Sistemik Lupus Eritematozus (Sle) ve Yeni Tedavi Modelleri
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) sebebi tam olarak bilinmeyen, çok faktörlü bağışıklık sistemi (immünolojik) bozukluklara bağlı olarak gelişen, iyileşme ve alevlenmelerle seyreden kronik (uzun süreli) romatizmal (inflamatuvar) bir grup hastalıktır. İlk lupus olgusu 1838 yılında bildirilmiştir. Günümüze kadar SLE ile ilgili birçok gelişme kaydedilmiş olmasına rağmen halen yanıt verilememiş sorular vardır. SLE tanısı koymak bazen bu işle uğraşan hekimler için bile zordur. Hastalar tanı almadan önce ortalama 4 yıl geçer ve en az 3 hekim tarafından değerlendirilmiş olurlar. Bu problemin en önemli nedeni hastalığın çok değişik şekillerde ortaya çıkması ve hekimlerin bu hastalığı ön tanıları içerisinde düşünmemeleridir. Öte yandan yanlış SLE tanısı alan çok sayıda hasta vardır. Narain ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada SLE düşünülen 263 hasta değerlendirilmiş, buna rağmen bu hastaların sadece yarısında SLE tanısı doğrulanmıştır. %5 skleroderma, sjögren, polimyozit gibi farklı otoimmün hastalıklar, %5 fibromyalji, %10 hastada romatolojik olmayan hastalıklar (hematolojik malignite vb…) tanımlanmış, %29 hastada ise antinükleer antikor (ANA) pozitif (+)’ liği var olmasına karşın herhangi bir romatolojik hastalık saptanmamıştır. Hastalar bir bu işle ilgili bir uzmana gönderildiğinde doğru tanı oranı ise %80 olmuştur.
Görülme Sıklığı
Görülme sıklığı 10-50/100.000’ dir. En sık 15-35 yaşlarda başlar. SLE asıl olarak doğurganlık çağı kadınlarının hastalığıdır. 15-45 yaş arasında kadın/erkek oranı 12/1 iken çocuk ve ileri yaş grubunda oran 2/1 olmaktadır. Siyah ırkta, uzak doğuda ve Amerikan yerlilerinde, bazı ailelerde SLE sıklığında artma olduğu gösterilmiştir. Eğer bir aile bireyinde SLE varsa, tek yumurta ikizlerinde SLE gelişme riski yaklaşık % 30 ve diğer birinci derece akrabalar için % 5 artmıştır.
Oluşum mekanizmalar (Etiyopatogenez)
SLE bulmaca gibidir; genetik, cinsiyet, çevresel faktörler bu bulmacanın önemli parçalarıdır. Tüm parçalar bir araya geldiğinde bağışıklık sistemi düzenlenmesi (immünregülasyon) bozulur ve kişinin kendi hücre ve dokularına karşı bağışıklık hüceleri saldırmaya başlar (self tolerans ortadan kalkar).
Normal bireyler de bazen kendi hücre yada dokularına karşı antikor (otoantikor) üretirler fakat bu antikorlar düşük bağlanma kapasitelei (afiniteli), anormal (patolojik) olmayan, önemsiz antikorlardır. SLE’ da otoantikorlar ise doku hasarına yol açar.
Hastalık oluşumunda genetik önemli rol oynar. Çalışmalar; SLE’ un kalıtımsal bir hastalık olduğunu ve kalıtımında en az 3-4 genin rol oynadığını göstermektedir. SLE kalıtımından sorumlu tüm genler tespit edilememekle birlikte yatkınlık sağladığı bilinen genler vardır. Doku tipleri dediğimiz, HLA-DR2, DR3 ve bu genlerin sık olarak birlikte bulunduğu genler olup bunun dışında HLA dışı genler de SLE kalıtımında rol almaktadır. SLE’ lu hastaların akrabalarında SLE’ dan çok oto-immün tiroid hastalığı gibi başka bir oto-immün hastalıklar da sık saptanmıştır. Tek yumurta ikizlerinde SLE olasılığı %25-30 iken kardeşlerde bu oran %5’ dir. 2008 yılında yayınlanan 4 makale SLE genetiğine ışık tutmuştur. 5000 den fazla SLE’ lu hasta genetik açıdan taranmış ve belirlenen genom alanlarının SLE’ lu hastalarda sağlıklı kontrollerden farklı olduğu gösterilmiştir. Çalışmaların çoğunda antikor üreten hücreler (B hücreleri) ve vücutta kompleman denilen bir protein sisteminin aktivasyonunun hastalık oluşumunda önemli olduğunu destekleyen aynı genetik alan belirlenmiştir.
SLE' un başlamasında ve devam etmesinde genetik olarak yatkın bireylerde çevresel faktörlerin de rolü olduğu düşünülmektedir. Çevresel faktörlerin genetik yatkınlığı olan bireylerde bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde bozukluğu tetikleyerek rol oynadığı düşüncesi ağır basmaktadır. Bu faktörler içerisinde özellikle bazı mikroplar (virüsler), ultra-viyole (UV) ışığı, diyet faktörleri, psikolojik stres, fiziksel travma, hormonal faktörler ve ilaçlar sayılabilir.
Prokainamid, hidralazin, difenilhidantoin ve izoniazid gibi bazı ilaçlar ANA yapımına neden olur ve bu ilacı kullanan bireylerde klinik olarak SLE' a benzer tablo görülebilir. Bu durum ilaca bağlı lupus veya lupus benzeri sendrom olarak bilinir.
İnfeksiyöz ajanların çoğu bağışıklık sistemi uyarısı (immün stimülasyon) ve bazı hücre-hücre arası haberci proteinlerin (sitokin) üretimine sebep olurlar ve genetik yatkınlığı olan bireylerde SLE’ un ortaya çıkmasına neden olabilirler.
Güneş ışığı ile karşılaşmayı takiben deri hücrelerinde yoğun bir ölüm görülür ve bu da çok fazla kişinin ölü hücrelerine ait proteinlerin açığa çıkmasına (self antijen salınımına) neden olur. Güneş ışığı otoantikor üretimini tetikleyen bir aşı gibi rol oynar. Sadece deride değil yoğun güneş maruziyeti sonrası iç organlarda da hastalıkla ilgili alevlenme görülür.
Bağışıklık sistemi (immün sistem) anormallikleri
SLE hastalarında bağışıklık sistemi her yönüyle anormaldir. Bu nedenle SLE oluşumunda hangi anormalliğin esas olduğu bilinmemektedir.
Hastalığın mekanizmasını anlamamızı sağlayacak ipuçları az sayıda vakada görülmektedir. Örneğin; gerçek bir kompleman sistemi proteini olan C1q eksikliği SLE’ da son derece nadir bir durumdur ancak SLE gelişmesi için önemli bir risk faktörüdür (%90). Kompleman sistemindeki diğer kompleman eksiklikleri de SLE gelişimi için yüksek risk taşır.
C1q, ölmüş hücre kalıntılarının temizlenmesi yolağında önemli rol alır. Ölmüş hücreler temizlenmezse bu süreçte bağışıklık sisteminin, kişinin kendi hücre ve doku parçacıkları ile reaksiyona girme olasılığı artar; bu durum SLE gelişimi için genetik bir yatkınlık olarak tanımlanabilir. Dolaşımda antikor üreten hücre (B lenfosit) sayısında artış yoktur; ancak, B hücreler fonksiyonel olarak çok aktiftir, durmadan antikor yaparlar.
Aktif SLE olgularında dolaşımda bağışıklık sisteminin önemli hücrelerinden olan T lenfosit sayısı azalmıştır; bağışıklık sisteminin fonksiyonlarına yardımcı olan T (Th) hücre fonksiyonlarında ise artış vardır. Bağışıklık sistemini baskılayıcı T lenfositlerin ise hem sayıları azalmıştır hem de fonksiyonları yetersizdir.
SLE’ lu hastalarda immün yanıt T ve B lenfositlerin dış kaynaklı bir proteine verdikleri yanıt ile aynıdır; ancak, yanıt kişinin kendi hücre ve doku parçacıklarına (self antijenlere) karşı oluştuğu ve anormal (patolojik) otoantikorlar geliştiği için doku yıkımına neden olmaktadır.
SLE olgularında yardımcı T lenfositlerden olan ve antikor yapımını artıran bir hücre tipi olan Th2 tip hücreler baskındır. Th2 tip bağışıklık yanıtı self antijenlere karşı otoantikor yapılmasını hızlandırır.
SLE' da, doğumsal olarak da kompleman proteinlerinin eksiklikleri bulunabilir. Bunlar arasında C2 eksikliği diğerlerinden daha sık görülmektedir. Kompleman eksiklikleri infeksiyonlara hassasiyet oluşturarak hastalığın başlamasında kısmen rol alabilir.
Otoantikor aracılığı ile hastalık gelişmesinde iyi bilinen mekanizma, antijen ve antijenin birleşmesi ile oluşan komplekslerinin dokularda depolanmasıdır. Depolanmalar özellikle damarlarda ve böbreklerdeki süzücülerde (glomerüllerde) gösterilmiştir. Hücre içi proteinlere ve nükleik asitlere karşı gelişen otoantikorlar ölü hücrelerden açığa çıkan antijenlere bağlanarak dolaşan antijen-antikor kompleksleri oluştururlar. Antijen hakkındaki bilgilerimiz sınırlıdır ancak antikorun tipi sıklıkla immünglobülin G (IgG) tipindedir. Antijen ve antikorun bağlanması ile oluşan bu komplekslerin dokularda depolanması kompleman aktivasyonuna ve sonuç olarak iltihabi (inflamatuvar) yanıta neden olur. Komplemanın C3a ve C5a komponentleri aracılığıyla iltihabi (inflamatuvar) hücreler aktive olur; trombositlerin aktivasyonu pıhtı oluşumuna yol açar; reaktif oksijen metabolitlerinin üretimi, hidrolitik enzimlerin ve sitokinlerin salınımı direkt doku hasarına sebep olur. Antijen-antikor komplekslerin daimi varlığı, doku hasarının kronik olmasının nedenidir. Bu durum klinik olarak birçok doku ve organda hasar ile sonuçlanır. Etkilenen organlarda skar oluşumu ve fonksiyon kaybı görülür.
Tedavi
SLE tedavisinde önemli bir yer tutan steroidler ve diğer bazı ilaçlar ciddi yan etkilere sahiptir. Hastalığı tedavi ederken en etkili tedavi ile en az yan etki görülen tedavi arasında denge sağlanmalıdır. En sık kullanılan ilaç grupları; anti-romatizmal ilaçlar (non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar=NSAİİ), sıtma ilaçları (antimalaryaller), kortizon (kortikosteroidler), ve bazı anti-kanser ilaçalr (siklofosfamid, azatioprin)’ dır.
YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ
SLE daha önce de belirtildiği gibi iyileşme ve alevlenmelerle seyreden kronik oto-immün bir hastalıktır. 1950’ li yıllarda 4 yıllık yaşam oranı %50 iken, günümüzde 15 yıllık yaşam oranı %80-90’ a çıkmıştır. Bu ilerleme 1960-1970 yıllarından itibaren kullanılmaya başlayan sıtma ilaçları ve bazı anti-kanser ilaçlarının (hidroksiklorokin, azatioprin, metotreksat, siklofosfamid) ve özellikle son zamanlarda da mikofenolat mofetil kullanılmasıyla ilişkilidir. SLE’ un klasik tedavisinde kullanılan ilaçların infeksiyon, veya ilaçların kullanılması ile ortaya çıkan kanserler gibi yan etkilerinin görülmesi yeni tedavi arayışlarını gündeme getirmiştir.
Mikofenolat mofetil, lupusa ait böbrek tutuluşunda (lupus nefritinde), siklofosfamide alternatif olabilir. Özellikle siklofosfamidle başlangıç (indüksiyon) tedavisinden sonra idame tedavide kullanılabilir. Ginzler ve arkadaşlarının yaptığı, aktif lupus nefritli 140 hastayı kapsayan bir çalışmada hastalar; ağızdan alınan mikofenolat mofetil (ilk doz 1000 mg/g, arttırarak 3000 mg/g) ya da aylık damardan verilen siklofosfamid (0.5 g/m2, arttırarak 1.0 g/m2) almışlardır. Sonuçta mikofenolat mofetil, siklofosfamide göre hastalığı gerileme aşamasına sokmada daha etkili ve daha iyi güvenlik profiline sahiptir denilmiştir.
ASPREVA lupus tedavi çalışması, aktif evre III-V lupus nefritli hastaların başlangıç tedavisinde damardan verilen siklofosfamid ile karşılaştırılan ağız yoluyla alınan mikofenolatın etkinliğinin, böbrek fonksiyonunun ve hastalık baskılanmasının korunmasında azatioprinle karşılaştırılan mikofenolatın uzun dönem etkinliğinin değerlendirilmesi için planlanmıştır. Çalışmada ilk amaç olan mikofenolatın sikolofosfamide yanıt oranı üstünlüğü gösterilememiştir. Yanetkilerde de fark izlenmemiştir.
Mikofenolat mofetilin anne karnındaki doğacak bebeğe zararı olabilir. Hamilelerde kullanılmamalıdır. Hamilelik düşünülüyorsa 3-6 ay önce ilaç kesilmesi önerilmektedir.
DIŞARIDAN KULLANILAN (MONOKLONAL) ANTİKORLAR
Özellikle B lenfositleri hedef alan monoklonal antikor tedavileri de son zamanlarda hızlanmıştır. B lenfositlerin üzerinde bulunan CD20 molekülüne karşı monoklonal antikor rituxan (rituximab) veya ocrelizumab, B lenfositleri uyaran LynphoStat-B (belimumab) faz-III çalışmaları tamamlanmış ve kullanılmaktadır. Aynı şekilde yine B hücrelerinin üzerinde bulunan CD22 molekülüne karşı monoklonal antikor epratuzumab’ ın faz-II çalışması devam etmektedir.
Lupusta T ve B lenfositlerin yüzeyinde bulunan moleküllerdeki anormallikler tedavide bu moleküllerin hedef alınması gerektiğini düşündürmektedir. Bu hücreler üzerinde bulunan CD3, CD4, CD20, CD22, CD25 (IL-2 reseptör alfa), CD52, CD40, CD154/CD40 ligand gibi hücre yüzey moleküllerini hedef alan tedavilerin yanı sıra sitotoksik T lenfosit antijen4 ( CTLA4)/ CD154’ ü bağlayan moleküller geliştirilmiştir.
Abatacept (CTLA-4 immünglobülin), özel bir proteinidir. Dışarıdan hastaya verildiğinde hastadaki T hücre uyarımını durdurur ve kilşinin kendi hücre ya da doku parçacıklarına verdiği cevabı silebilir. Romatoid artrit (RA) tedavisinde onaylanmıştır, SLE için faz-IIb çalışması tamamlanmış; faz-III çalışması sürmektedir. Abatacept’ den 2 aminoasid farkı olan Belatacept (LEA29Y)’ in ise çalışmaları sürmektedir.
Atacicept; TACI-Ig füzyon proteini olup B lenfosit uyarımı yapar, faz-II ve faz-III çalışmaları tamamlanmıştır.
APRIL; özel bir hücre-hücre habercisi ailesi olan TNF ailesi üyesidir ve B hücre yaşam süresini arttırır. Faz-Ib sonuçlarına göre doza bağlı olarak antikor ve toplam B lenfosit sayısında azalma gösterilmiştir. Bu molekülün kullanımı sırasında diğer bağışıklık sistemi hücrelerinde (T, NK ve monositlerde) herhangi bir değişiklik olmamıştır. Kullanılan SLE’ lu hastalarda hastalık aktivitesinde ve kompleman düzeylerinde düzelme olmuştur.
Çalışmaların çoğu bağışıklık baskılayıcı (immünsupresan) etkili ve daha az toksik olan 15-deoksipergualin (gusperimus) ve bunun bir benzeri olan LF08-0299 (tresperimus) üzerinde yoğunlaşmıştır. Etki mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır; ancak, vücutta bazı özel proteinlerle (HSC70/hsp73 ısı şok proteini ile) etkileşime girer ve hem hücre içinde hem de hücre zarında bulunmaya başlarlar. Hücrede protein üretiminden sorumlu olan NF-κB oluşumunu engellerler. Fare çalışmlarında, 15-deoksispergualinin B hücre çoğalmasını ve lupus böbreği hasarını baskıladığı gösterilmiştir. Küçük çaplı bir çalışmada 15-deoksipergualin tedavisi sonrası SLE hastalarında yan etki olarak oluşabilecek olan enfeksiyona eğilim görülmemiştir.
HÜCRE İÇİ YAPILARI HEDEF ALAN TEDAVİLER
Hücre yaşam döngüsü, sinyal iletimi ve ölümü gibi hücre içi işlemlerin hedef alınması SLE’ lu hastaların tedavisinde etkili olabilir. Özel bir molekül olan FKBP12 molekülünü bağlayabilen Rapamisin (sirolimus, rapamune) ve Takrolimus SLE’ lu hastalarda bağışıklık sistemini baskılayıcı olarak kullanılmıştır ve hastalık ilerlemesini yavaşlatmıştır. Ayrıca; Takrolismus’ un deri lupus’ unda sürülebilen kortizon kremlerine alternatif olabileceği bildirilmiştir. Tüm bunlara rağmen Takrolismus’ un güvenlik ve fiyat performansını değerlendirecek çalışmalara ihtiyaç vardır.
SLE’ da anormal olan T hücrelerinin, yaşam süreleri dolduğunda ölmesi gerektiği zaman bile buna dirençli oldukları görülmüştür ve bu yolağın hedef alınması alternatif bir tedavi olabilir. Buradaki sorunun Siklooksigenaz-2 denilen bir enzimle ilgili olduğu bulunmuş ve enzimi de-aktive edenü Selekoksibin; vücut dışı, deney ortamındaki lupus T hücresi ölüm hızını artırdığı gösterilmiştir. SLE hastalarında Selekoksib kullanımıyla ilgili 2 klinik çalışmanın sonuçları güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir, hastaların hastalık skorları azalmıştır.
Siklik nükleotid fosfodiesteraz izoenzimleri (PDE) denilen enzimler normal bağışıklık yanıtlarında önemli rol alırlar. PDE4 iltihap kontrolünde önemlidir ve PDE4’ u de-aktive eden ilaçlarla ilgili çalışmalar yoğunlaşmıştır. PDE inhibitörü pentoksifilin fare çalışmalarında SLE hastalık aktivasyon kriterlerinde düzelme sağlamıştır. Böbrek tutulumu olan 11 SLE hastasında pentoksifilin böbrekten atılan protein kaçağını azaltmıştır.
HORMONAL TEDAVİ
Östrojen gibi seks hormonları ve prolaktin gibi hormonlar oto-immünitede rol aldığı için SLE oluşumunda önemlidirler. Bu bilgiyi destekleyen klinik gözlemler vardır; örneğin, SLE görülme sıklığı kadınlarda daha fazladır; hastalık genellikle genç ve menapoz öncesi kadınlarda görülür.
Fare deneylerinde östrojen bloke eden tamoksifen kullanıldığında anormal bir antikor olan anti-DNA antikoru üretiminde azalma olmuştur, böbrek tutulumuna ait bulgular düzelmiş yaşam süresi uzamıştır. Ancak; 11 SLE hastasını kapsayan bir çalışmada tamoksifenin klinik ve laboratuvar bulguları üzerinde faydası gösterilememiştir.
Hayvan deneylerinde erkeklik hormonu (androjen) kullanımının etkili bulunması araştırmacıları hem endokrin hem de bağışıklık sistemi düzenleyici etkileri olan doğal steroid dehidroepiandrosteronu (DHEA) araştırmaya yöneltmiştir. İlginç bir şekilde, SLE hastalarında serum DHEA düzeyleri düşüktür. DHEA (G-701, prestera, prasterone)’ un SLE’ da kullanımıyla ilgili çalışmalarda bu ilaç yaşam kalitesini düzeltmiş dışarıdan kullanılan kortizon ihtiyacını azaltmıştır; ancak, hastalık aktivitesi üzerine etkisi değişkendir.
Östrojen’ in bağlandığı moleküle bağlanan fulvestrant (faslodex) 250mg İM, 12 ay boyunca kullanılmış ve hastalık aktivasyon kriterleri düzelmiş ve klasik ilaç ihtiyacı azalmıştır.
SLE hastalarında prolaktin hormonu fazlalığının daha sık olduğu gözlenmiştir ve yüksek prolaktin düzeylerinin klinik ile paralellik gösterdiği saptanmıştır. Hayvan modellerinde prolaktin uygulaması hastalık ilerlemesini hızlandırmıştır. Bu bilgiler ışığında prolaktin üretiminin baskılanması SLE tedavisinde ilginç bir yol olabilir.
Prolaktin salınımını beyinde özel bir nokatadan salgılanan dopamin denilen molekül azaltabilir. Bu nedenle, dopamin benzeri etki eden bromokriptin SLE tedavisinde değerlendirilmiştir. 7 SLE hastasında bromokriptin (3.75mg-7.5mg/gün) kullanılmış tüm hastalarda prolaktin düzeyleri baskılanmış ve 6 hastada klinik düzelme olmuştur. Başka bir çalışmada 2.5mg/gün bromokriptin kullanılmış prolaktin düzeyleri anlamlı şekilde düşmüş; hastalık aktivitesi de azalmıştır.
Ağızdan kullanılan bromokriptin’ in gebelerde kullanımıyla ilgili bir çalışmada SLE’ un anne ve anne karnındaki bebekteki lupusa ait bulguları olumlu etkilediği görülmüştür.
SONUÇ
SLE ile ilgili son çalışmalarda, hayvan deneylerinde umut verici moleküller saptanmıştır. Ancak bu moleküllerin çok azı SLE hastalarında yapılacak klinik çalışmalar için gerekli standartlara ulaşabilmiştir. SLE, klinik ve biyolojik çok çeşitli şekillerde karşımıza çıkan bir sendrom olduğu için klinik çalışmaların sonlanım noktaları ve yönetimi çok kompleks olmaktadır.
KAYNAKLAR
1-Kaul A, D’Cruz D, Hughes GRV: New therapies for systemic lupus erythematosus: has the future arrived? Future Rheumatol 2006; 1:235-247.
2-International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN), Harley JB, Alarcón-Riquelme ME, Criswell LA, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet 2008; 40:204–210.
3-Tzellos TG, Kouvelas D: Topical tacrolimus and pimecrolimus in the treatment of cutaneous lupus erythematosus: an evidence-based evaluation. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64:337-341.
4-Fernandez D, Bonilla E, Mirza N, Niland B, Perl A: Rapamycin reduces disease activity and normalizes T cell activationinduced calcium fluxing in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54:2983-2988.
5-Xu L, Zhang L, Yi Y, Kang HK, Datta SK: Human lupus T cells resist inactivation and escape death by up-regulating COX-2. Nat Med 2004; 10:411-415.
7-Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52:1481-1490.
8-J. Elliott, S. Manzi. Cardiovascular risk assessment and treatment in systemic lupus erythematosus. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009; 23:481-494.
9- Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 142:953–962.
10-Sharabi A, Mozes E: The suppression of murine lupus by atolerogenic peptide involves Foxp3-expressing CD8 cells that are required for the optimal induction and function of Foxp3-expressing CD4 cells. J Immunol 2008; 181:3243-3251.
11-Grimaldi CM: Sex and systemic lupus erythematosus: the role of the sex hormones estrogen and prolactin on the regulation of autoreactive B cells. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:456-461.
12-Jara LJ, Cruz-Cruz P, Saavedra MA, Medina G, Garca-Flores A, Angeles U, Miranda-Limon JM: Bromocriptine during pregnancy in systemic lupus erythematosus: a pilot clinical trial. Ann NY Acad Sci 2007; 1110:297-304.
13-Cardiel MH, Tumlin JA, Furie RA, Wallace DJ, Joh T, Linnik MD, LJP 394-90-09 Investigator Consortium: Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus. Results of a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum 2008; 58:2470-2480.
14-Muller S, Monneaux F, Schall N, Rashkov RK, Oparanov BA, Wiesel P, Geiger JM, Zimmer R: Spliceosomal peptide P140 for immunotherapy of systemic lupus erythematosus. Results of an early phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008; 58:3873-3883.
15-Bahjat FR, Pine PR, Reitsma A, Cassafer G, Baluom M, Grillo S, Chang B, Zhao FF, Payan DG, Grossbard EB, Daikh DI: An orally bioavailable spleen tyrosine kinase inhibitor delays disease progression and prolongs survival in murine lupus. Arthritis Rheum 2008; 58:1433-1444.
16-Crispin JC, Tsokos GC: Novel molecular targets in the treatment of systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2008; 7:256-261.
17-Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann M: Targeting phosphoinositol 3-kinase-moving towards therapy. Biochim Phys Acta 2008; 1784:159-185.
18-Wiethe C, Winkler TH, Kalden JR, Manz RA, Voll RE: The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med 2008; 14:748-755.
19-Atkinson C, Qiao F, Song H, Gilkeson GS, Tomlinson S: Lowdose targeted complement inhibition protects against renal disease and other manifestations of autoimmune disease in MRL/lpr mice. J Immunol 2008; 180:1231-1238.
20-Singh RP, La Cava A, Hahn BH: pConsensus peptide induces tolerogenic CD8+ T cells in lupus-prone (NZBxNZW)F1 mice by differentially regulating Foxp3 and PD1 molecules. J Immunol 2008; 180:2069-2080.
21-Sharabi A, Mozes E: The suppression of murine lupus by a tolerogenic peptide involves Foxp3-expressing CD8 cells that are required for the optimal induction and function of Foxp3-expressing CD4 cells. J Immunol 2008; 181:3243-3251.
22-Barrat FJ, Meeker T, Chan JH, Guiducci C, Coffman RL: Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7 and TLR9 leads to reduction of autoantibodies production and amelioration of disease symptoms. Eur J Immunol 2007; 37:3582-3586.
23-Patole PS, Zecher D, Pawar RD, Gröne HJ, Schlöndorff D, Anders HJ: G-rich DNA suppresses systemic lupus. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3273-3280.
24-Isenberg D, Gordon C, Merrill J, Urowitz M: New therapies in systemic lupus erythematosus – trials, troubles and tribulations working towards a solution. Lupus 2008; 17:967-970.
25-Bertsias G, Gordon C, Boumpas DT: Clinical trials in systemic lupus erythematosus (SLE): lessons from the past as we proceed to the future – the EULAR recommendations for the management of SLE and the use of end-points in clinical trials. Lupus 2008; 17:437-442.
26- Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353:2219–2228.
27- Manzi S. Lupus update: perspective and clinical pearls. Cleve Clin J Med. 2009;76(2):137-142.
28-.Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, Li LS, Mysler E, Sánchez-Guerrero J, Solomons N, Wofsy D; Aspreva Lupus Management Study Group Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-1112.
29-Narain S, Richards HB, Satoh M, et al. Diagnostic accuracy for lupus and other systemic autoimmune diseases in the community setting. Arch Intern Med 2004; 164:2435–2441.
Sağlıklı günler dileğiyle...
Prof. Dr. cengiz KIRMAZ
Görülme Sıklığı
Görülme sıklığı 10-50/100.000’ dir. En sık 15-35 yaşlarda başlar. SLE asıl olarak doğurganlık çağı kadınlarının hastalığıdır. 15-45 yaş arasında kadın/erkek oranı 12/1 iken çocuk ve ileri yaş grubunda oran 2/1 olmaktadır. Siyah ırkta, uzak doğuda ve Amerikan yerlilerinde, bazı ailelerde SLE sıklığında artma olduğu gösterilmiştir. Eğer bir aile bireyinde SLE varsa, tek yumurta ikizlerinde SLE gelişme riski yaklaşık % 30 ve diğer birinci derece akrabalar için % 5 artmıştır.
Oluşum mekanizmalar (Etiyopatogenez)
SLE bulmaca gibidir; genetik, cinsiyet, çevresel faktörler bu bulmacanın önemli parçalarıdır. Tüm parçalar bir araya geldiğinde bağışıklık sistemi düzenlenmesi (immünregülasyon) bozulur ve kişinin kendi hücre ve dokularına karşı bağışıklık hüceleri saldırmaya başlar (self tolerans ortadan kalkar).
Normal bireyler de bazen kendi hücre yada dokularına karşı antikor (otoantikor) üretirler fakat bu antikorlar düşük bağlanma kapasitelei (afiniteli), anormal (patolojik) olmayan, önemsiz antikorlardır. SLE’ da otoantikorlar ise doku hasarına yol açar.
Hastalık oluşumunda genetik önemli rol oynar. Çalışmalar; SLE’ un kalıtımsal bir hastalık olduğunu ve kalıtımında en az 3-4 genin rol oynadığını göstermektedir. SLE kalıtımından sorumlu tüm genler tespit edilememekle birlikte yatkınlık sağladığı bilinen genler vardır. Doku tipleri dediğimiz, HLA-DR2, DR3 ve bu genlerin sık olarak birlikte bulunduğu genler olup bunun dışında HLA dışı genler de SLE kalıtımında rol almaktadır. SLE’ lu hastaların akrabalarında SLE’ dan çok oto-immün tiroid hastalığı gibi başka bir oto-immün hastalıklar da sık saptanmıştır. Tek yumurta ikizlerinde SLE olasılığı %25-30 iken kardeşlerde bu oran %5’ dir. 2008 yılında yayınlanan 4 makale SLE genetiğine ışık tutmuştur. 5000 den fazla SLE’ lu hasta genetik açıdan taranmış ve belirlenen genom alanlarının SLE’ lu hastalarda sağlıklı kontrollerden farklı olduğu gösterilmiştir. Çalışmaların çoğunda antikor üreten hücreler (B hücreleri) ve vücutta kompleman denilen bir protein sisteminin aktivasyonunun hastalık oluşumunda önemli olduğunu destekleyen aynı genetik alan belirlenmiştir.
SLE' un başlamasında ve devam etmesinde genetik olarak yatkın bireylerde çevresel faktörlerin de rolü olduğu düşünülmektedir. Çevresel faktörlerin genetik yatkınlığı olan bireylerde bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde bozukluğu tetikleyerek rol oynadığı düşüncesi ağır basmaktadır. Bu faktörler içerisinde özellikle bazı mikroplar (virüsler), ultra-viyole (UV) ışığı, diyet faktörleri, psikolojik stres, fiziksel travma, hormonal faktörler ve ilaçlar sayılabilir.
Prokainamid, hidralazin, difenilhidantoin ve izoniazid gibi bazı ilaçlar ANA yapımına neden olur ve bu ilacı kullanan bireylerde klinik olarak SLE' a benzer tablo görülebilir. Bu durum ilaca bağlı lupus veya lupus benzeri sendrom olarak bilinir.
İnfeksiyöz ajanların çoğu bağışıklık sistemi uyarısı (immün stimülasyon) ve bazı hücre-hücre arası haberci proteinlerin (sitokin) üretimine sebep olurlar ve genetik yatkınlığı olan bireylerde SLE’ un ortaya çıkmasına neden olabilirler.
Güneş ışığı ile karşılaşmayı takiben deri hücrelerinde yoğun bir ölüm görülür ve bu da çok fazla kişinin ölü hücrelerine ait proteinlerin açığa çıkmasına (self antijen salınımına) neden olur. Güneş ışığı otoantikor üretimini tetikleyen bir aşı gibi rol oynar. Sadece deride değil yoğun güneş maruziyeti sonrası iç organlarda da hastalıkla ilgili alevlenme görülür.
Bağışıklık sistemi (immün sistem) anormallikleri
SLE hastalarında bağışıklık sistemi her yönüyle anormaldir. Bu nedenle SLE oluşumunda hangi anormalliğin esas olduğu bilinmemektedir.
Hastalığın mekanizmasını anlamamızı sağlayacak ipuçları az sayıda vakada görülmektedir. Örneğin; gerçek bir kompleman sistemi proteini olan C1q eksikliği SLE’ da son derece nadir bir durumdur ancak SLE gelişmesi için önemli bir risk faktörüdür (%90). Kompleman sistemindeki diğer kompleman eksiklikleri de SLE gelişimi için yüksek risk taşır.
C1q, ölmüş hücre kalıntılarının temizlenmesi yolağında önemli rol alır. Ölmüş hücreler temizlenmezse bu süreçte bağışıklık sisteminin, kişinin kendi hücre ve doku parçacıkları ile reaksiyona girme olasılığı artar; bu durum SLE gelişimi için genetik bir yatkınlık olarak tanımlanabilir. Dolaşımda antikor üreten hücre (B lenfosit) sayısında artış yoktur; ancak, B hücreler fonksiyonel olarak çok aktiftir, durmadan antikor yaparlar.
Aktif SLE olgularında dolaşımda bağışıklık sisteminin önemli hücrelerinden olan T lenfosit sayısı azalmıştır; bağışıklık sisteminin fonksiyonlarına yardımcı olan T (Th) hücre fonksiyonlarında ise artış vardır. Bağışıklık sistemini baskılayıcı T lenfositlerin ise hem sayıları azalmıştır hem de fonksiyonları yetersizdir.
SLE’ lu hastalarda immün yanıt T ve B lenfositlerin dış kaynaklı bir proteine verdikleri yanıt ile aynıdır; ancak, yanıt kişinin kendi hücre ve doku parçacıklarına (self antijenlere) karşı oluştuğu ve anormal (patolojik) otoantikorlar geliştiği için doku yıkımına neden olmaktadır.
SLE olgularında yardımcı T lenfositlerden olan ve antikor yapımını artıran bir hücre tipi olan Th2 tip hücreler baskındır. Th2 tip bağışıklık yanıtı self antijenlere karşı otoantikor yapılmasını hızlandırır.
SLE' da, doğumsal olarak da kompleman proteinlerinin eksiklikleri bulunabilir. Bunlar arasında C2 eksikliği diğerlerinden daha sık görülmektedir. Kompleman eksiklikleri infeksiyonlara hassasiyet oluşturarak hastalığın başlamasında kısmen rol alabilir.
Otoantikor aracılığı ile hastalık gelişmesinde iyi bilinen mekanizma, antijen ve antijenin birleşmesi ile oluşan komplekslerinin dokularda depolanmasıdır. Depolanmalar özellikle damarlarda ve böbreklerdeki süzücülerde (glomerüllerde) gösterilmiştir. Hücre içi proteinlere ve nükleik asitlere karşı gelişen otoantikorlar ölü hücrelerden açığa çıkan antijenlere bağlanarak dolaşan antijen-antikor kompleksleri oluştururlar. Antijen hakkındaki bilgilerimiz sınırlıdır ancak antikorun tipi sıklıkla immünglobülin G (IgG) tipindedir. Antijen ve antikorun bağlanması ile oluşan bu komplekslerin dokularda depolanması kompleman aktivasyonuna ve sonuç olarak iltihabi (inflamatuvar) yanıta neden olur. Komplemanın C3a ve C5a komponentleri aracılığıyla iltihabi (inflamatuvar) hücreler aktive olur; trombositlerin aktivasyonu pıhtı oluşumuna yol açar; reaktif oksijen metabolitlerinin üretimi, hidrolitik enzimlerin ve sitokinlerin salınımı direkt doku hasarına sebep olur. Antijen-antikor komplekslerin daimi varlığı, doku hasarının kronik olmasının nedenidir. Bu durum klinik olarak birçok doku ve organda hasar ile sonuçlanır. Etkilenen organlarda skar oluşumu ve fonksiyon kaybı görülür.
Tedavi
SLE tedavisinde önemli bir yer tutan steroidler ve diğer bazı ilaçlar ciddi yan etkilere sahiptir. Hastalığı tedavi ederken en etkili tedavi ile en az yan etki görülen tedavi arasında denge sağlanmalıdır. En sık kullanılan ilaç grupları; anti-romatizmal ilaçlar (non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar=NSAİİ), sıtma ilaçları (antimalaryaller), kortizon (kortikosteroidler), ve bazı anti-kanser ilaçalr (siklofosfamid, azatioprin)’ dır.
YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ
SLE daha önce de belirtildiği gibi iyileşme ve alevlenmelerle seyreden kronik oto-immün bir hastalıktır. 1950’ li yıllarda 4 yıllık yaşam oranı %50 iken, günümüzde 15 yıllık yaşam oranı %80-90’ a çıkmıştır. Bu ilerleme 1960-1970 yıllarından itibaren kullanılmaya başlayan sıtma ilaçları ve bazı anti-kanser ilaçlarının (hidroksiklorokin, azatioprin, metotreksat, siklofosfamid) ve özellikle son zamanlarda da mikofenolat mofetil kullanılmasıyla ilişkilidir. SLE’ un klasik tedavisinde kullanılan ilaçların infeksiyon, veya ilaçların kullanılması ile ortaya çıkan kanserler gibi yan etkilerinin görülmesi yeni tedavi arayışlarını gündeme getirmiştir.
Mikofenolat mofetil, lupusa ait böbrek tutuluşunda (lupus nefritinde), siklofosfamide alternatif olabilir. Özellikle siklofosfamidle başlangıç (indüksiyon) tedavisinden sonra idame tedavide kullanılabilir. Ginzler ve arkadaşlarının yaptığı, aktif lupus nefritli 140 hastayı kapsayan bir çalışmada hastalar; ağızdan alınan mikofenolat mofetil (ilk doz 1000 mg/g, arttırarak 3000 mg/g) ya da aylık damardan verilen siklofosfamid (0.5 g/m2, arttırarak 1.0 g/m2) almışlardır. Sonuçta mikofenolat mofetil, siklofosfamide göre hastalığı gerileme aşamasına sokmada daha etkili ve daha iyi güvenlik profiline sahiptir denilmiştir.
ASPREVA lupus tedavi çalışması, aktif evre III-V lupus nefritli hastaların başlangıç tedavisinde damardan verilen siklofosfamid ile karşılaştırılan ağız yoluyla alınan mikofenolatın etkinliğinin, böbrek fonksiyonunun ve hastalık baskılanmasının korunmasında azatioprinle karşılaştırılan mikofenolatın uzun dönem etkinliğinin değerlendirilmesi için planlanmıştır. Çalışmada ilk amaç olan mikofenolatın sikolofosfamide yanıt oranı üstünlüğü gösterilememiştir. Yanetkilerde de fark izlenmemiştir.
Mikofenolat mofetilin anne karnındaki doğacak bebeğe zararı olabilir. Hamilelerde kullanılmamalıdır. Hamilelik düşünülüyorsa 3-6 ay önce ilaç kesilmesi önerilmektedir.
DIŞARIDAN KULLANILAN (MONOKLONAL) ANTİKORLAR
Özellikle B lenfositleri hedef alan monoklonal antikor tedavileri de son zamanlarda hızlanmıştır. B lenfositlerin üzerinde bulunan CD20 molekülüne karşı monoklonal antikor rituxan (rituximab) veya ocrelizumab, B lenfositleri uyaran LynphoStat-B (belimumab) faz-III çalışmaları tamamlanmış ve kullanılmaktadır. Aynı şekilde yine B hücrelerinin üzerinde bulunan CD22 molekülüne karşı monoklonal antikor epratuzumab’ ın faz-II çalışması devam etmektedir.
Lupusta T ve B lenfositlerin yüzeyinde bulunan moleküllerdeki anormallikler tedavide bu moleküllerin hedef alınması gerektiğini düşündürmektedir. Bu hücreler üzerinde bulunan CD3, CD4, CD20, CD22, CD25 (IL-2 reseptör alfa), CD52, CD40, CD154/CD40 ligand gibi hücre yüzey moleküllerini hedef alan tedavilerin yanı sıra sitotoksik T lenfosit antijen4 ( CTLA4)/ CD154’ ü bağlayan moleküller geliştirilmiştir.
Abatacept (CTLA-4 immünglobülin), özel bir proteinidir. Dışarıdan hastaya verildiğinde hastadaki T hücre uyarımını durdurur ve kilşinin kendi hücre ya da doku parçacıklarına verdiği cevabı silebilir. Romatoid artrit (RA) tedavisinde onaylanmıştır, SLE için faz-IIb çalışması tamamlanmış; faz-III çalışması sürmektedir. Abatacept’ den 2 aminoasid farkı olan Belatacept (LEA29Y)’ in ise çalışmaları sürmektedir.
Atacicept; TACI-Ig füzyon proteini olup B lenfosit uyarımı yapar, faz-II ve faz-III çalışmaları tamamlanmıştır.
APRIL; özel bir hücre-hücre habercisi ailesi olan TNF ailesi üyesidir ve B hücre yaşam süresini arttırır. Faz-Ib sonuçlarına göre doza bağlı olarak antikor ve toplam B lenfosit sayısında azalma gösterilmiştir. Bu molekülün kullanımı sırasında diğer bağışıklık sistemi hücrelerinde (T, NK ve monositlerde) herhangi bir değişiklik olmamıştır. Kullanılan SLE’ lu hastalarda hastalık aktivitesinde ve kompleman düzeylerinde düzelme olmuştur.
Çalışmaların çoğu bağışıklık baskılayıcı (immünsupresan) etkili ve daha az toksik olan 15-deoksipergualin (gusperimus) ve bunun bir benzeri olan LF08-0299 (tresperimus) üzerinde yoğunlaşmıştır. Etki mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır; ancak, vücutta bazı özel proteinlerle (HSC70/hsp73 ısı şok proteini ile) etkileşime girer ve hem hücre içinde hem de hücre zarında bulunmaya başlarlar. Hücrede protein üretiminden sorumlu olan NF-κB oluşumunu engellerler. Fare çalışmlarında, 15-deoksispergualinin B hücre çoğalmasını ve lupus böbreği hasarını baskıladığı gösterilmiştir. Küçük çaplı bir çalışmada 15-deoksipergualin tedavisi sonrası SLE hastalarında yan etki olarak oluşabilecek olan enfeksiyona eğilim görülmemiştir.
HÜCRE İÇİ YAPILARI HEDEF ALAN TEDAVİLER
Hücre yaşam döngüsü, sinyal iletimi ve ölümü gibi hücre içi işlemlerin hedef alınması SLE’ lu hastaların tedavisinde etkili olabilir. Özel bir molekül olan FKBP12 molekülünü bağlayabilen Rapamisin (sirolimus, rapamune) ve Takrolimus SLE’ lu hastalarda bağışıklık sistemini baskılayıcı olarak kullanılmıştır ve hastalık ilerlemesini yavaşlatmıştır. Ayrıca; Takrolismus’ un deri lupus’ unda sürülebilen kortizon kremlerine alternatif olabileceği bildirilmiştir. Tüm bunlara rağmen Takrolismus’ un güvenlik ve fiyat performansını değerlendirecek çalışmalara ihtiyaç vardır.
SLE’ da anormal olan T hücrelerinin, yaşam süreleri dolduğunda ölmesi gerektiği zaman bile buna dirençli oldukları görülmüştür ve bu yolağın hedef alınması alternatif bir tedavi olabilir. Buradaki sorunun Siklooksigenaz-2 denilen bir enzimle ilgili olduğu bulunmuş ve enzimi de-aktive edenü Selekoksibin; vücut dışı, deney ortamındaki lupus T hücresi ölüm hızını artırdığı gösterilmiştir. SLE hastalarında Selekoksib kullanımıyla ilgili 2 klinik çalışmanın sonuçları güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir, hastaların hastalık skorları azalmıştır.
Siklik nükleotid fosfodiesteraz izoenzimleri (PDE) denilen enzimler normal bağışıklık yanıtlarında önemli rol alırlar. PDE4 iltihap kontrolünde önemlidir ve PDE4’ u de-aktive eden ilaçlarla ilgili çalışmalar yoğunlaşmıştır. PDE inhibitörü pentoksifilin fare çalışmalarında SLE hastalık aktivasyon kriterlerinde düzelme sağlamıştır. Böbrek tutulumu olan 11 SLE hastasında pentoksifilin böbrekten atılan protein kaçağını azaltmıştır.
HORMONAL TEDAVİ
Östrojen gibi seks hormonları ve prolaktin gibi hormonlar oto-immünitede rol aldığı için SLE oluşumunda önemlidirler. Bu bilgiyi destekleyen klinik gözlemler vardır; örneğin, SLE görülme sıklığı kadınlarda daha fazladır; hastalık genellikle genç ve menapoz öncesi kadınlarda görülür.
Fare deneylerinde östrojen bloke eden tamoksifen kullanıldığında anormal bir antikor olan anti-DNA antikoru üretiminde azalma olmuştur, böbrek tutulumuna ait bulgular düzelmiş yaşam süresi uzamıştır. Ancak; 11 SLE hastasını kapsayan bir çalışmada tamoksifenin klinik ve laboratuvar bulguları üzerinde faydası gösterilememiştir.
Hayvan deneylerinde erkeklik hormonu (androjen) kullanımının etkili bulunması araştırmacıları hem endokrin hem de bağışıklık sistemi düzenleyici etkileri olan doğal steroid dehidroepiandrosteronu (DHEA) araştırmaya yöneltmiştir. İlginç bir şekilde, SLE hastalarında serum DHEA düzeyleri düşüktür. DHEA (G-701, prestera, prasterone)’ un SLE’ da kullanımıyla ilgili çalışmalarda bu ilaç yaşam kalitesini düzeltmiş dışarıdan kullanılan kortizon ihtiyacını azaltmıştır; ancak, hastalık aktivitesi üzerine etkisi değişkendir.
Östrojen’ in bağlandığı moleküle bağlanan fulvestrant (faslodex) 250mg İM, 12 ay boyunca kullanılmış ve hastalık aktivasyon kriterleri düzelmiş ve klasik ilaç ihtiyacı azalmıştır.
SLE hastalarında prolaktin hormonu fazlalığının daha sık olduğu gözlenmiştir ve yüksek prolaktin düzeylerinin klinik ile paralellik gösterdiği saptanmıştır. Hayvan modellerinde prolaktin uygulaması hastalık ilerlemesini hızlandırmıştır. Bu bilgiler ışığında prolaktin üretiminin baskılanması SLE tedavisinde ilginç bir yol olabilir.
Prolaktin salınımını beyinde özel bir nokatadan salgılanan dopamin denilen molekül azaltabilir. Bu nedenle, dopamin benzeri etki eden bromokriptin SLE tedavisinde değerlendirilmiştir. 7 SLE hastasında bromokriptin (3.75mg-7.5mg/gün) kullanılmış tüm hastalarda prolaktin düzeyleri baskılanmış ve 6 hastada klinik düzelme olmuştur. Başka bir çalışmada 2.5mg/gün bromokriptin kullanılmış prolaktin düzeyleri anlamlı şekilde düşmüş; hastalık aktivitesi de azalmıştır.
Ağızdan kullanılan bromokriptin’ in gebelerde kullanımıyla ilgili bir çalışmada SLE’ un anne ve anne karnındaki bebekteki lupusa ait bulguları olumlu etkilediği görülmüştür.
SONUÇ
SLE ile ilgili son çalışmalarda, hayvan deneylerinde umut verici moleküller saptanmıştır. Ancak bu moleküllerin çok azı SLE hastalarında yapılacak klinik çalışmalar için gerekli standartlara ulaşabilmiştir. SLE, klinik ve biyolojik çok çeşitli şekillerde karşımıza çıkan bir sendrom olduğu için klinik çalışmaların sonlanım noktaları ve yönetimi çok kompleks olmaktadır.
KAYNAKLAR
1-Kaul A, D’Cruz D, Hughes GRV: New therapies for systemic lupus erythematosus: has the future arrived? Future Rheumatol 2006; 1:235-247.
2-International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN), Harley JB, Alarcón-Riquelme ME, Criswell LA, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet 2008; 40:204–210.
3-Tzellos TG, Kouvelas D: Topical tacrolimus and pimecrolimus in the treatment of cutaneous lupus erythematosus: an evidence-based evaluation. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64:337-341.
4-Fernandez D, Bonilla E, Mirza N, Niland B, Perl A: Rapamycin reduces disease activity and normalizes T cell activationinduced calcium fluxing in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006; 54:2983-2988.
5-Xu L, Zhang L, Yi Y, Kang HK, Datta SK: Human lupus T cells resist inactivation and escape death by up-regulating COX-2. Nat Med 2004; 10:411-415.
7-Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52:1481-1490.
8-J. Elliott, S. Manzi. Cardiovascular risk assessment and treatment in systemic lupus erythematosus. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009; 23:481-494.
9- Buyon JP, Petri MA, Kim MY, et al. The effect of combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 142:953–962.
10-Sharabi A, Mozes E: The suppression of murine lupus by atolerogenic peptide involves Foxp3-expressing CD8 cells that are required for the optimal induction and function of Foxp3-expressing CD4 cells. J Immunol 2008; 181:3243-3251.
11-Grimaldi CM: Sex and systemic lupus erythematosus: the role of the sex hormones estrogen and prolactin on the regulation of autoreactive B cells. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:456-461.
12-Jara LJ, Cruz-Cruz P, Saavedra MA, Medina G, Garca-Flores A, Angeles U, Miranda-Limon JM: Bromocriptine during pregnancy in systemic lupus erythematosus: a pilot clinical trial. Ann NY Acad Sci 2007; 1110:297-304.
13-Cardiel MH, Tumlin JA, Furie RA, Wallace DJ, Joh T, Linnik MD, LJP 394-90-09 Investigator Consortium: Abetimus sodium for renal flare in systemic lupus erythematosus. Results of a randomized, controlled phase III trial. Arthritis Rheum 2008; 58:2470-2480.
14-Muller S, Monneaux F, Schall N, Rashkov RK, Oparanov BA, Wiesel P, Geiger JM, Zimmer R: Spliceosomal peptide P140 for immunotherapy of systemic lupus erythematosus. Results of an early phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008; 58:3873-3883.
15-Bahjat FR, Pine PR, Reitsma A, Cassafer G, Baluom M, Grillo S, Chang B, Zhao FF, Payan DG, Grossbard EB, Daikh DI: An orally bioavailable spleen tyrosine kinase inhibitor delays disease progression and prolongs survival in murine lupus. Arthritis Rheum 2008; 58:1433-1444.
16-Crispin JC, Tsokos GC: Novel molecular targets in the treatment of systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2008; 7:256-261.
17-Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann M: Targeting phosphoinositol 3-kinase-moving towards therapy. Biochim Phys Acta 2008; 1784:159-185.
18-Wiethe C, Winkler TH, Kalden JR, Manz RA, Voll RE: The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med 2008; 14:748-755.
19-Atkinson C, Qiao F, Song H, Gilkeson GS, Tomlinson S: Lowdose targeted complement inhibition protects against renal disease and other manifestations of autoimmune disease in MRL/lpr mice. J Immunol 2008; 180:1231-1238.
20-Singh RP, La Cava A, Hahn BH: pConsensus peptide induces tolerogenic CD8+ T cells in lupus-prone (NZBxNZW)F1 mice by differentially regulating Foxp3 and PD1 molecules. J Immunol 2008; 180:2069-2080.
21-Sharabi A, Mozes E: The suppression of murine lupus by a tolerogenic peptide involves Foxp3-expressing CD8 cells that are required for the optimal induction and function of Foxp3-expressing CD4 cells. J Immunol 2008; 181:3243-3251.
22-Barrat FJ, Meeker T, Chan JH, Guiducci C, Coffman RL: Treatment of lupus-prone mice with a dual inhibitor of TLR7 and TLR9 leads to reduction of autoantibodies production and amelioration of disease symptoms. Eur J Immunol 2007; 37:3582-3586.
23-Patole PS, Zecher D, Pawar RD, Gröne HJ, Schlöndorff D, Anders HJ: G-rich DNA suppresses systemic lupus. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3273-3280.
24-Isenberg D, Gordon C, Merrill J, Urowitz M: New therapies in systemic lupus erythematosus – trials, troubles and tribulations working towards a solution. Lupus 2008; 17:967-970.
25-Bertsias G, Gordon C, Boumpas DT: Clinical trials in systemic lupus erythematosus (SLE): lessons from the past as we proceed to the future – the EULAR recommendations for the management of SLE and the use of end-points in clinical trials. Lupus 2008; 17:437-442.
26- Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353:2219–2228.
27- Manzi S. Lupus update: perspective and clinical pearls. Cleve Clin J Med. 2009;76(2):137-142.
28-.Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, Li LS, Mysler E, Sánchez-Guerrero J, Solomons N, Wofsy D; Aspreva Lupus Management Study Group Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20(5):1103-1112.
29-Narain S, Richards HB, Satoh M, et al. Diagnostic accuracy for lupus and other systemic autoimmune diseases in the community setting. Arch Intern Med 2004; 164:2435–2441.
Sağlıklı günler dileğiyle...
Prof. Dr. cengiz KIRMAZ
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Sistemik Lupus Eritematozus (Sle) ve Yeni Tedavi Modelleri" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
3 Beğeni 
Yazan Uzman
|
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
