ve reaktif bir madde olup metabolik oksidatif, immünotoksik, proinflamatuar ve profibrotik bir çok olumsuz olayın başlamasına sebep olur. Ortamda artan hidrojende hepatik redoks durumunu değiştirerek bazı metabolik neticelere sebep olur.
Alkol ayrıca diğer hepatotoksinlerin karaciğer hücre membranı üzerine olan zararlı etkilerini arttırarak hücre nekrozuna ve dolaylı olarak kalsiyumun hücre içine girmesine ve hücre ölümüne neden olabilir. Alkolün bir başka toksik etkisi de karaciğer rejenerasyonunu inhibe etmesidir.
Alkolik karaciğer hastalığının fizyopatolojisinde 6 ana mekanizma rol alır. Bunlar; 1- Redoks değişiklikleri, 2- Serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidasyonu, 3- Asetaldehitin etkileri, 4- İmmun yanıt/İnflamasyon ve Fibrozis, 5- Otoimmünite ve 6- Hipermetabolizmadır.
Redoks değişikliklerinin rolü:
Alkol metabolizmasının doğal sonucu olarak ortamda NADH birikimi olur. Oluşan redoks değişikleri ile yağ asit sentezi stimüle olur, yağ asit oksidasyonu (yıkımı) inhibe olur ve yağ asitlerinin trigliserilere esterleşmesini stimüle eder (hepatosteatozis). Bu olayların yanında glikoneogenez inhibe olur (Derin hipoglisemi). Sonuç olarak karaciğerde bir çeşit tokluk metabolizması ortaya çıkar
Serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidasyonun rolü:
Kronik ve yüksek miktarda alkol kullanımının doğal sonucu olarak devreye MEOS (sitokrom P450) mekanizması girer. MEOS mekanizması ile ortama serbest 02 radikalleri verilir ve lipid peroksidasyonu oluşur. Lipid peroksidasyonu sonucu hücre membranının kalsiyuma geçirgenliği artar, hücre içinde kalsiyum birikimi olur ve bunuda nekroz/fibrozis ve mitokondrial disfonksiyon takip eder.
Asetaldehitin rolü:
Asetaldehitin direkt sitotoksik etkisi vardır. Ayrıca metabolik (Mitokondriyal oksitatif fosforilasyonda bozulma, Lysl ve diğer serbest amino gruplarına bağlanarak enzim inhibisyonu, mikrotubüler protein taşınmasında bozulma), Oksidatif (Serbest radikal aktivitesinde artma ve lipid peroksidasyonu, toksik lipid aldehidlerinin ortadan kaldırılmasına müdehale, glutathione aktivasyonunda ve antioksidan fonksiyonunda bozulma), İmmünotoksik (Protein-asetaldehid birikimi, immünojenik protein birikimlerinin oluşumu), Proinflamatuar ve profibrotik (Sitokin salınımında artma, liposit kollojen üretiminin aktivasyonu) etkileri vardır (Tablo.2).
Tablo. 2: Asetaldehitin olası tosik etkileri
A-Metabolik
1-Mitokondriyal oksitatif fosforilasyonda bozulma
2-Lysl ve diğer serbest amino gruplarına bağlanarak enzim inhibisyonu
3-Mikrotubüler protein taşınmasında bozulma
B-Oksidatif
1-Serbest radikal aktivitesinde artma ve lipid peroksidasyonu
2-Toksik lipid aldehidlerinin ortadan kaldırılmasına müdehale
3-Glutathione aktivasyonunda ve antioksidan fonksiyonunda bozulma
C-İmmünotoksik
1-Protein-asetaldehid birikimi; immünojenik protein birikimlerinin oluşumu
D-Proinflamatuar ve profibrotik
1-Sitokin salınımında artma
2-Liposit kollojen üretiminin aktivasyonu
İmmün yanıt/inflamasyon ve fibrozisin rolü:
Alkol, Kuppfer hücrelerinden TNF-alfa, TGF-beta ve İL-6 salınımına neden olur. TNF-alfa, direkt olarak karaciğer hücre nekrozuna neden olur, lökosit adherens ve aktivasyonunu provake eder, hepatosit ve Kuppfer hücrelerinden İL-8 üretimini stimüle ederek nötrofil kemotaksisine sebep olur. TGF-beta ve İL-6' da fibrozis gelişiminde rol alırlar.
Otoimmünitenin rolü :
Asetaldehit, proteinler ile kompleksler yaparak bazı "neoantijenler" yaratır. Bu neoantijenler; 1- Karaciğer membran antijeni, 2- Mitokondrial membran antijeni, 3-Mallory cisimcikleri ve 4- Karaciğer spesifik lipoproteinlerdir. Ortaya çıkan otoimmün cevap heparoselüler nekroza ve fibrozis oluşumuna katkıda bulunur.
Hipermetabolizmanin rolü
Aşırı NADH oluşumu, hipermetabolizmaya ve bu olayda doku hipoksisine neden olur. Hipoksinin en belirgin olduğu bölge Zone 3 yani perisentral bölgedir. Karaciğerin kan akımı periferden merkeze yani portal alandan Zone 1'e sonra Zone 2'e sonra Zone 3'e ve sonrada Santral vene doğrudur. Ortaya çıkan perisentral hipoksi hücre içi laktat miktarında artmaya yol açar ki buda fibrozisi tetikleyen bir olaydır.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA KLİNİK VE MORFOLOJİK FORMLAR:
Alkolik karaciğer hastalığının üç ana klinik ve morfolojik formu vardır. Bunlar; 1. Karaciğer Yağlanması, 2. Alkolik Hepatit ve 3. Sirozdur. Alkolik karaciğer hastalığındaki morfolojik lezyonlar uzun zamandan beri bilinmesine rağmen hala bu formların morfolojik değişimleri ve patogenezleri tam olarak açık değildir
Karaciğer yağlaması, alkolik hepatit ve siroz formları çoğunlukla birbirlerini izler. Bu üç formun herhangi bir kombinasyonu olabileceği gibi birbirlerinden bağımsızda olabilir.
Klinik bulgular iki ana nedene bağlıdır:
1.Hepatoselüler nekroza bağlı olanlar: Sarılık, bulantı, kusma, hassas hepatomegali
2.Portal hipertansiyona bağlı olanlar: Splenomegali, kollateral dolaşım, özefageal ve gastrik varis.
Hastalarda sıklıkla hem hepatoselüler nekroza hemde portal hipertansiyona bağlı bulgular birliktedir. Ancak jinekomasti, spider angioma, paratiroid hipertrofisi, testiküler atrofi gibi karaciğer hastalığının daha az spesifik belirtileri de olabilir. Semptom ve bulgular hastalığın evresi ile değişiklik gösterir. Hastalar histopatolojik olarak siroz ve komplikasyonları gelişinceye kadar asemptomatik kalabilirler.
KARACİĞER YAĞLANMASI (ALKOLİK YAĞLI KARACİĞER)
Morfolojik ve biyokimyasal olarak karaciğer biyopsisinde hepatositlerin %5’inde veya 100 gr taze karaciğer dokusunda 5 gr veya daha fazla yağ gözlenirse karaciğer yağlanmasından bahsedilebilir. Trigliseritlerin karaciğerde birikmesi yağ asitlerinin karaciğerde fazla yapılmasına, oksidasyonunun azalmasına, yağ asitlerinin trigliseritlere esterleşmesinin artışına bağlıdır. Yağ karaciğerde kural olarak makrovizüküler (nadiren mikroveziküler, %5) olarak sentrizonal (zon 3) ve midzonal (zon 2) olarak yerleşir.
Alkol alanlarda hepatik morfolojide en sık görülen anomalidir (%90). Asemptomatik alkol kullananların yaklaşık %35'ünde karaciğer biyopsilerinde yağlanma saptanmıştır. Hepatositlerde yağ birikmesi alkole bağlı en erken ve en sık görülen değişikliktir. Klinik olarak hastalarda asemptomatik hepatomegali veya non-spesifik dispeptik yakınmalar ve nadiren karaciğer hastalığı tablosu olabilir. Hafif ve orta derecede yağlanmalar semptomsuzdur, ağır olgular iştahsızlık, bulantı, kusma, sağ üst kadran, epigastrik ve göbek çevresindeki ağrılardan şikayet ederler. Karaciğer olguların % 90’ında büyümüştür ve düz yumuşak ve künt bir karaciğer palpe edilir. Sarılık, sıvı birikimi, splenomegali daha seyrektir. Asit, varis, hepatik ensefalopati mutad bulgular değildir. Bu hastalarda sıklıkla karaciğer hastalığının klinik veya biyokimyasal kanıtları yoktur, bazı ciddi olgularda biyokimyasal testler bozulmuştur; AST, bilirubin hastaların 1/3'ünde yüksek bulunur, hafif alkalen fosfataz yüksekliğine rastlanabilir. Kesin tanı karaciğer iğne biyopsisi ile konulur.
Alkolik karaciğer yağlanmasının uzun dönem prognozu belli değildir. Bu hastaların ne kadarında ne sürede alkolik hepatit veya sirozun gelişeceğine dair longutidinal çalışmalar yoktur. Buna rağmen karaciğer yağlanması presirotik bir lezyon değildir. Çünkü alkol alımı bırakılırsa 4-6 haftada yağlanma geri normale dönebilir. Alkolik karaciğer yağlanması olanların biyopsilerinde perivenüler fibrozis bulunması olayın siroza ilerleyeceğinin bir işareti olarak yorumlanmaktadır. Her nekadar perivenüler fibrozis siroz gelişimi için artmış bir risk işareti isede alkol bırakılırsa lezyonun ilerleyeceğine dair kanıt yoktur. Karaciğer yağlanması olanlar alkol almaya devam ederse yaklaşık %65'inde siroz geliştiği rapor edilmiştir. 4 yıllık yaşam yaklaşık %70 dir ve ölüm genellikle karaciğer dışı sebeplere bağlıdır. Karaciğer yağlanması olup alkolu bırakanlarda 10-13 yıllık sağ kalım oranı %45-72 arasında bildirilmektedir. Karaciğer yağlanmasısının karaciğer fibrozis veya siroza ilerlemesinin ortalama 8-10 yıl aldığı ve olguların %15-20 de görüldüğü bildirilmektedir. Prospektif olarak uzun süre takip edilen pür alkolik yağlanma saptanmış 88 olgunun 9'unda siroz ve diğer 7'inde de fibrozis geliştiği bildirilmiştir.
ALKOLİK HEPATİT
Alkolik sirozun öncüsü olup yüksek morbitide ve mortaliteye sahiptir. Alkolik hepatit histopatolojik bir tanıdır. Kronik alkol kullananların yaklaşık %40'ında saptanır. Histopatolojik şiddeti klinik bulgular ile korele değildir. Karaciğerde benzer morfolojik hasarı olan kişilerde değişik ve geniş bir spekturumda hem klinik hemde biyokimyasal anormallikler görülebilir. Hasta asemptomatik (hafif) formdan sarılık ve şiddetli hastalık (şiddetli form) tablosuna kadar değişik bir klinik yelpazede olabilir.
En sık semptomlar; iştahsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı ve kilo kaybıdır. En sık fizik bulgu hepatomegali (%80-100) dir. Asit, sarılık, ateş, seplenomegali ve ensefalopati olabilir (%10-70) (Tablo.3). Hafif formlarda biyokimyasal anormallikler yok veya minimaldir. Sıklıkla AST yüksektir (%70-80), hepatik lezyonun şiddeti ile korelasyon zayıftır. ALT minimal yüksek veya normal olabilir. AST/ALT oran 2'den büyüktür. Ancak bu bulgu alkolik hepatit için spesifik değildir. Bilirubinler, ALP, GGT değişkendir, yüksek veya normal olabilir. Lökositoz (%25-95) olur genellikle 10-12.000/ mm3 ancak bazen 80-100.000/mm3 olabilir. Ağır formlarda belirgin lökositoz daha sıktır. Hastaların %75'inde makrositik anemi vardır. Serum IgA ve IgG yüksekliği olabilir.
Hastalığın doğal seyri karaciğerdeki hasarın şiddeti ve alkol kulanımının devam edip etmemesi ile korelasyon gösterir. Eğer alkol alımı bırakılırsa 8-24 hafta içinde lezyonlarda gerileme olur ve 6-12 ayda ise hemen hemen normale döner. Eğer alkol alımı devam ederse 24-42 ay içinde siroza ilerlediği bildirilmektedir. 61 hastalık fibrozis olmayan alkolik hepatit grubunda hastaların %38'inde 5 yıldan önce siroz geliştiği kalan %52'inde ise alkolik hepatit olarak devam ettiği bildirilmiştir. Olguların ancak %10'unda rezidü hastalık kalmadan alkolik hepatit iyileşmiş ve bu olguların hepsinin alkolü bırakan hastalar olduğu saptanmıştır. Başka bir çalışmada da 7 yıllık sağ kalım oranı alkolu bırakanlarda %70 ve alkol almaya devam edenlerde %50 olarak bulunmuştur. Ancak alkolün bırakılması siroz gelişmeyeceğinin garantisi değildir. Aynı histolojik lezyonu olan alkolik hepatit olgularının neden bazılarında siroz geliştiği belli değildir. Alkolik hepatit siroz olmadan hepatik fibrozise ilerleyebilir, rejenerasyon nodülleri yoktur, bunun sebebi anlaşılamamıştır. Bu grup hastalarda ana klinik bulgular portal hipertansiyon ve asittir.
Prognoz karaciğerdeki hasarın şiddeti ile korelasyon gösterir. Tanı esnasında %20 olguda birlikte siroza rastlanır. Bazı hastalarda hızlı karaciğer yetmezliği ve ölüm görülebilir. Uzun dönemde prognozu çeşitli faktörler etkiler. Hepatik lezyonun şiddeti, birlikte siroz ve fibrozisin varlığı, alkol alımının devamı prognozu etkiler. Karaciğer biyosisinde; diffüz ve aktif hepatosit nekrozu, periselüler fibrozis ve karaciğer çatısında bozulma (hepatik venüllerde obliterasyon, yaygın Mallory cisimcikleri formasyonu) olması kötü prognoza işaret eder.
Hafif formda 5 yıllık yaşam %70, 1 yıllık mortalite %10, 30 aylık mortalite %20, şiddetli formda 5 yıllık yaşam %50 dir. Genel olarak alkolik hepatit de mortalite çeşitli çalışmalarda %5-80 arasındadır.
Bir çalışmada alkolik hepatit de ortalama yaşam süresi yaklaşık 56 ay, 4 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %60 olarak bildirilirken, Alkolik hepatit+siroz da ortalama yaşam süresi yaklaşık 29 ay, 4 yıllık sağ kalım süresi %35 olarak bildirilmektedir.
ALKOLİK SİROZ
Alkoliklerin yaklaşık %15'inde siroz gelişir. Ancak bu oran literatürde 15-55 arasında değişmektedir. En sık görülen morfolojik tip mikronodüler formdur. Alkolün bırakılması yaşam süresinin uzamasına sebep olur. Olguların yaklaşık %60'ında karaciğer hastalığının semptom ve bulguları vardır. Bazı hastalarda alkolik hepatit süreci kısa sürerek kısa zamanda siroz gelişebilir. Veya alkolik hepatit subklinik seyrederek karaciğer steatozundan direkt siroza geçiş olabilir. Karaciğer sirozu, yağlanma ve hepatit ile birlikte olabilir.
Alkoliklerde oluşan sirozun mikronodüler tipte olmasının nedeni; alkolün karaciğer rejenerasyonunu inhibe edici özelliğinden dolayı rejenerasyon nodüllerinin oluşmasının yavaşlamasıdır. Değişik derecede yağ toplanması gözlenir, bazı olgularda aynı zamanda alkolik hepatite de rastlanabilir. Nekrozun devamı ve fibrozisin yerleşmesi ile birlikte siroz mikronodülerden makronodüler şekle dönüşebilir. Siroz alkolik hepatit sonucu belirgin karaciğer nekroz ve inflamasyonunu takip edebildiği gibi bazen primer olarak perisentral myofibroblastik proliferasyon ve kollajen birikmesi görülür.
Alkolik siroz patogenezi: Kronik alkol kullanımı sonucu ortaya çıkan fibrozisin nedeni disse aralığında hepatositler ile sinüsoidal endotelyal hücreler arasında yerleşmiş olan Stellate (İto veya perisinusoidal hücre, liposit) hücrelerin aktivasyonu ile kollejen sentezi artmasıdır. Özellikle lipid peroksidasyonu ile oluşan lipid aldehitler, asetaldehit ve stimüle olan endotelyal makrofajlardan (Kuppfer hücrelerinden) ortaya çıkan bazı sitokinler (TNF, TGF,IL-1, IL-6) Stellate (İto) hücrelerini aktive ederek bu hücrelerin kollejen sentezleyen myofibroblastlara dönüşmesine sebep olurlar. Ayrıca oksidatif stres neticesi ortamda artan oksiradikaller ve asetaldehitin başlattığı hepatoselüler proteinlere otoimmün cevap ilede ortaya çıkan sitotoksisite hepatoselüler nekroza ve fibrozise giden yolu açar. Ancak erken safhada kollajen ve glukozamin yapımının artışı yanında daha sonra kollajenaz aktivitesindeki düşme de kollajen birikimine neden olarak fibrozis gelişimine katkıda bulunur.
Disse aralığında birikerek artan kollejen lifleri zamanla fibroz septalar yaparak afferent ve efferent damarların tıkanmasına ve mikrosirkulatuar ünitenin bozulmasına neden olur (perivenüler sklerozis). Disse alanında biriken bu kollajen lifler ayrıca hem karaciğer hücrelerinin beslenmesini bozar hem de sinuzoidal kan akımına karşı rezistansı arttırarak intrahepatik dolaşımı engeller ve portal basıncı yükseltir.
Klinik : Alkolik hepatit gelişmeden oluşan alkolik karaciğer sirozunu, geç safhadaki herhangi bir sirozdan ayırmak klinik ve histolojik olarak zordur. Alkol alımı hikayesi, karaciğer büyüklüğünün tespiti ve birlikte alkolizme eşlik eden bulguların varlığı alkolik etyolojiyi telkin eder. İştahsızlık, sabah bulantısı ve geğirme, ishal, ateş, müphem sağ üst kadran ağrı ve hassasiyeti, bilateral parotis hipertrofisi, jinekomasti, testis atrofisi, infertilite, adale kitlesinin kaybı, Dupytren kontraktörü, hafıza ve konsantrasyon kaybı uykusuzluk, irritabilite, hallusinasyon, konvülziyon, tremor ve spiderler alkolik sirozda diğer siroz tiplerine göre daha sık görülür. En sık rastlanan fizik bulgular; hepatomegali, sarılık, asit, spider anjioma, karın venlerinde genişleme, splenomegali, testiküler atrofi, palmar eritem, ateş, jenokomasti, dupuytren kontraktürü, bilinç değişiklikleri ve hepatik komadır. Gastrointestinal kanamalar sıktır. Bu kanamalar başta özefagus varisi olmak üzere, duodenal ve gastrik ülser, Mallory-Weiss yırtığı, pankreatit, vasküler ektazi, portal hipertansif gastropati ve hemobilyaya bağlı olabilir.
Laboratuvar testleri: ilerlemiş olgularda diğer sirozlardan farklılık göstermez. Bilirubin ve PTZ alkolik karaciğer hastalığının şiddetini ve prognozunu belirlemede çok yararlı parametrelerdir. Bu amaçla Diskriminant fonksiyon= 4.6[PTZ(sn)-Kontrol]+Bilirubin (mg/dL) tarif edilmiştir. Diskriminant fonksiyon 32'den büyük ise bir ay içindeki mortalite olasılığı yaklaşık %50 civarındadır.
Karaciğer biyopsisinde mikronodüler sirozun yanında, perivenüler sklerozis, karaciğer yağlanması ve alkolik hepatit bulgularının mevcudiyeti alkolik etyolojiyi telkin edebilir.
Alkolik sirozun prognozu diğer tip sirozlara göre daha iyi olup prognoz alkolün kesilme zamanı ile paralelik gösterir. Hastalığın erken safhasında kesilen alkol, hastalığın stabil bir safhada kalmasına yardım eder. Alkolik siroz da ortalama yaşam süresi 50 ay ve 4 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %50 dir.
Prognoz tanı konduğunda; hepatik fonksiyonlara, klinik duruma, sirozun şiddetine (Child sınıfı), komplikasyonların varlığına ve alkol kullanımının devam edip etmemesine bağlıdır. Asit ve gastrointestinal kanama varsa kötüdür. 2 yıllık yaşam kompanse sirozda %70'dan fazla iken, dekompanse sirozda %10-30arasındadır. 5 yıllık sağ kalım alkol almaya devam edenlerde %40 iken bırakanlarda %65 dür.
Alkolik karaciğer hastalığında genel olaral prognoz, yaşam beklentisi açısından histolojik olarak 4 katagoriye ayrılabilir; 5 yıllık sağ kalım ortalama olarak karaciğer yağlanmasında % 70, alkolik hepatitte %60, sirozda %50 ve siroz+alkolik hepatitte %35 dir.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA TEDAVİ
Alkolik karaciğer hastalığının tedavi stratejisi; 1-Alkolün bırakılması, 2-Destekleyici tedaviler, 3-Spesifik ilaç tedavileri ve 4-Karaciğer nakli olarak dört başlık şeklinde toplanabilir. Alkolik karaciğer hastalığının morfolojik tiplerinde günümüze kadar çok çeşitli spesifik tedavi seçenekleri denenmiştir. Alınan sonuçlar bazı ilaçlarda tartışmalı olup bazıları ise günümüzde önerilmemektedir.
Tedavide ilk yapılacak şey alkolün derhal kesilmesidir. Karaciğer yağlanmasında herhangi bir spesifik tedaviye gerek yoktur. Ciddi hastalık belirtileri gösteren alkolik hepatitli ve sirozlu olgular derhal hastaneye yatırılmalıdır. Hastanın akut, acil durum düzeltildikten sonra diyetindeki protein ve vitaminleri düzenlenmelidir. Başlangıçta protein vücut ağırlığı başına 0.5 gm’la, başlanıp tedricen 1 gm’a yükseltilmelidir. Beraberinde potasyum, magnezyum ve çinko gibi minerallerle beraber C, K, folik asit ve B vitaminleri verilebilir. En az 2000 kalorilik bir diyetin alınması için de hastalar zorlanmalıdır. Ağızdan protein alamayan hastalar parenteral beslenmelidir. Aminoasit solüsyonları verilecek ise aromatikten ziyade dallanmış zincirli aminoasitlere ağırlık verilmelidir.
Alkolik hepatit tedavisi
Alkolik hepatit hastalarının çoğunda malnütrisyon vardır. Malnütrisyon; iştahsızlık, bulantı-kusma, absorbsiyon ve metabolizama bozukluğu alkolün indüklediği daha fazla nutrisyonel ihtiyaçlara bağlı olarak ortaya çıkar. Protein-kalori malnütrisyonu ile hastalığın şiddeti ve mortalite arasında anlamlı ilişki vardır. Hastaneye yatan alkolik hepatitli hastalarda yaşam süresini etkileyen en önemli faktör pozitif nitrojen dengesidir. Bu nedenle hastalara beslenme desteği gerekir. Bu amaçla enteral veya parenteral yol kullanılabilir. Bu şekilde beslenme desteği ile nitrojen dengesi ve beslenme durumu düzeltilebilir. İlave olarak beslenme desteği standart tedavilerden daha hızlı olarak KCFT'nin düzelmesini sağlar fakat yaşam süresinde iyileşmeye etki etmez. Alkolik hepatitli hastaların hepsine yeterli kalori ve protein verilmelidir. Anabolik olması için hastaların 35kcal/kg kalori ve 1g/kg protein alımı sağlanmalıdır.
Anabolik steroidler: Karaciğer rejenerasyonuna olan olumlu etkileri, nükleik asit ve protein sentezini arttırıcı etkilerinden dolayı yaralı olabilirler. Anabolik steroid olarak denenen Oxandrolone (80mg/gün) tek başına veya dallı zincirli amino asitlerle birlikte 1-3 ay süre ile orta veya şiddetli alkolik hepatit olgularında verilmesinin mortalite ve biyokimyasal paremetlerelere (albumin, PT) pek etkisi yoktur. Ancak Oxandrolone güvenli ve ucuz olduğu için nutrisyonel durumları kontrol altında olan hastalarda büyük prospektif çalışmalarla belirtilen potansiyel yararlarının değerlendirilmesine ihtiyaç vardır.
Penicillamine: Yeni şekillenen kollejen molekülünü etkileyerek kollejen sentezini azaltır. 8 hafta süre ile 1gr/gün dozlarda tedavi ile kontrol grubuna göre klinik bulgularda bir farklılık gözlenmemesine karşın histolojik bulgularda özellikle hepatosellüler hasar ve fibroziste azalma bulunmuştur. Ancak sağ kalım oranında artma saptanamamıştır.
Kortikosteroidler: Yapılan çalışmalarda bildirilen sonuçlar çelişkili ve mortaliteye etkisi olmadığı şeklinde isede yapılan bazı çalışmalarda şiddetli alkolik hepatiti (diskriminant fonksiyon>32) ve ensefalopatisi olan hastalarda etkili olduğu bildirilmektedir. Bu seçilmiş hastalarda Gİ kanama, renal yetmezlik, Diabetes mellitus ve aktif enfeksiyon ekarte edilmiş olmalıdır. Prednizolon 40mg/gün (metil prednizolon 32mg/gün) oral veya parenteral 3-4 hafta verildikten sonra 2-4 haftada azaltılarak kesilmesi önerilmektedir. Nutrisyonel destek ve kortikosteroidlerin birlikte kullanılması şiddetli alkolik hepatit olgularında yaralı olabilir.
Karaciğer sirozu tedavisi
Colchicine: Hepatositler tarafından tutularak karaciğer plazma membran adenilsiklazı ve sitozolik siklik AMP seviyesini arttırır, antimikrotübüler etkisiyle kollajen sentezini önler, kollajenaz yapımını ve aktivitesini arttırır ayrıca granülositlerin migrasyonunu inhibe ederek ve PNL'in degregasyonunu etkileyerek anti-enflamatuvar etki oluşturur. Sayılan bu pozitif etkileri dolayısıyla (kollejen sentezini azaltıp kollejenin parçalanmasını arttırması ve anti-enflematuar etkileri nedeni ile) alkolik karaciğer hastalığının tedavisinde kullanılmıştır.
Bir prospektif kontrollü çalışmada, alkolik sirozlu hastalarda kullanımının yaşam süresini uzattığı bildirilmiştir. Bu çalışmada alkolik sirozlu şahıslara kolşisin haftada 5 gün günde 1 mg dozunda verilmiş ve hastaların hiçbirinde yan etkiler oluşmadığı, kolşisin ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuna göre daha az diüretik tedavisi gerektiği, daha az sıklıkta gastrointestinal sistem kanaması ve ansefalopati geliştiği, dalak büyüklüğünün azaldığı ve plasebo alanlarda bu etkilerin izlenmediği bildirilmiştir. Kolşisin ile tedavi edilen hastaların 3/4'ü 4.5 yıl yaşar iken, kontrol grubuna ait olguların ancak yarısı bu kadar süre yaşamışlardır. Plasebo grubunda 5 yıllım sağ kalım %34, kolşisin grubunda %75 artmıştır.
Malotilate: Yapılan çalışmalarda alınan sonuçlar çelişkilidir. Büyük hasta sayısı içeren randomize plasebo kontrollü (RPK) bir çalışmada Malotilate 750mg/gün ve 1500mg/gün dozda 3ay ve 6 ay süre ile alkolik karaciğer hastalarına verilmiş ancak gruplar arasında yaşam süresi açısından anlamlı fark bulunanamıştır. Halen alkolik karaciğer hastalığında kullanılımının önerilmesi için yeterli kanıt yoktur.
Silymarin (Legalon): "Silybium marianum" dan elde edilen bir alkoloiddir. Antioksidan özellik taşır, protein sentezini stimüle eder, mast hücre stabilizasyonunu sağlar, kalsiyum metabolizmasını yavaşlatır ve sonuç olarak etkisini lipid peroksidasyonunu azaltarak gösterir. Lipid perosidasyonun azalması hücresel hasar oluşmasını ve sonuçta da fibrozis gelişimini önleyici etki oluşur. Alkolik karaciğer hastalığının patogenezinde lipid peroksidasyonun da artma önemli bir faktör olduğundan Silymarin bu hastalarda kullanılmıştır ancak sonuçlar tartışmalıdır. Hafif alkolik karaciğer hastalarında birkaç hafta Silymarin tedavisinden sonra karaciğer fonksiyon testlerinde hızlı bir düzelme görülür. Halen Silymarinin lipid peroksidasyonunu önleyici etkisinden dolayı alkolik karaciğer hastalarında denemesinde yarar olduğu düşünülmektedir.
Polyunsature lesitin (PUL)/Phosphatidylcholine (PC): Alkol ile beslenen hayvanlara poliansatüre lesitinden zengin olan soya lesitin verildiğinde septal fibrozis ve siroz önlenebilmektedir. Fosfoditilkolin verilemesi lipositlerin transizyonel hücrelere dönüşümünde azalmaya (%81'e karşı %48) sebep olmaktadır. Fibrozis kollojen sentezi ile yıkım arasındaki dengesizliğe bağlıdır. PC ve DLPC (Dilinoleoylphosphatidylcholine) invitro kollojenaz aktivitesini stimüle etmektedir. Böylece PC tedavisi fibrozisin ilerlemesinin önlenmesinin yanında alkol alımını bırakan hastalarda var olan fibrozisin ortadan kaldırılmasınıda sağlayacağı konusunda umut verici olduğu düşünülmektedir.
S-adenosylmethionine (SAM):. Yapılan klinik çalışmalarda 3x400mg/gün SAM 2 yıl boyunca verilmiş ve overall mortalite ve kümülatif 2 yıllık sağ kalım yönünden iki grup arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak özellikle Child A ve B grubu hastalarda 2 yıllık kümülatif sağ kalım ve mortaliteye SAM tedavisinin anlamlı olarak etkili olduğu saptanmıştır. Halen, elde edilen bu sonuçlar SAM'in Child A ve B grubu alkolik siroz olgularında umut veren bir ilaç olduğu düşündürmektedir.
Antioksidanlar: Vit.E ve A ile yapılan hayvan ve insan çalışmalarında potansiyel tedavi edici etkileri olduğu bildirilmektedir.
Diğer tedaviler: Alkolik hepatit ve sirozun tedavisinde yukarıda sayılanlardan başka insulin, glukogon, propylthiourasil, cyanidanol-3, thioctic asit gibi ilaçlar denenmiş ve denenmekteyse de sonuçlar farklı olup günümüzde alkolik karaciğer hastalığının tedavisinde kullanımları tartışmalıdır.
Akolik sirozlarda bilhassa komplikasyonlarla mücadele edilmelidir. Özefagus varis kanaması olan alkolik sirozlularda özellikle alkolü bırakmayanlarda şant ameliyatlarından kaçınılmalı tercihen varis kanamaları endoskopik olarak skleroterapi veya band ligasyonu ile durdurulmalıdır.
Alkolik sirozlularda ancak psikosomatik olarak stabil şahıslarda, alkolizm dışında organik bir hastalığı bulunmayan en az 6 ay süreyle alkolü bırakmış olan ve tıbbi tedaviye refrakter olgularda endikasyonu varsa karaciğer nakli düşünülmelidir. Endikasyonu olan hastalarda karaciğer nakli kesin tedavi yöntemidir.
KAYNAKLAR
1. Ishak KG, Zimmerman HJ, Ray MB. Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenetic and clinical aspects. Alcoholism Clin Exptl Res 1991; 15: 45-66.
2. Lieber CS. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenter¬ology 1994;106:1085-1105.
3. Nanji AA, French SW. Dietary factors and alcoholic cir¬rhosis. Alcoholism Clin Exptl Res 1986; 10: 271-3.
4. Lumeng L, Crabb DW Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease. Gastroenterol 1994; 107: 572-8.
5. Lauterberg BH, Bilzer M. Mechanisms of acetaldehyde hepa¬totoxicity J Hepatol 1988; 7: 384-90.
6. Mc Sween RNM, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1986; 6: 221-232.
7. Mezey E. Treatment of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1993; 13: 210-216.
8. Morgan TR. Treatment of alcoholic hepatitis. Sem Liver Dis 1993; 13: 384-394.
9. Mezey E. Interaction between alcohol and nutrition in the pathogenesis of al¬coholic liver disease. Sem Liver Dis 1991; 11: 340-348.
10. Frenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H et al. Random¬ized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9: 105-113.
11. Pares A, Planas R, Torres M, Caballeria J, Viver JM, Acero D et al. Effects of silymarin alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, dou¬ble-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998; 28: 615-621.
12.Lieber CS, Robins SJ, Li J, DeCarli LM, Mak KM, Fasulo JM, Leo MA. Phos¬phatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon. Gastroenterolo¬gy 1994; 106: 152-159.
13. Kershenobich D, Vargas F Garcia-Tsao G, Perez Tamayo R, Gent M, Rojkind M. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 1988; 318: 1709¬1713.
14. Trinchet JC, Beaugrand M, Callard P, et al. Treatment of alcoholic hepatitis with colchicine. Results of a randomized double¬blind trial. Gastroenterol Clin Biol 1989; 13: 551-555.
15. Lieber CS: Alcoholic liver disease. Semin Liver Dis, 1993; 13:109.
16. Lucey MR, Beresford TP: Liver transplantation in the alcoholic patient. In Maddrey WC, Sorrell MF (eds): Transplantation of the Liver, 2.ed, Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1995, p 461
Aşırı miktarda alkol tüketen kişilerde morfolojik olarak karaciğer yağlanması, alkolik hepatit ve alkolik siroza kadar giden bir klinik spektrum meydana gelir. Ciddi karaciğer hastalığı alkol kullananların yaklaşık %20'inde gelişir. Uzun süre alkol tüketen her şahısta alkolik karaciğer hastalığının gelişmesi şart değildir. Yatkınlığı olan şahıslardaki hazırlayıcı faktörler kesin belli olmamakla birlikte içilen alkolün miktarı ve süresi en önemli sebeptir.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI GELİŞİMİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER:
Yatkınlığı olan bireylerde bazı faktörler alkolik karaciğer hastalığının ortaya çıkmasına neden olurlar (Tablo.1)
Tablo-1.Alkolik karaciğer hastalığının gelişimini etkileyen faktörler:
1. Kullanılan alkolün miktarı ve süresi:
2. Alkol alım paterni: sürekli kullanım>aralıklı kullanım.
3. Kişinin genetik ve etnik özellikleri: ADH ve ALDH ve sitokrom P450 2E1 de genetik polimorfizim
4. Cins: Kadınlarda daha şiddetlidir ve nüks sıktır.
5. Beslenme bozukluğu (Malnütrisyon )
6. Hepatit virusları (HBV, HCV)
7. Hepatik demir miktarında artma
8. Sigara kullanımı ?
Alkolün miktarı ve alınma süresi: Epidemiyolojik çalışmalar tüketilen toplam alkol miktarı bir eşik değerini geçtiğinde alkolik karaciğer hasarını yansıtan bazı biyokimyasal ve histolojik anormalliklerin ortaya çıktığını göstermektedir. Bu toplam eşik miktarı erkeklerde 600 Kg, kadınlarda 150-300 Kg dır. Bu toplam miktar yaklaşık olarak 10-20 yıl gibi uzun süreler yaklaşık 80gr/gün veya 8-10 yıl boyunca 160gr/gün alkol tüketimi anlamına gelmektedir. Bu eşik değerini alan kişilerin yaklaşık yarısında ciddi (alkolik hepatit veya siroz) karaciğer hastalığı gelişir. Erkeklerde siroz gelişimi için rölatif risk 20g/gün alkol tüketenlere göre 60-80g/gün alkol tüketenlerde 14 kez, 40-60g/gün tüketenlerde 6 kez daha fazladır. Alkolün türü önemli olmayıp, esas olan içindeki alkol miktarıdır. Alkol miktarı (gr)=hacim(ml)x%alkolx0.8 formülü ile hesaplanır.
Alkolü devamlı alanlar, zaman zaman bırakanlara göre daha büyük risk taşırlar. Her ne kadar eşik miktarı bir kere aşıldığında karaciğer hasarı ortaya çıkarsa da, tüketilen alkol miktarı ile hastalığın şiddeti arasında kuvvetli bir korelasyon yoktur. Bunun sebebi muhtemelen kalıtsal ve çevresel faktörler veya her ikisidir.
Genetik: Alkol dehidrogenaz (ADH) ve Asetaldehid dehidrogenaz (ALDH) ve sitokrom P450 2E1'nin genetik polimorfizimi nedeni ile alkol metabolizması değişkenlik gösterir. Alkoliklerde asetaldehid oksidaz aktivitesi ve mitokondrial asetaldehid dehidrogenaz aktivitesi azalmıştır. ALDH aktivitesi azalmış alkoliklerde diğerlerine göre kümülatif olarak daha az alkol alınmasına rağmen alkolik karaciğer hastalığı gelişir. Kişide alkol eliminasyon hızı yüksek ise hastalık riski artmaktadır. Sarı ve oryantal ırkta (Çin, Japonya, Ortadoğu), ADH enzimi hızlı ve ALDH enzimim yavaştır bu nedenle asetaldahit sendromu (Flushing, taşikardi çarpıntı, bulantı, kusma, hipotansiyon, nefes darlığı) ortaya çıkar. Beyaz ırkta (Avrupa ve Amerika) ise ADH yavaş ve ALDH hızlıdır buna bağlı olarak alkol toleransı iyi, alkol insidansı yüksektir. Sonuç olarak sarı ırk alkolik karaciğer hastalığı için bir risk faktörüdür. Değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda alkolik hepatitlilerde HLA B8, B40, B13 artmış olduğu saptanmıştır.
Cins: Kadınlar alkole erkeklerden daha duyarlıdır. Kadınlarda 80gr/gün alkol alanlarda 10 yıldan daha kısa sürede ve hatta günde 40gr alkolü 20 yıl alanlarda da karaciğer hastalığının bulguları ortaya çıkabilmektedir. Bu farklılıkların sebebi gastrik ADH aktivitesinin erkeklerden daha düşük olması (gastrik ADH aktivitesi erkekten %50 daha azdır) nedeni ile absorbe edilerek karaciğere gelen etanol miktarının fazla olması ile açıklanmaktadır. Ayrıca alternatif yağ asit omega hidroksilasyon yolunun yetersiz kalması ve alkolün kuppler hücrelerine etkisi ile muhtemelen daha fazla sitokin üretimi söz konusudur. Cins farkı menapozdan sonra kaybolmaktadır.
Hepatit virusları: HCV alkoliklerde karaciğer hasarının oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Alkoliklerin yaklaşık %18-25'i HCV ile enfektedir. HCV ile enfekte alkoliklerde enfekte olmayanlara göre karaciğer hasarı daha erken yaşta ve daha az kümülatif alkol alım miktarında ortaya çıkmaktadır. Bazı araştırmalarda da siroz gelişimi de enfekte olmayanlara göre daha fazladır. Alkol HCV'nin replikasyonunu artırmakta olup HBV'ye göre daha ciddi bir kombinasyondur.
Hepatit B virus taşıyıcılığının da, uzun süreli ve fazla miktarda alkol kullanma alışkanlığı olanlarda alkolik karaciğer hasarının oluşmasını kolaylaştırdığı bilinmektedir. HBV'nin etkisi sinerjik olmaktan çok additiv tarzdadır.
Beslenme: Gerek hayvanlarda ve gerekse insanlarda yapılan çalışmalarda kronik alkol alımının diyetteki protein ve bilhassa kolin eksikliği olduğu durumlarda daha kolay alkolik karaciğer hastalığına sebep olabileceği gösterilmiştir. Alkol toksisitesi ve beslenme bozukluğu sinerjistik etki gösterir. Diyet ile ilgili faktörler muhtemelen hastalığın gelişimini ve ilerlemesini etkilerler. Eşik miktarının üzerinde alkol alanlarda hiçbir diyeter suplemantasyonun koruyucu etkisi yoktur. Malnütrisyon neticesi ortaya çıkan; antioksidanlarda azalma, demir depolarında artma (artan demir oksijen radikali oluşumunu artırmaktadır) ve poliansatüre yağlarda artmaya bağlı olarak lipit peroksidasyonun hızlanması söz konusudur.
Hepatik demir miktarında artma: Alkoliklerde serum demir satürasyonu ve karaciğerde kantitatif demir miktarı artmıştır (>5000 g/g kuru KC ağırlığı). Bunun sebebi barsaklarda diyetle alınan demir absorbsiyonunun artması ve/veya transferine bağlı demirin hepatik uptake'indeki artıştır. Alkolün oksidasyonu esnasında demir pek çok reaksiyonu katalize eder ve takibende ortaya serbest oksijen radikalleri çıkar. Aşırı demir bu olayı hızlandırarak oksidatif hasarlanmayı arttırabilir. Sigara ve kahve kullanımı: Yapılan bazı çalışmalarda günde bir paketten fazla sigara kullanımının siroz gelişme riskini 3 kat arttırdığı buna karşılık günde 4 veya daha fazla fincan kahve kullanılmasının siroz gelişme riskini 5 kat azalttığı bildirilmiştir. Ancak sigaranın sinerjik ve kahvenin koruyucu etkisi şüphelidir. Kahvenin etkisi kafeinden bağımsız olup çayda böyle bir etki gözlenmemiştir.
ALKOL METABOLİZMASI
Gastrointestinal kanaldan kolaylıkla absorbe edilen alkolün depo edilmesi mümkün değildir. Alkolün ancak % 2-10’u akciğerler ve böbreklerde itrah edilir, gerisi organizmada primer olarak karaciğerde metabolize edilir.
Hepatik Metabolizma: Karaciğer günde ancak 160-180 gr alkol metabolize edebilir. Hepatosit, alkolü her biri değişik subsellüler kompartmanda lokalize olan 3 ana yolla metabolize eder. Birincisi hepatositin sitoplazmada lokalize olan alkol dehidrogenaz (ADH) yolu, ikincisi endoplazmik retikülümde yerleşen mikrozomal etanol okside edici sistem, sonuncusu ise peroksizomda bulunan katalazdır.
Alkol Dehidrogenaz: Sitoplazmik bir enzim olan alkol dehidrogenaz alkolün asetaldehide çevrilmesini katalize eder ve alkolün parçalanmasında en etkin rolü oynar. İnsan karaciğerinde çeşitli izoenzimleri vardır ve bu izoenzimlerin değişkenliği çeşitli etnik gruplarda etanolun eliminasyon hızında anlamlı farklılıklara sebep olur. Asetaldehit de primer olarak mitokodrial bir enzim olan asetaldehid dehidrogenaz tarafından oksidasyona uğratılarak asetat ile karbondioksit ve suya çevrilebildiği gibi; sitrik asit siklusuna girerek yağ asitleri gibi önemli biyokimyasal maddelere dönüşür. Bu sistemde kofaktör olarak NAD kullanılır ve ortamda NADH miktarında artış olur .
Mikrozomal Etanol Okside edici Sistem (MEOS): Mikrozomal sitokrom P450 2E1 enzimi tarafından etanol oksidasyona uğratılır, bu sistemde kofaktör NADPH dir. Alkolün oksidasyonun da rolü çok az olup, ancak yüksek kan ve doku etanol düzeyinde devreye girer. Kronik alkol tüketimi enzimin upregülasyonuna sebep olur. Bu nedenle kronik alkolik hastalarda etanol oksidasyonu hızlanmıştır. Bu sistemde ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri hepatoselüler hasara sebep olabilme ve/veya provake edebilme yeteneğindedir.
Katalaz: Fizyolojik şartlarda alkol metabolizmasında önemli bir rolü olmayıp H2O2 oluşturan sitemin mevcudiyetinde alkolü okside eder. Esas yeri peroksizom ve mitokondriyalar olmakla beraber az miktarda mikrozomlarda da bulunabilir.
Gastrik Metabolizma: Karaciğer dışında alkol gastrointestinal kanalda da okside edilebilir. Mide ve barsaklardaki ADH 'nın izoenzimleri karaciğerdekilerden farklıdır. Gastrik mukozada etanol gastrik ADH tarafından oksidasyona uğratılarak portal dolaşıma giren etanol miktarını sınırlayabilir. Böylece karaciğere ulaşan etanol miktarını değiştirebileceğinden alkolik karaciğer hasarının gelişimini de potansiyel olarak etkileyebilir. Normalde gastrik ADH aktivitesi kadınlarda erkeklerden daha düşüktür, alkoliklerde ise her iki cinste de deprese olmuştur. Gastrik ADH aktivitesinin azalması alkol alımı ile kan etanol seviyesinin artmasına sebep olmaktadır. Gastrointestinal kanaldan etanolun absorbsiyonunu beslenmede etkilenmektedir; açlık durumunda hızla karaciğere ulaşan alkol miktarı artmaktadır. Tokluk durumunda ise tam tersi olduğundan bu daha büyük hepatik ilk-geçiş metabolizmasına izin vererek düşük kan etanol seviyesi ile sonuçlanmaktadır.
ALKOLÜN YAPTIĞI KARACİĞER HASARININ MEKANİZMASI
Alkolün karaciğerde oluşturduğu hasar esas olarak alkolün (etanol) direkt toksik etkisine, etanolun ve metabolitlerinin başlattığı immün reaksiyonlara bağlıdır. Alkol karaciğerde hidrojen ve aseteldehide okside olur. Alkolün istenmeyen pek çok toksik etkisinden bu iki madde sorumludur. Alınan alkol miktarı ile orantılı oluşan asetaldehit, metabolik açıdan ileri derecede toksik ve reaktif bir madde olup metabolik oksidatif, immünotoksik, proinflamatuar ve profibrotik bir çok olumsuz olayın başlamasına sebep olur. Ortamda artan hidrojende hepatik redoks durumunu değiştirerek bazı metabolik neticelere sebep olur.
Alkol ayrıca diğer hepatotoksinlerin karaciğer hücre membranı üzerine olan zararlı etkilerini arttırarak hücre nekrozuna ve dolaylı olarak kalsiyumun hücre içine girmesine ve hücre ölümüne neden olabilir. Alkolün bir başka toksik etkisi de karaciğer rejenerasyonunu inhibe etmesidir.
Alkolik karaciğer hastalığının fizyopatolojisinde 6 ana mekanizma rol alır. Bunlar; 1- Redoks değişiklikleri, 2- Serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidasyonu, 3- Asetaldehitin etkileri, 4- İmmun yanıt/İnflamasyon ve Fibrozis, 5- Otoimmünite ve 6- Hipermetabolizmadır.
Redoks değişikliklerinin rolü:
Alkol metabolizmasının doğal sonucu olarak ortamda NADH birikimi olur. Oluşan redoks değişikleri ile yağ asit sentezi stimüle olur, yağ asit oksidasyonu (yıkımı) inhibe olur ve yağ asitlerinin trigliserilere esterleşmesini stimüle eder (hepatosteatozis). Bu olayların yanında glikoneogenez inhibe olur (Derin hipoglisemi). Sonuç olarak karaciğerde bir çeşit tokluk metabolizması ortaya çıkar
Serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidasyonun rolü:
Kronik ve yüksek miktarda alkol kullanımının doğal sonucu olarak devreye MEOS (sitokrom P450) mekanizması girer. MEOS mekanizması ile ortama serbest 02 radikalleri verilir ve lipid peroksidasyonu oluşur. Lipid peroksidasyonu sonucu hücre membranının kalsiyuma geçirgenliği artar, hücre içinde kalsiyum birikimi olur ve bunuda nekroz/fibrozis ve mitokondrial disfonksiyon takip eder.
Asetaldehitin rolü:
Asetaldehitin direkt sitotoksik etkisi vardır. Ayrıca metabolik (Mitokondriyal oksitatif fosforilasyonda bozulma, Lysl ve diğer serbest amino gruplarına bağlanarak enzim inhibisyonu, mikrotubüler protein taşınmasında bozulma), Oksidatif (Serbest radikal aktivitesinde artma ve lipid peroksidasyonu, toksik lipid aldehidlerinin ortadan kaldırılmasına müdehale, glutathione aktivasyonunda ve antioksidan fonksiyonunda bozulma), İmmünotoksik (Protein-asetaldehid birikimi, immünojenik protein birikimlerinin oluşumu), Proinflamatuar ve profibrotik (Sitokin salınımında artma, liposit kollojen üretiminin aktivasyonu) etkileri vardır (Tablo.2).
Tablo. 2: Asetaldehitin olası tosik etkileri
A-Metabolik
1-Mitokondriyal oksitatif fosforilasyonda bozulma
2-Lysl ve diğer serbest amino gruplarına bağlanarak enzim inhibisyonu
3-Mikrotubüler protein taşınmasında bozulma
B-Oksidatif
1-Serbest radikal aktivitesinde artma ve lipid peroksidasyonu
2-Toksik lipid aldehidlerinin ortadan kaldırılmasına müdehale
3-Glutathione aktivasyonunda ve antioksidan fonksiyonunda bozulma
C-İmmünotoksik
1-Protein-asetaldehid birikimi; immünojenik protein birikimlerinin oluşumu
D-Proinflamatuar ve profibrotik
1-Sitokin salınımında artma
2-Liposit kollojen üretiminin aktivasyonu
İmmün yanıt/inflamasyon ve fibrozisin rolü:
Alkol, Kuppfer hücrelerinden TNF-alfa, TGF-beta ve İL-6 salınımına neden olur. TNF-alfa, direkt olarak karaciğer hücre nekrozuna neden olur, lökosit adherens ve aktivasyonunu provake eder, hepatosit ve Kuppfer hücrelerinden İL-8 üretimini stimüle ederek nötrofil kemotaksisine sebep olur. TGF-beta ve İL-6' da fibrozis gelişiminde rol alırlar.
Otoimmünitenin rolü :
Asetaldehit, proteinler ile kompleksler yaparak bazı "neoantijenler" yaratır. Bu neoantijenler; 1- Karaciğer membran antijeni, 2- Mitokondrial membran antijeni, 3-Mallory cisimcikleri ve 4- Karaciğer spesifik lipoproteinlerdir. Ortaya çıkan otoimmün cevap heparoselüler nekroza ve fibrozis oluşumuna katkıda bulunur.
Hipermetabolizmanin rolü
Aşırı NADH oluşumu, hipermetabolizmaya ve bu olayda doku hipoksisine neden olur. Hipoksinin en belirgin olduğu bölge Zone 3 yani perisentral bölgedir. Karaciğerin kan akımı periferden merkeze yani portal alandan Zone 1'e sonra Zone 2'e sonra Zone 3'e ve sonrada Santral vene doğrudur. Ortaya çıkan perisentral hipoksi hücre içi laktat miktarında artmaya yol açar ki buda fibrozisi tetikleyen bir olaydır.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA KLİNİK VE MORFOLOJİK FORMLAR:
Alkolik karaciğer hastalığının üç ana klinik ve morfolojik formu vardır. Bunlar; 1. Karaciğer Yağlanması, 2. Alkolik Hepatit ve 3. Sirozdur. Alkolik karaciğer hastalığındaki morfolojik lezyonlar uzun zamandan beri bilinmesine rağmen hala bu formların morfolojik değişimleri ve patogenezleri tam olarak açık değildir
Karaciğer yağlaması, alkolik hepatit ve siroz formları çoğunlukla birbirlerini izler. Bu üç formun herhangi bir kombinasyonu olabileceği gibi birbirlerinden bağımsızda olabilir.
Klinik bulgular iki ana nedene bağlıdır:
1.Hepatoselüler nekroza bağlı olanlar: Sarılık, bulantı, kusma, hassas hepatomegali
2.Portal hipertansiyona bağlı olanlar: Splenomegali, kollateral dolaşım, özefageal ve gastrik varis.
Hastalarda sıklıkla hem hepatoselüler nekroza hemde portal hipertansiyona bağlı bulgular birliktedir. Ancak jinekomasti, spider angioma, paratiroid hipertrofisi, testiküler atrofi gibi karaciğer hastalığının daha az spesifik belirtileri de olabilir. Semptom ve bulgular hastalığın evresi ile değişiklik gösterir. Hastalar histopatolojik olarak siroz ve komplikasyonları gelişinceye kadar asemptomatik kalabilirler.
KARACİĞER YAĞLANMASI (ALKOLİK YAĞLI KARACİĞER)
Morfolojik ve biyokimyasal olarak karaciğer biyopsisinde hepatositlerin %5’inde veya 100 gr taze karaciğer dokusunda 5 gr veya daha fazla yağ gözlenirse karaciğer yağlanmasından bahsedilebilir. Trigliseritlerin karaciğerde birikmesi yağ asitlerinin karaciğerde fazla yapılmasına, oksidasyonunun azalmasına, yağ asitlerinin trigliseritlere esterleşmesinin artışına bağlıdır. Yağ karaciğerde kural olarak makrovizüküler (nadiren mikroveziküler, %5) olarak sentrizonal (zon 3) ve midzonal (zon 2) olarak yerleşir.
Alkol alanlarda hepatik morfolojide en sık görülen anomalidir (%90). Asemptomatik alkol kullananların yaklaşık %35'ünde karaciğer biyopsilerinde yağlanma saptanmıştır. Hepatositlerde yağ birikmesi alkole bağlı en erken ve en sık görülen değişikliktir. Klinik olarak hastalarda asemptomatik hepatomegali veya non-spesifik dispeptik yakınmalar ve nadiren karaciğer hastalığı tablosu olabilir. Hafif ve orta derecede yağlanmalar semptomsuzdur, ağır olgular iştahsızlık, bulantı, kusma, sağ üst kadran, epigastrik ve göbek çevresindeki ağrılardan şikayet ederler. Karaciğer olguların % 90’ında büyümüştür ve düz yumuşak ve künt bir karaciğer palpe edilir. Sarılık, sıvı birikimi, splenomegali daha seyrektir. Asit, varis, hepatik ensefalopati mutad bulgular değildir. Bu hastalarda sıklıkla karaciğer hastalığının klinik veya biyokimyasal kanıtları yoktur, bazı ciddi olgularda biyokimyasal testler bozulmuştur; AST, bilirubin hastaların 1/3'ünde yüksek bulunur, hafif alkalen fosfataz yüksekliğine rastlanabilir. Kesin tanı karaciğer iğne biyopsisi ile konulur.
Alkolik karaciğer yağlanmasının uzun dönem prognozu belli değildir. Bu hastaların ne kadarında ne sürede alkolik hepatit veya sirozun gelişeceğine dair longutidinal çalışmalar yoktur. Buna rağmen karaciğer yağlanması presirotik bir lezyon değildir. Çünkü alkol alımı bırakılırsa 4-6 haftada yağlanma geri normale dönebilir. Alkolik karaciğer yağlanması olanların biyopsilerinde perivenüler fibrozis bulunması olayın siroza ilerleyeceğinin bir işareti olarak yorumlanmaktadır. Her nekadar perivenüler fibrozis siroz gelişimi için artmış bir risk işareti isede alkol bırakılırsa lezyonun ilerleyeceğine dair kanıt yoktur. Karaciğer yağlanması olanlar alkol almaya devam ederse yaklaşık %65'inde siroz geliştiği rapor edilmiştir. 4 yıllık yaşam yaklaşık %70 dir ve ölüm genellikle karaciğer dışı sebeplere bağlıdır. Karaciğer yağlanması olup alkolu bırakanlarda 10-13 yıllık sağ kalım oranı %45-72 arasında bildirilmektedir. Karaciğer yağlanmasısının karaciğer fibrozis veya siroza ilerlemesinin ortalama 8-10 yıl aldığı ve olguların %15-20 de görüldüğü bildirilmektedir. Prospektif olarak uzun süre takip edilen pür alkolik yağlanma saptanmış 88 olgunun 9'unda siroz ve diğer 7'inde de fibrozis geliştiği bildirilmiştir.
ALKOLİK HEPATİT
Alkolik sirozun öncüsü olup yüksek morbitide ve mortaliteye sahiptir. Alkolik hepatit histopatolojik bir tanıdır. Kronik alkol kullananların yaklaşık %40'ında saptanır. Histopatolojik şiddeti klinik bulgular ile korele değildir. Karaciğerde benzer morfolojik hasarı olan kişilerde değişik ve geniş bir spekturumda hem klinik hemde biyokimyasal anormallikler görülebilir. Hasta asemptomatik (hafif) formdan sarılık ve şiddetli hastalık (şiddetli form) tablosuna kadar değişik bir klinik yelpazede olabilir.
En sık semptomlar; iştahsızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı ve kilo kaybıdır. En sık fizik bulgu hepatomegali (%80-100) dir. Asit, sarılık, ateş, seplenomegali ve ensefalopati olabilir (%10-70) (Tablo.3). Hafif formlarda biyokimyasal anormallikler yok veya minimaldir. Sıklıkla AST yüksektir (%70-80), hepatik lezyonun şiddeti ile korelasyon zayıftır. ALT minimal yüksek veya normal olabilir. AST/ALT oran 2'den büyüktür. Ancak bu bulgu alkolik hepatit için spesifik değildir. Bilirubinler, ALP, GGT değişkendir, yüksek veya normal olabilir. Lökositoz (%25-95) olur genellikle 10-12.000/ mm3 ancak bazen 80-100.000/mm3 olabilir. Ağır formlarda belirgin lökositoz daha sıktır. Hastaların %75'inde makrositik anemi vardır. Serum IgA ve IgG yüksekliği olabilir.
Hastalığın doğal seyri karaciğerdeki hasarın şiddeti ve alkol kulanımının devam edip etmemesi ile korelasyon gösterir. Eğer alkol alımı bırakılırsa 8-24 hafta içinde lezyonlarda gerileme olur ve 6-12 ayda ise hemen hemen normale döner. Eğer alkol alımı devam ederse 24-42 ay içinde siroza ilerlediği bildirilmektedir. 61 hastalık fibrozis olmayan alkolik hepatit grubunda hastaların %38'inde 5 yıldan önce siroz geliştiği kalan %52'inde ise alkolik hepatit olarak devam ettiği bildirilmiştir. Olguların ancak %10'unda rezidü hastalık kalmadan alkolik hepatit iyileşmiş ve bu olguların hepsinin alkolü bırakan hastalar olduğu saptanmıştır. Başka bir çalışmada da 7 yıllık sağ kalım oranı alkolu bırakanlarda %70 ve alkol almaya devam edenlerde %50 olarak bulunmuştur. Ancak alkolün bırakılması siroz gelişmeyeceğinin garantisi değildir. Aynı histolojik lezyonu olan alkolik hepatit olgularının neden bazılarında siroz geliştiği belli değildir. Alkolik hepatit siroz olmadan hepatik fibrozise ilerleyebilir, rejenerasyon nodülleri yoktur, bunun sebebi anlaşılamamıştır. Bu grup hastalarda ana klinik bulgular portal hipertansiyon ve asittir.
Prognoz karaciğerdeki hasarın şiddeti ile korelasyon gösterir. Tanı esnasında %20 olguda birlikte siroza rastlanır. Bazı hastalarda hızlı karaciğer yetmezliği ve ölüm görülebilir. Uzun dönemde prognozu çeşitli faktörler etkiler. Hepatik lezyonun şiddeti, birlikte siroz ve fibrozisin varlığı, alkol alımının devamı prognozu etkiler. Karaciğer biyosisinde; diffüz ve aktif hepatosit nekrozu, periselüler fibrozis ve karaciğer çatısında bozulma (hepatik venüllerde obliterasyon, yaygın Mallory cisimcikleri formasyonu) olması kötü prognoza işaret eder.
Hafif formda 5 yıllık yaşam %70, 1 yıllık mortalite %10, 30 aylık mortalite %20, şiddetli formda 5 yıllık yaşam %50 dir. Genel olarak alkolik hepatit de mortalite çeşitli çalışmalarda %5-80 arasındadır.
Bir çalışmada alkolik hepatit de ortalama yaşam süresi yaklaşık 56 ay, 4 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %60 olarak bildirilirken, Alkolik hepatit+siroz da ortalama yaşam süresi yaklaşık 29 ay, 4 yıllık sağ kalım süresi %35 olarak bildirilmektedir.
ALKOLİK SİROZ
Alkoliklerin yaklaşık %15'inde siroz gelişir. Ancak bu oran literatürde 15-55 arasında değişmektedir. En sık görülen morfolojik tip mikronodüler formdur. Alkolün bırakılması yaşam süresinin uzamasına sebep olur. Olguların yaklaşık %60'ında karaciğer hastalığının semptom ve bulguları vardır. Bazı hastalarda alkolik hepatit süreci kısa sürerek kısa zamanda siroz gelişebilir. Veya alkolik hepatit subklinik seyrederek karaciğer steatozundan direkt siroza geçiş olabilir. Karaciğer sirozu, yağlanma ve hepatit ile birlikte olabilir.
Alkoliklerde oluşan sirozun mikronodüler tipte olmasının nedeni; alkolün karaciğer rejenerasyonunu inhibe edici özelliğinden dolayı rejenerasyon nodüllerinin oluşmasının yavaşlamasıdır. Değişik derecede yağ toplanması gözlenir, bazı olgularda aynı zamanda alkolik hepatite de rastlanabilir. Nekrozun devamı ve fibrozisin yerleşmesi ile birlikte siroz mikronodülerden makronodüler şekle dönüşebilir. Siroz alkolik hepatit sonucu belirgin karaciğer nekroz ve inflamasyonunu takip edebildiği gibi bazen primer olarak perisentral myofibroblastik proliferasyon ve kollajen birikmesi görülür.
Alkolik siroz patogenezi: Kronik alkol kullanımı sonucu ortaya çıkan fibrozisin nedeni disse aralığında hepatositler ile sinüsoidal endotelyal hücreler arasında yerleşmiş olan Stellate (İto veya perisinusoidal hücre, liposit) hücrelerin aktivasyonu ile kollejen sentezi artmasıdır. Özellikle lipid peroksidasyonu ile oluşan lipid aldehitler, asetaldehit ve stimüle olan endotelyal makrofajlardan (Kuppfer hücrelerinden) ortaya çıkan bazı sitokinler (TNF, TGF,IL-1, IL-6) Stellate (İto) hücrelerini aktive ederek bu hücrelerin kollejen sentezleyen myofibroblastlara dönüşmesine sebep olurlar. Ayrıca oksidatif stres neticesi ortamda artan oksiradikaller ve asetaldehitin başlattığı hepatoselüler proteinlere otoimmün cevap ilede ortaya çıkan sitotoksisite hepatoselüler nekroza ve fibrozise giden yolu açar. Ancak erken safhada kollajen ve glukozamin yapımının artışı yanında daha sonra kollajenaz aktivitesindeki düşme de kollajen birikimine neden olarak fibrozis gelişimine katkıda bulunur.
Disse aralığında birikerek artan kollejen lifleri zamanla fibroz septalar yaparak afferent ve efferent damarların tıkanmasına ve mikrosirkulatuar ünitenin bozulmasına neden olur (perivenüler sklerozis). Disse alanında biriken bu kollajen lifler ayrıca hem karaciğer hücrelerinin beslenmesini bozar hem de sinuzoidal kan akımına karşı rezistansı arttırarak intrahepatik dolaşımı engeller ve portal basıncı yükseltir.
Klinik : Alkolik hepatit gelişmeden oluşan alkolik karaciğer sirozunu, geç safhadaki herhangi bir sirozdan ayırmak klinik ve histolojik olarak zordur. Alkol alımı hikayesi, karaciğer büyüklüğünün tespiti ve birlikte alkolizme eşlik eden bulguların varlığı alkolik etyolojiyi telkin eder. İştahsızlık, sabah bulantısı ve geğirme, ishal, ateş, müphem sağ üst kadran ağrı ve hassasiyeti, bilateral parotis hipertrofisi, jinekomasti, testis atrofisi, infertilite, adale kitlesinin kaybı, Dupytren kontraktörü, hafıza ve konsantrasyon kaybı uykusuzluk, irritabilite, hallusinasyon, konvülziyon, tremor ve spiderler alkolik sirozda diğer siroz tiplerine göre daha sık görülür. En sık rastlanan fizik bulgular; hepatomegali, sarılık, asit, spider anjioma, karın venlerinde genişleme, splenomegali, testiküler atrofi, palmar eritem, ateş, jenokomasti, dupuytren kontraktürü, bilinç değişiklikleri ve hepatik komadır. Gastrointestinal kanamalar sıktır. Bu kanamalar başta özefagus varisi olmak üzere, duodenal ve gastrik ülser, Mallory-Weiss yırtığı, pankreatit, vasküler ektazi, portal hipertansif gastropati ve hemobilyaya bağlı olabilir.
Laboratuvar testleri: ilerlemiş olgularda diğer sirozlardan farklılık göstermez. Bilirubin ve PTZ alkolik karaciğer hastalığının şiddetini ve prognozunu belirlemede çok yararlı parametrelerdir. Bu amaçla Diskriminant fonksiyon= 4.6[PTZ(sn)-Kontrol]+Bilirubin (mg/dL) tarif edilmiştir. Diskriminant fonksiyon 32'den büyük ise bir ay içindeki mortalite olasılığı yaklaşık %50 civarındadır.
Karaciğer biyopsisinde mikronodüler sirozun yanında, perivenüler sklerozis, karaciğer yağlanması ve alkolik hepatit bulgularının mevcudiyeti alkolik etyolojiyi telkin edebilir.
Alkolik sirozun prognozu diğer tip sirozlara göre daha iyi olup prognoz alkolün kesilme zamanı ile paralelik gösterir. Hastalığın erken safhasında kesilen alkol, hastalığın stabil bir safhada kalmasına yardım eder. Alkolik siroz da ortalama yaşam süresi 50 ay ve 4 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık %50 dir.
Prognoz tanı konduğunda; hepatik fonksiyonlara, klinik duruma, sirozun şiddetine (Child sınıfı), komplikasyonların varlığına ve alkol kullanımının devam edip etmemesine bağlıdır. Asit ve gastrointestinal kanama varsa kötüdür. 2 yıllık yaşam kompanse sirozda %70'dan fazla iken, dekompanse sirozda %10-30arasındadır. 5 yıllık sağ kalım alkol almaya devam edenlerde %40 iken bırakanlarda %65 dür.
Alkolik karaciğer hastalığında genel olaral prognoz, yaşam beklentisi açısından histolojik olarak 4 katagoriye ayrılabilir; 5 yıllık sağ kalım ortalama olarak karaciğer yağlanmasında % 70, alkolik hepatitte %60, sirozda %50 ve siroz+alkolik hepatitte %35 dir.
ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA TEDAVİ
Alkolik karaciğer hastalığının tedavi stratejisi; 1-Alkolün bırakılması, 2-Destekleyici tedaviler, 3-Spesifik ilaç tedavileri ve 4-Karaciğer nakli olarak dört başlık şeklinde toplanabilir. Alkolik karaciğer hastalığının morfolojik tiplerinde günümüze kadar çok çeşitli spesifik tedavi seçenekleri denenmiştir. Alınan sonuçlar bazı ilaçlarda tartışmalı olup bazıları ise günümüzde önerilmemektedir.
Tedavide ilk yapılacak şey alkolün derhal kesilmesidir. Karaciğer yağlanmasında herhangi bir spesifik tedaviye gerek yoktur. Ciddi hastalık belirtileri gösteren alkolik hepatitli ve sirozlu olgular derhal hastaneye yatırılmalıdır. Hastanın akut, acil durum düzeltildikten sonra diyetindeki protein ve vitaminleri düzenlenmelidir. Başlangıçta protein vücut ağırlığı başına 0.5 gm’la, başlanıp tedricen 1 gm’a yükseltilmelidir. Beraberinde potasyum, magnezyum ve çinko gibi minerallerle beraber C, K, folik asit ve B vitaminleri verilebilir. En az 2000 kalorilik bir diyetin alınması için de hastalar zorlanmalıdır. Ağızdan protein alamayan hastalar parenteral beslenmelidir. Aminoasit solüsyonları verilecek ise aromatikten ziyade dallanmış zincirli aminoasitlere ağırlık verilmelidir.
Alkolik hepatit tedavisi
Alkolik hepatit hastalarının çoğunda malnütrisyon vardır. Malnütrisyon; iştahsızlık, bulantı-kusma, absorbsiyon ve metabolizama bozukluğu alkolün indüklediği daha fazla nutrisyonel ihtiyaçlara bağlı olarak ortaya çıkar. Protein-kalori malnütrisyonu ile hastalığın şiddeti ve mortalite arasında anlamlı ilişki vardır. Hastaneye yatan alkolik hepatitli hastalarda yaşam süresini etkileyen en önemli faktör pozitif nitrojen dengesidir. Bu nedenle hastalara beslenme desteği gerekir. Bu amaçla enteral veya parenteral yol kullanılabilir. Bu şekilde beslenme desteği ile nitrojen dengesi ve beslenme durumu düzeltilebilir. İlave olarak beslenme desteği standart tedavilerden daha hızlı olarak KCFT'nin düzelmesini sağlar fakat yaşam süresinde iyileşmeye etki etmez. Alkolik hepatitli hastaların hepsine yeterli kalori ve protein verilmelidir. Anabolik olması için hastaların 35kcal/kg kalori ve 1g/kg protein alımı sağlanmalıdır.
Anabolik steroidler: Karaciğer rejenerasyonuna olan olumlu etkileri, nükleik asit ve protein sentezini arttırıcı etkilerinden dolayı yaralı olabilirler. Anabolik steroid olarak denenen Oxandrolone (80mg/gün) tek başına veya dallı zincirli amino asitlerle birlikte 1-3 ay süre ile orta veya şiddetli alkolik hepatit olgularında verilmesinin mortalite ve biyokimyasal paremetlerelere (albumin, PT) pek etkisi yoktur. Ancak Oxandrolone güvenli ve ucuz olduğu için nutrisyonel durumları kontrol altında olan hastalarda büyük prospektif çalışmalarla belirtilen potansiyel yararlarının değerlendirilmesine ihtiyaç vardır.
Penicillamine: Yeni şekillenen kollejen molekülünü etkileyerek kollejen sentezini azaltır. 8 hafta süre ile 1gr/gün dozlarda tedavi ile kontrol grubuna göre klinik bulgularda bir farklılık gözlenmemesine karşın histolojik bulgularda özellikle hepatosellüler hasar ve fibroziste azalma bulunmuştur. Ancak sağ kalım oranında artma saptanamamıştır.
Kortikosteroidler: Yapılan çalışmalarda bildirilen sonuçlar çelişkili ve mortaliteye etkisi olmadığı şeklinde isede yapılan bazı çalışmalarda şiddetli alkolik hepatiti (diskriminant fonksiyon>32) ve ensefalopatisi olan hastalarda etkili olduğu bildirilmektedir. Bu seçilmiş hastalarda Gİ kanama, renal yetmezlik, Diabetes mellitus ve aktif enfeksiyon ekarte edilmiş olmalıdır. Prednizolon 40mg/gün (metil prednizolon 32mg/gün) oral veya parenteral 3-4 hafta verildikten sonra 2-4 haftada azaltılarak kesilmesi önerilmektedir. Nutrisyonel destek ve kortikosteroidlerin birlikte kullanılması şiddetli alkolik hepatit olgularında yaralı olabilir.
Karaciğer sirozu tedavisi
Colchicine: Hepatositler tarafından tutularak karaciğer plazma membran adenilsiklazı ve sitozolik siklik AMP seviyesini arttırır, antimikrotübüler etkisiyle kollajen sentezini önler, kollajenaz yapımını ve aktivitesini arttırır ayrıca granülositlerin migrasyonunu inhibe ederek ve PNL'in degregasyonunu etkileyerek anti-enflamatuvar etki oluşturur. Sayılan bu pozitif etkileri dolayısıyla (kollejen sentezini azaltıp kollejenin parçalanmasını arttırması ve anti-enflematuar etkileri nedeni ile) alkolik karaciğer hastalığının tedavisinde kullanılmıştır.
Bir prospektif kontrollü çalışmada, alkolik sirozlu hastalarda kullanımının yaşam süresini uzattığı bildirilmiştir. Bu çalışmada alkolik sirozlu şahıslara kolşisin haftada 5 gün günde 1 mg dozunda verilmiş ve hastaların hiçbirinde yan etkiler oluşmadığı, kolşisin ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuna göre daha az diüretik tedavisi gerektiği, daha az sıklıkta gastrointestinal sistem kanaması ve ansefalopati geliştiği, dalak büyüklüğünün azaldığı ve plasebo alanlarda bu etkilerin izlenmediği bildirilmiştir. Kolşisin ile tedavi edilen hastaların 3/4'ü 4.5 yıl yaşar iken, kontrol grubuna ait olguların ancak yarısı bu kadar süre yaşamışlardır. Plasebo grubunda 5 yıllım sağ kalım %34, kolşisin grubunda %75 artmıştır.
Malotilate: Yapılan çalışmalarda alınan sonuçlar çelişkilidir. Büyük hasta sayısı içeren randomize plasebo kontrollü (RPK) bir çalışmada Malotilate 750mg/gün ve 1500mg/gün dozda 3ay ve 6 ay süre ile alkolik karaciğer hastalarına verilmiş ancak gruplar arasında yaşam süresi açısından anlamlı fark bulunanamıştır. Halen alkolik karaciğer hastalığında kullanılımının önerilmesi için yeterli kanıt yoktur.
Silymarin (Legalon): "Silybium marianum" dan elde edilen bir alkoloiddir. Antioksidan özellik taşır, protein sentezini stimüle eder, mast hücre stabilizasyonunu sağlar, kalsiyum metabolizmasını yavaşlatır ve sonuç olarak etkisini lipid peroksidasyonunu azaltarak gösterir. Lipid perosidasyonun azalması hücresel hasar oluşmasını ve sonuçta da fibrozis gelişimini önleyici etki oluşur. Alkolik karaciğer hastalığının patogenezinde lipid peroksidasyonun da artma önemli bir faktör olduğundan Silymarin bu hastalarda kullanılmıştır ancak sonuçlar tartışmalıdır. Hafif alkolik karaciğer hastalarında birkaç hafta Silymarin tedavisinden sonra karaciğer fonksiyon testlerinde hızlı bir düzelme görülür. Halen Silymarinin lipid peroksidasyonunu önleyici etkisinden dolayı alkolik karaciğer hastalarında denemesinde yarar olduğu düşünülmektedir.
Polyunsature lesitin (PUL)/Phosphatidylcholine (PC): Alkol ile beslenen hayvanlara poliansatüre lesitinden zengin olan soya lesitin verildiğinde septal fibrozis ve siroz önlenebilmektedir. Fosfoditilkolin verilemesi lipositlerin transizyonel hücrelere dönüşümünde azalmaya (%81'e karşı %48) sebep olmaktadır. Fibrozis kollojen sentezi ile yıkım arasındaki dengesizliğe bağlıdır. PC ve DLPC (Dilinoleoylphosphatidylcholine) invitro kollojenaz aktivitesini stimüle etmektedir. Böylece PC tedavisi fibrozisin ilerlemesinin önlenmesinin yanında alkol alımını bırakan hastalarda var olan fibrozisin ortadan kaldırılmasınıda sağlayacağı konusunda umut verici olduğu düşünülmektedir.
S-adenosylmethionine (SAM):. Yapılan klinik çalışmalarda 3x400mg/gün SAM 2 yıl boyunca verilmiş ve overall mortalite ve kümülatif 2 yıllık sağ kalım yönünden iki grup arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak özellikle Child A ve B grubu hastalarda 2 yıllık kümülatif sağ kalım ve mortaliteye SAM tedavisinin anlamlı olarak etkili olduğu saptanmıştır. Halen, elde edilen bu sonuçlar SAM'in Child A ve B grubu alkolik siroz olgularında umut veren bir ilaç olduğu düşündürmektedir.
Antioksidanlar: Vit.E ve A ile yapılan hayvan ve insan çalışmalarında potansiyel tedavi edici etkileri olduğu bildirilmektedir.
Diğer tedaviler: Alkolik hepatit ve sirozun tedavisinde yukarıda sayılanlardan başka insulin, glukogon, propylthiourasil, cyanidanol-3, thioctic asit gibi ilaçlar denenmiş ve denenmekteyse de sonuçlar farklı olup günümüzde alkolik karaciğer hastalığının tedavisinde kullanımları tartışmalıdır.
Akolik sirozlarda bilhassa komplikasyonlarla mücadele edilmelidir. Özefagus varis kanaması olan alkolik sirozlularda özellikle alkolü bırakmayanlarda şant ameliyatlarından kaçınılmalı tercihen varis kanamaları endoskopik olarak skleroterapi veya band ligasyonu ile durdurulmalıdır.
Alkolik sirozlularda ancak psikosomatik olarak stabil şahıslarda, alkolizm dışında organik bir hastalığı bulunmayan en az 6 ay süreyle alkolü bırakmış olan ve tıbbi tedaviye refrakter olgularda endikasyonu varsa karaciğer nakli düşünülmelidir. Endikasyonu olan hastalarda karaciğer nakli kesin tedavi yöntemidir.
KAYNAKLAR
1. Ishak KG, Zimmerman HJ, Ray MB. Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenetic and clinical aspects. Alcoholism Clin Exptl Res 1991; 15: 45-66.
2. Lieber CS. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenter¬ology 1994;106:1085-1105.
3. Nanji AA, French SW. Dietary factors and alcoholic cir¬rhosis. Alcoholism Clin Exptl Res 1986; 10: 271-3.
4. Lumeng L, Crabb DW Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease. Gastroenterol 1994; 107: 572-8.
5. Lauterberg BH, Bilzer M. Mechanisms of acetaldehyde hepa¬totoxicity J Hepatol 1988; 7: 384-90.
6. Mc Sween RNM, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1986; 6: 221-232.
7. Mezey E. Treatment of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1993; 13: 210-216.
8. Morgan TR. Treatment of alcoholic hepatitis. Sem Liver Dis 1993; 13: 384-394.
9. Mezey E. Interaction between alcohol and nutrition in the pathogenesis of al¬coholic liver disease. Sem Liver Dis 1991; 11: 340-348.
10. Frenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H, Benda L, Lochs H et al. Random¬ized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9: 105-113.
11. Pares A, Planas R, Torres M, Caballeria J, Viver JM, Acero D et al. Effects of silymarin alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, dou¬ble-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998; 28: 615-621.
12.Lieber CS, Robins SJ, Li J, DeCarli LM, Mak KM, Fasulo JM, Leo MA. Phos¬phatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon. Gastroenterolo¬gy 1994; 106: 152-159.
13. Kershenobich D, Vargas F Garcia-Tsao G, Perez Tamayo R, Gent M, Rojkind M. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 1988; 318: 1709¬1713.
14. Trinchet JC, Beaugrand M, Callard P, et al. Treatment of alcoholic hepatitis with colchicine. Results of a randomized double¬blind trial. Gastroenterol Clin Biol 1989; 13: 551-555.
15. Lieber CS: Alcoholic liver disease. Semin Liver Dis, 1993; 13:109.
16. Lucey MR, Beresford TP: Liver transplantation in the alcoholic patient. In Maddrey WC, Sorrell MF (eds): Transplantation of the Liver, 2.ed, Norwalk, CT, Appleton & Lange, 1995, p 461
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Alkolik Karaciğer Hastalığı" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Enver DOLAR'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Enver DOLAR'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
3 Beğeni 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
karaciğer, karaciğer hastalığı, karaciğer ve alkol, alkolün zararları, alkolik karaciğer, siroz, alkol metabolizması
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
