Enfeksiyöz Olmayan İntraoküler İnflamasyonların Kontrolünde Yeni Seçenekler: Biyolojik Ajanlar
Non-enfektif üveitlerin tedavisinde klasik tedavide kullanılan ajanlar bağışıklık sistemini genel olarak baskılamakta veya saptırmaktadırlar. Bu tedavi şekillerinin sebep oldukları ciddi yan etkiler, hekimleri yeni tedavi arayışlarına itmektedir. Son yıllarda araştırılan biyolojik ajanlar genel bir baskılamadan ziyade inflamatuar süreçteki özgün molekülleri (proteinleri) etkileyerek bağışıklık sisteminde daha sınırlı ancak etkin bir tedavi sağlamaktadırlar. Biyolojik ajanlar, moleküler rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak elde edilen proteinlerdir. Şu an için kullanılan biyolojik ajanların büyük çoğunluğu antibody’lerdir. Şu an için non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde başlıca kullanılan biyolojik ajanlar 3 grupta sınıflandırılabilir; 1. Interferon-α, 2. TNF-α antagonistleri ve 3. Çeşitli sitokin veya yüzey membran proteinin gibi farklı hedeflere yönelik antibody’ler.
Son yıllarda biyolojik ajanların üveit tedavisinde kullanımı ile ilgili çok sayıda yazının yayınlandığı izlenmektedir. Ancak diğer endikasyonlardaki, (özellikle romatoid artrit (RA), juvenil idiopatik artrit (JIA), ankilozan spondilit, psoriatik artrit), büyük, randomize, kontrollü yayınların aksine, literatürdeki oftalmolojik yayınlar genellikle vaka sunumu, küçük seri veya kontrolsüz çalışmalar şeklindedir. İnternette www.clinicaltrials.gov veri tabanında Kasım 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla araştırmanın devam ettiği ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayının önemli bir kısmından sorumlu olduğu izlenmektdir. Ancak aynı veri tabanında RA ile ilgili görülen çalışma sayısı üveit çalışmalarının yaklaşık altı kadardır ve bu çalışmaların da yine büyük bir kısmı biyolojik ajanlar ile ilgilidir.
Maalesef şu an için mevcut üveit literatüründe biyolojik ajanların konvansiyonel immünsupresan tedaviler veya kendi aralarında kıyaslandığı çalışmalar bulunmadığı için bu ajanların ne zaman kullanılmaya başlanması, hangi ajanın hangi dozda kullanılması ve tedavinin ne kadar devam edilmesi gerektiği gibi pek çok sorunun yanıtı net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajları sebebiyle şu an için bu ajanlar çoğunlukla konvansiyonel tedavi alternatifleri ile yanıt alınamayan non-enfektif üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar, özellikle Behçet hastalığında, hekimleri bu ajanları daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir. (1)
1. INTERFERON-ALFA
Interferon-alfa (IFN-α) başlangıçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmiş bir sitokindir. İmmunmodulatuar özelliklerinden dolayı özellikle Behçet hastalığı ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılmaktadır. IFN-α lökositler tarafından üretilmekte ve antibody üretimini değiştirmenin yanında, lenfosit proliferasyonunu azaltmakta, T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttırmaktadır.(2) IFN-α subkutan enjeksiyon olarak uygulanacak şekilde hastalara ulaştırılmaktadır. Bu ajanla özellikle, klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarında çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda ülkemizden yayınlanan ilk seride olguların % 36.4’ünde tam remisyona ulaşılmıştır. Ajan ile tam veya kısmi remisyona % 91 hasta da ulaşılırken, yalnız % 9 hasta da yanıt alınamamıştır.(3) Bu konu ile yakın zamanda Sobacı ve ark. ülkemizden yayınladıkları yeni bir çalışmada IFN-α tedavisi ile ortalama atak sayısının yıllık 3.6’dan 0.56’a azaldığı bildirmişlerdir. Yazarlar bu tedavi ile %28 olguda tam remisyon sağladıklarını bildirmişlerdir.(4) Çeşitli yayınlarda tedaviye yanıt oranı %82-92 arasında bildirilmiştir.(3-6)
Öte yandan bu ajanı Behçet hastalığı dışında non-enfeksiyöz idiopatik üveit, birdshot koroidoretinopati gibi farklı endikasyonlarda da başarılı olduğunu bildiren yayınlarda mevcuttur. (7)
IFN- α kullanımına bağlı en sık görülen yan etkiler olarak nezle-benzeri kırgınlık hali, karaciger enzimlerinde yükselme, lökopeni, trombositopeni, depresyon, psoriasiste kötüleşme ve enjeksiyon sahası ülserleri görülebilirse de, genel olarak ilaç bıraktırmayı gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler.
2. TNF Antagonistleri
Deneysel cerrahi modelleri ile yapılan çalışmalar, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)’nın üveit gelişiminde kilit rol aldığını göstermektedir. Ratlarda yapılan endotoksin uyarılmış üveit modeli çalışmalarında TNF-α’nın aköz humor ve serum artışı olduğunu göstermiştir.(8) Intravitreal TNF-α enjeksiyonunun, fare ve sıçanlarda akut üveiti tetiklediği gösterilmişitir.(9,10) İnsanda yapılan çalışmalar serumda artan TNF-α düzeyinin tekrarlayan kronik atakları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.(11) Bu sebeple TNF-α düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanların kullanımı intraoküler inflamasyonların tedavisinde çok faydalı olabilirler.
Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapılan çalışmalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem, cilt, barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-α’nın rolünü pekiştirmiştir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya ilk piyasa verilmiş olan, çözünebilir TNF reseptörü etanercept ve monoklonal antibody’ler infliximab ve adalimumab tedavileri uygulanmıştır.(12)
Başlıca TNF anatgonistleri infliximab, etanercep, adalimumab, certolizumab ve golimumab’tır. Etanercept dışındaki ajanlar anti-TNF antibody’leri veya türevleridir. Doğal antibody’ler tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün ağır ve hafif zincirlerin kovalent bağları ile birleşmesiyle oluşan özgün antibody molekülünü oluştururlar. Ancak genetik mühendisliği ile geliştirilmiş olan antibody’ler yapısal olarak doğal formlarına benzemekle beraber, gen bölünmeleri veya mutasyonları uyarılarak oluşturulurlar. Infliximab, adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG Ab’leri iken, certolizumab monovalent bir Fab1 antibody parçasının, kovalent olarak polietline glikol ile bağlanmasıyla oluşmuştur. Certolizumab’ın yapısındaki bu değişiklikler molekülün kompleman bağlama gibi etkilerini ortadan kaldırırken, çözünürlük ve yarı-ömür artışı avantajları olarak izlenmektedir. Etanercept ise genetik mühendisliğinin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zarı dışındaki yapısının insan IgG1 proteinin Fc kısmı ile kaynaşmasından elde edilmiştir. Etanercept diğer TNF antagonistlerinden farklı olarak TNF yanında LTα3’üde bağlamaktadır. Ancak bu bağlanmanın in vivo sonuçları ve fonksiyonel etkileri şu an için net olarak bilinmemektedir. (13)
Infliximab intravenöz uygulanmasından olayı, elde edilen peak serum konsantrasyonu, adalimumab ve etanercepte göre 13-40 kat daha yüksektir. Infliximab’ın 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasından sonra peak ilaç konsantrasyonu en düşük ilaç konsantrasyonunun 50 katıdır ancak tedavinin 8 haftasında hastaların %20-30’unda ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düşük ilaç konsantrasyon değerlerinin ilacın klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevapları ile ilişkili ve paralel seyrettiği, düşük infiliximab konsantrasyonlarında etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept, infliximab ve adalimumab’a göre daha düşük yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadır. Peak plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulaşılmaktadır. Ajanın sürekli ve istikrarlı bir plazma konsantrasyonuna ulaşması için 2-4 doz ilaç uygulamasına ihtiyaç vardır. RA hastalarında 5 haftalık etanercept tedavisinden sonra ajanın sinovial sıvıdaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulaştığı gösterilmiştir. Ajanın barsak mukozası ve ciltte de yüksek konsantrasyonları ulaşabilmesi, ilacın Crohn hastalığı, psoriasis veya üveit tedavilerindeki başarısızlığında düşük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacağını ortaya koymaktadır. (13)
Adalimumab, 40 mg subkutan olarak 2 haftadır bir uygulanarak, sürekli ve istikrarlı 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu sağlanırki, bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katından daha yüksektir. Bu bilgiler tedaviler aralarındaki konsantrasyonun terapötik etkinliğini koruduğunu göstermektedir. (13) RA hastalarında yapılan doku penetrasyonu çalışmaları yeterli ilaç konsantrasyonunun sağlandığı, sinovialdaki ilaç konsantrasyonun serumun % 31-96’sına ulaştığını ve radyosintigrafi çalışmaları adalimumab’ın eklem dokularına kısa sürede yerleştiğini göstermiştir. (14, 15)
TNF- α blokörlerinin etki mekanizmaları
Inflamasyon ve hastalık patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zarı duvarındaki (transmembran-tmTNF) TNF dahil olduğu için, ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalışmalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farklı olabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar etanercept ve certolizumab’ın benzer potansiyelleri olduğunu ve bu potansiyelin infliximab ve adalimumab’a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir. İlaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken, nötralizasyon potansiyelleri benzer iken, düşük konsantrasyonlarda etanercept’in potansiyeli çok daha yüksektir.
Yapılan çeşitli çalışmalar TNF antagonistlerinin tmTNF’e bağlanarak sitokin üretimini azaltığını ortaya koymuştur. Farklı çalışmalar infliximab ve adalimumab’ın çeşitli IL üretimlerini azalttığını ancak bu etkinin etanercept için sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Sitokinler üzerindeki bu etki farklılığı da ilaç etkileşimlerinin farklı bir sebebi olabilir.
Crohn hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar infliximab tedavisi sonrasında apoptotik T hücre ve monosit sayılarının tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttığını ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdüğünü göstermiştir. Benzer şekilde RA ve psoriazis hastalarında da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapılarda apoptotoik hücre sayılarının arttırdığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept
Etanercept (Enbrel ®) bir çözünebilir TNF-α reseptörü olup, TNF-α’ya bağlanarak nötralize eder. Bu ajan tamamen insancıllaştırılmış bir füzyon proteini olup, insan IgG1’nin Fc kısmı ile TNF-α reseptörü 2’nin ekstraselüler bağlayıcı kısmının genetik mühendisliği ile kaynaşlaştırılması ile elde edilmiştir. Etanercept cilt altına uygulanmakta ve enjeksiyon sahasından yavaşça emilmektedir. Biyoyararlınım oranının yaklaşık %60 olduğu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulaştığı, eliminasyon yarı-ömrünün 68 saat olduğu bildirilmiştir. İlaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atılmaktadır. (16)
Etanercept TNF-α aktivitesini, bu proinflamatuar sitokine bağlayarak engellemektedir. İlaç gen mühendisliği ile elde edilen bir füzyon proteini olduğu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. İlaç 25 ve 50 mg’lık formulasyonlarda liyofilize toz hali, önceden hazırlanmış toz ve otoenjeksiyon gibi farklı uygulama seçenekleri hastalara sunulmuştur. (16)
İlaç 1998 yılında RA’te kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk TNF blokorü ajandır. İlaç ayrıca JIA, psoriasis, psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için FDA tarafından endikasyon almıştır. İlacın bu endikasyonlarda kullanımında başarılı sonuçlar alınmakla birlikte literatürdeki genel kanı ilacın üveiti indüklediği yönündedir. (17-19) Bu konuda yapılan çalışmalarda üveit harici çeşitli endikasyonlar ile etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığı artarken, infliximab veya adalimumab kullanılan gözlerde üveit sıklığının azaldığı bildirilmiştir. (20-21)
RA, psoriasis gibi pek çok hastalıkta etanercept ve infiliximab benzer etkileri gösterse de üveitte ve Crohn hastalığında etanerceptin şu an için tercih olarak görünmemektedir. Genel kanı etanerceptinin Crohn hastalığı, Wegener granulomatozisi ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastalıklarda başarısız olduğu şeklindedir.(13)
Gerek etanercept gerekse de infliximab ve adalimumab TNF-α inhibitörleri olarak bilinseler de, üveitteki çarpıcı etki farkını Lim ve ark. etanerceptin TNF-β üzerindeki potansiyel etkisinden kaynaklandığını ancak diğer adı geçen ajanların bu sitokin üzerine bir etkisi olmadığı bilinmektedir. (20) Bu konudaki diğer bir teoride çözünebilir bir reseptör olan etanerceptin, göz içinde bağlandığı TNF-α’nın yarı ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttırmış olabileceğidir. (20)Bu etkinlik farklılığı ile ilgili ileri sürülen bir diğer teoride etanerceptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanıtını arttırırken, infliximabın azalttığı şeklindedir. (22)
Bu ilacın şu an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte bu ilacın mutlak kontraendikasyonları; hamilelik ve emzirme, aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil), konjestif kalp yetmezliği (Grade III, IV) iken, relatif kontraendikasyonları; HIV veya AIDS varlığı, Hepatit C, konjestif kalp yetmezliği (Grade I veya II), demyelinizan hastalıklar, maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar ve canlı aşılar olduğu bildirilmiştir.(16)
İnfliximab
İnfliximab (Remicade®), monoklonal antibody yapısında bir TNF antagonisti olup, TNF-α’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile bağlanmaktadır. İnfliximab şimerik yapıda bir antibody olup, Fc bölgesi insancıllaştırılmış protein yapısında iken, Fab bölgesi murine kökenlidir.(16)
İnfliximab (ve adalimumab) TNF-α’nın biyolojik fonksiyonlarını, sTNF-α ve tmTNF-α (T hücreleri ve diğer immün kökenli hücrelerin dış membranlarında bulunan) bağlanarak veya TNF-α’nın reseptörlerine bağlanmasına engel olarak engellerler. Ayrıca infliximab ve adalimumab’ın inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizise yol açarken, etanerceptin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.
İnfliximab, FDA tarafından ankilozan spondilit, Crohn Hastalığı, pediatrik çağı Crohn hastalığı, psoriasis, psoriatik artrit, RA ve ulseratif kolit için endikasyon almış bulunmaktadır. Ancak ajanın Behçet hastalığı gibi farklı endikasyonlarda kullanımı ile başarılı sonuçlar aldığını belirten yayınlar mevcuttur. (23-26)
TNF antagonistleri genellikle konvansiyonel tedavilere dirençli olgularda kullanılmakla beraber Behçet hastalarında infliximab ile siklosporinin karşılaştırıldığı bir çalışmada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayılarının sırasıyla 3.1 ve 3.1 olduğu ancak 6 aylık tedavi süresinde bu sayıların gruplar için sırasıyla 0.4 ve 1.2 olacak şekilde azaldığı tespit edilmiştir. Yapılan istatistiksel analiz atak sayılarındaki etkinlik üzerindeki TNF antagonisti ile anlamlı şekilde kuvvetli olduğunu ancak görsel kazanım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı bildirilmiştir. (27) Ayrıca Behçet hastalarında ilaç dozu ile klinik baskı arasındaki ilişkinin kuvvetli şekilde bağlantılı olduğu gösterilmiştir. (28)
Behçet hastalığında ajanın intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yanında hastalığın nörolojik, eklem, barsak ve genital tutulum gibi farklı dokulardaki bulgularını kontrol etmede başarılı olduğu gösterilmiştir. (29-31)
Intraoküler enflamasyon tedavisinde bu ajan şu ana kadar Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastalığı, JIA, sklerit, ankilozan spondilit, psoriazis gibi çok farklı endikasyonlarda eşlik eden intraoküler inflamasyonları kontrol edebildikleri bildirilmiştir. (32-37) Ayrıca farklı endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacın intravitreal uygulandığında makula ödeminde ve görme keskinliği üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. (38)
İlacın genel uygulama dozu 5mg/kg olup, ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadır. İlaç diğer ajanlar farklı olarak damar yolundan uygulandığı için, genel uygulama ofis veya hastane koşullarında uygulanması şeklindedir. İnfliximab 0, 2, ve 6. haftalardaki yükleme dozlarından sonra 8 haftada bir idame tedavisi şeklinde uygulanmaktadır. Toz halindeki ajanın çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazırlanan ilacın 3 saat içerisinde uygulanması gereklidir. (16)
Tek doz infliximab enjeksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattığı ve ortalama yarılanma ömrünün 8.5-9 gün olduğu bildirilmiştir. Ajanın diğer immunsupresifler ile kombinasyonu fırsatçı enfeksiyonlar için riski arttırmaktadır. Ancak düşük-doz metotreksat (7.5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu sıklıkla kullanılmaktadır. (16) Bu kombinasyonun ajana karşı gelişebilecek immun rekasiyonu azalltığı düşünülmektedir. (16, 39)
İnfliximaba yanıtsız hastalarda yapılan çalışmalar, bu hastalarda infliximaba yönelik antibody’ler gelişebileceğini ve olumlu yanıt veren hastalara göre bu hastalarda ajanın karaciğer ve dalak da daha fazla tutulduğunu ortaya koymuştur.(40) RA sebebiyle infliximab ve etanercept kullanımın akut ön üveit atakları üzerine etkisinin plasebo ile karşılaştırılarak incelendiği bir meta-analiz çalışmasında her iki ajanında üveit sıklığını anlamlı şekilde azalttığını ancak farkın infliximab grubunda daha belirgin olduğunu göstermiştir. (41) Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandıkları 266 hastanın retrospektif analizinde etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığında herhangi bir azalma olmazken, infliximab ve adalimumab kullanılan hastalarda üveit sıklığının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını göstermişlerdir. Ancak bu yayında infliximab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 47.4 iken tedavi sonrası 9.0’a azalma gösterirken, adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 60.5’ten 0’a inmiş olup, adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atağı izlenmediği bildirilmiştir.(42) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir.
Adalimumab
Adalimumab (Humira ®) yalnız insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antibody’sidir. Ajan TNF-α ile özgün şekilde bağlanarak, TNF-α’nın hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile bağlanmasına engel olur. Ayrıca adalimumab, TNF tarafından uyarılmış olan biyolojik cevapları da baskılar. Adalimumab tedavisin sonrasında inflamasyonun akut faz reaktanları olan CRP, eritrosit sedimentasyon hızı ve kan sitokin düzeylerinin hızla düştüğü bildirilmiştir. Sağlık insanlarda 40 mg cilt-altı enjeksiyonundan 131 ±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulaştığı görülmüştür. Biyo-yararlılık oranı % 64’tür. Ortalama yarılanma ömrü 5mg/kg sonrasında 11.8 gün iken, 10mg/kg için 13.3 gün olduğu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altına enjeksiyon şeklindedir. (16)
Bu ajanın Behçet hastalığında intraoküler inflamasyonu kontrolünde çok başarılı olduğu bildirilmiştir. (43-45) Hatta Bawazeer ve Raffa 11 hastalarının 10’unda 4 haftalık bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontrol altına alınabildiğini bildirmişlerdir. (45) Ajanın intraoküler inflamasyon dışında nörolojik, barsak, eklem ve mukoza tutulumlarında da çok etkili olduğu bildirilmektedir.(44) Adalimumab ile Behçet hastalığı dışında psoriazis, JIA, ankilozan spondilit gibi farklı endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun başarı ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.(35,36,46,47)
Biester ve arkadaşları, 17’sinde JIA, birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altına alınma sıklığını % 88.8 (16/18) bildirmişlerdir. (48) Bu seride geriye kalan 2 hastanın birinde kısmi başarı sağlanırken, son hastada fayda izlenmemiştir. Fayda izlenmeyen hastadaki üveit tablosunun infliximab ile kontrol altına alınabildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada artrit tutulumunda başarı oranı (% 62.5) üveitteki başarı oranına göre düşük bulunmuştur. Ancak artrit yönünden klinik başarı ortalama 3 haftada elde edilirken, üveit yönünden klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada sağlanmaktadır.
İnfliximab’ın aksine adalimumab’ın intravitreal enjeksiyonunun retina kalınlığı veya görme keskinliği üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.(49) Çeşitli yayınlar da farklı etiyolojiler için biyolojik ajan kullanılırken diğer bir ajana geçişin gerek primer hastalığı gerekse eşlik eden üveitin tedavisinde etkili olduğunu ve bu konuda da piyasaya en son verilmiş bulunan adalimumab’ın daha etkili olabildiğini göstermektedir. (43,50) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir. (16)
Golimumab
TNF-α aktivitesini engelleyen diğer bir insansı anti-TNF-α-monoklonal antibody’side çözünmüş ve transmembran TNF-α’yı bağlayabilen Golimumab (Simponi ®) ’tır. Bu ajan, ABD ve Kanada’da romatoid artrit, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için ruhsatlandırılmıştır. (16)
Preklinik çalışmalar insanda TNF-α aktivitesinin baskılanmasının infliximab’a göre golimumab ile çok daha düşük konsantrasyonlarda sağlanabildiğini ortaya koymuştur. Çift-kör, randomize yapılmış araştırmada, RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalnız metotreksata göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir. (51) Ayrıca metotreksata rağmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapılmış olan Faz II çalışması, ilk cilt-altı enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarının azaldığını ortaya koymuştur. (52)
Certolizumab Pegol
Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastalığı ve RA endikasyonlarında kullanılmak üzere TNF-α’ya karşı geliştirilmiş bir insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Ajanın yapında klasik olarak antibody yapısında bulunan Fab kısmı uzaklaştırılırken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmiştir. Bu ilavenin amacı Fc kısmı uzaklaştırılarak küçülen protein yapının azalmış yarı-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktır. İnsandaki yarı ömrü 13 gün olup, ayda bir cilt-altı enjeksiyon şeklinde uygulanabilmektedir. (53) Ajanın yapısında diğer ajanlarda olduğu gib Fc bölgesi olmadığı için, bu ajan in vitro kompleman aktivasyonu, antibody-bağımlı hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir. (53-55) Ajanın basitleştirilmiş yapısının bir diğer avantajıda üretimine E.Coli gibi bir bakteri kullanılarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir. (53) Literatürde bu ajanın en çok Crohn hastalığı ve RA üzerinde araştırılmıştır ve heriki tabloda da etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. (56-57)
3. DİĞER BİYOLOJİK AJANLAR
Daclizumab
Daclizumab (Zenapax®), başta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan, IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unit (CD25)’ine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antibody’dir. Daclizumab’ın öncelikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ve diğer kalp, pankreas, karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede başarılı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile ilişkili löseminin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.(58)
Yeh ve ark. VKH hastalığı, Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler imflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemediği 5 hastada daclizumab’ı 0. günde 8 mg/kg, 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarını intravenöz uyguladıktan sonra 4 haftada birlik idame dozlarını 2 mg/kg subkutan olarak uyguladıklarını bildirmişlerdir. Yazarlar 12 aylık takibi dolduran 4 hastalarında da inflamasyonun tamamen kontrol alınırken ilaca bağlı ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmişlerdir. (59) Ancak aynı grubun standart terapi alan Behçet hastalarında ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karşılaştırdıkları yayınlarında, daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonları kontrolünde plaseboya göre anlamlı bir fayda sağlamadığı kaydedilmiştir. (60) Nussenbalt ve ark. non-enfektif (İdiopatik, VKH, sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalık serilerinde ajanın başarı oranını %80 olarak bildirmişlerdir. Ayrıca yazarlar 1 yıllık süre içerisinde hiçbir hastada ajana karşı antibody gelişmediğini bildirmişlerdir.(61)
Ancak literatürde bu ajanı çocukluk çağı üveitlerinde sarkoidoz, keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarında (36, 62), erişkinlerde ise MS, sarkoidoz, idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarında (61,63) kullanan yayınlar mevcuttur. Bu ajan ile en sık bildirilen yan etkiler ise yorgunluk, baş ve karın ağrısı, bulantı, geçici lökopeni, karaciğer enzimlerinde yükselme, vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmiştir. (61-63)
Alefacept
Alefacept, T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış bir IgG1 antibody’sidir. Alefaceptin bağlanması effektör T hafıza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmakta. Ayrıca T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafıza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak, inflamatuar süreci değiştirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon şeklinde uygulanmaktır.(16) Bu ajan şu ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde kullanılmaktadır.(16, 64)
Efalizumab
Efalizumab, lökosit fonksiyon-ilişkili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçası olan CD11a’ya karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Efalizumab’ın CD11a’ya bağlanması, LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) bağlanmasına engel olmakta ve bu şekilde T hücrelerinin aktivasyonu, göçü gibi çeşitli inflamatuar olayların başlaması veya sürmesi süreci bozulmaktadır. CD11a, B lenfositleri, monosit, makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulunduğu için, ajan T hücreler dışında diğer hücrelerinde aktivasyon, migrasyon ve fonksiyonlarını bozmaktadır. İlaç liyofilize toz olarak hazırlanmış olsa da, hazırlandıktan sonra cilt-altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. (16) Literatürde bu ajan ile inflamasyon ve makula ödeminin başarı ile tedavi edildiği bildirilmektedir. (65)
Bunların dışında ustekinumab (Anti-IL-12 ve Anti-IL-23 antibody), abatacept (antijen- sunan-hücreler üzerindeki B7 proteini), anakinra (IL-1 reseptör antagonisti), rilonacept (IL-1 blokör), tocilizumab (anti-IL-6 reseptor antibody), rituximab (şimerik, Anti-CD20 antibody), ocrelizumab (insancıllaştırılmış, Anti-CD20 antibody), ofatumumab (tamamen insancıllaştırılmış, anti-CD20) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farklı endikasyonlarda başarılı sonuçlar göstermişlerdir. (16)
GÜVENİLİRLİK VE RİSK FAKTÖRLERİ
TNF-α blokörlerinin kullanımı ile ilgili hekimleri endişelendiren en önemli başlıklar gelişmesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardır. Bongartz ve ark. literatürde RA bulunan hastalarda infliximab ve adalimumab’ın plasebo ile karşılaştırıldığı yayınların sonuçlarını meta-analiz yöntemi kullanarak araştırmışlardır. (66)Yazarlar her iki ajanında ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttırdığını ancak malignite riskinin doz ile ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Ancak bu çalışmada yazarların çalışmanın zayıf yönü olarak belirttikleri gibi, hastaların tamamı bu iki ajanı kullanmadan önce veya kullanırken beraberlerinde metotreksat başta olmak üzere diğer immusupresif ajanları geçmişte kullanmış veya halen kullanmaktaydılar. Bu sebeple artan riskin yalnızca bu ajanlara bağlanması mümkün değildir.
2003 yılında FDA tarafından yayınlanan rapor lenfoma dışındaki solid tümör sıklığının bu ajanlar ile artmadığını bildirmişlerdir. (67) Hatta İsveç çalışma grubunun RA hastalarında TNF antagonistlerinin solid kanser gelişim üzerine etkilerini inceledikleri çalışmalarında genel olarak riskin artmadığını göstermiştir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarında meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamlı derecede azaldığını bildirmişlerdir. (68)
Bu sonuçlar başka bir çalışma grubunun yapmış olduğu çalışma ile de desteklenmiş ve lenfoma dışında malignite sıklığının bu ajanlar ile artmadığını ortaya koymuştur. Ancak, TNF antagonisti kullanılan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakası ile elde edilen standart sıklık oranı 11.5’e elde edilirken, diğer tedaviler ile 2 lenfoma vakasının 1.3 standart sıklık oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur. Yazarlar, bu sonuçları yorumlarken RA hastalarında biyolojik ajan kullanımının genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektiğini ve bu hastalarda artmış lenfoma riskinin gozden kaçırılmaması gerektiğini belirtmişlerdir. Ayrıca yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmış herpes enfeksiyonlar sebebiyle, bu hastalarda olası bir artmış EBV enfeksiyon riskinin araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir. (69) Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da EBV yükünün RA hastalarında arttığını gösteren çalışmalar olduğu gibi (70), kontrol grubuna göre değişmediğini gösteren yayınlarda mevcuttur (71). TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullanımının serumdaki EBV yüküne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde değişmediği gösterilmiştir.(71) Öte yandan bu ajanların kullanımı sırasında HZV enfeksiyon riskinin de arttığı gösterilmiştir. (72) Uveit literatüründe bu ajanların lenfoma riskinin artırıp arttırmadığı konusunda şu an için net anlaşılamamıştır, ancak diğer endikasyonlarda da bu riskinin arttığını belirten yayınlar olduğu gibi riskin artmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur. (73-75)
Farklı araştırmacılar RA hastalarında biyolojik ajanların kullanımından sonra görülen artmış lenfoma riskini hastalığın doğal seyri ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Non-enfektif intraoküler inflamasyonların kontrolünde biyolojik ajan kullanılan hasta sayısının azlığı ve genel olarak hasta yaşlarının RA hastalarına göre çok daha genç olması sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapılabilmesi için çok daha uzun süre takipli, geniş, homojen çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Biyolojik ajanlar sıklıkla daha önce kullanılan çeşitli immunmodulatuar ilaçlara yanıt alınamayan olgularda kullanılmakta, bu sebeple bu hastalarda ortaya çıkan malignitelerin RA gibi hastalığın süreci içerisindeki artmış sıklığa mı, veya kullanılmış olan immunmodulatuar ilaçların kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanılmaya başlanan TNF bloke edici ajanlara mı bağlı olduğu net ortaya konamamaktadır. Ancak bu konu ile ilgili yapılan bir çalışma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamış hastalarda etanercept kullanımı sonrasında ki mortalite sıklığı yaş grubu ile tamamen uyumlu olduğu bulunmuştur. (76) Bu durumda pek çok yayında bahsedilen artmış malignite riskinden geçmişten kullanılan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalışmada, Burmester ve arkadaşları adalimumab kullanılan 6 farklı hasta grubundan 19041 hastanın (RA, Psoriasis, Psoriatik Artrit, Ankilozan Spondilit, Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastalığı) bilgilerini sundukları yayınlarında, serilerinde ki gözlemledikleri artmış malignite riskinin, hastalığın doğal seyri içerisinde (kimi yayınlarda 70 kata kadar çıkmakta) değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Yazarlar hastaların mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel popülasyondan yüksek olmadığını vurgulamışlardır.(77)
Malignitelerde olduğu gibi RA hastalarında enfeksiyon riskinin de arttığı bilinmektedir.(78) RA hastalarında sıklıkla kullanılan hastalık-modifiye edici ajanlar, metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin araştırıldığı çalışmada, 10 mg’ın üzerindeki prednizolon, metotreksat ve TNF bloke edici ajanların riski arttırdığı tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda eşlik eden sigara içimi, kronik akciğer hastalığı, diabet ve yüksek hastalık skorlarının bu riski arttırdığı tespit edilmiştir. (78) Bu konuda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada TNF-α antagonistleri (2244 hasta etanercept, 2398 hasta infliximab ve 659 hasta adalimumab), klasik tedavide kullanılan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastaların hospitalizasyonu, intravenöz antibiyotik kullanımı ve ölüm gelişi kabul edildiğinde entanercept, infliximab ve adalimumab’ın klasik tedavilere göre riski arttırmadıkları bulunmuştur. (67) Benzer şekilde Burmester ve ark. prospektif 6610 RA hastada adalimumab’ın etkisini inceledikleri araştırmalarında ileri yaş, erkek cinsiyet, eşlik eden kardiak veya pulmoner hastalıklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur. (79) Yazarlar bu hasta grubunda yalnız 21 hastada aktif tuberkuloz geliştiğini ve bunların 11’nin ekstrapulmoner olduğunu bildirmişlerdir. İsveç artrit çalışma grubunda da, TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yıl için hafif artmış olduğunu ancak bu riskin 3. yıldan itibaren ortadan kalktığını ortaya koymaktadır. (80) Ancak farklı çalışma grupları bu riskin özellikle ilk 6 ay içinde yüksek olduğunu belirtmektedirler. (81,82)
Genel olarak enfeksiyonlar içinde TNF antagonistleri ile sıklığının arttığı önemli bir başlıkda tüberkülozdur (TB). Hayvan modelinde yapılan çalışmalar TNF-α’nın TB’dan korunma açısından çok önemli olduğunu göstermiştir. (83-86) Fare çalışmaları, TNF-α’ ya yönelik antibody’lerin TB’da reaktivasyon yaptığını göstermiştir. (87) Bu temel bilgiler bu ajanlar ile TB enfeksiyonu ve reaktivasyon risklerinin artacağını düşündürtmektedir. Bu konuda Fransız çalışma grubunun 3 yıl süresince herhangi bir endikasyonla TNF antagonisti başlanan hastaların bilgilerini derledikleri çalışmalarında 57,711 hasta-yılı bilgilerini sunmuşlardır. (88) Çalışmada TB standart sıklık riskinin genel olarak Fransız toplumunda 8.7/100.000 iken genel olarak TNF antagonisti kullanan hastalarda bu riskin arttığını ve etanercept, infiliximab ve adalimumab için sırasıyla 100.000’de 9.3 (0.0–29.4), 187.5 (0.1–374.8), 215.0 (0.0–521.7) ulaştığını bildirmişlerdir. Ancak yazarlar TB gelişen hastaların tedavi öncesi araştırılmalarında olguların yarısından çoğunun tüberküloz gelişim açısından risk faktörü taşıdıklarını ve hiçbir hastanın uygun tedaviyi almadığını belirtmişlerdir. Son olarak TB gelişimi açısından bağımsız risk faktörleri araştırıldığında, ileri yaş, tuberküloz endemik bölgelerde doğmuş olmak, infliximab veya adalimumab kullanımı ve tedavinin ilk yılı olarak rapor edilmiştir. Bu konuda FDA’in yan etki bildirim veri tabanı kullanılarak yapılan iki çalışma hemde etanercept hemde infliximab ile TB riskinin arttığını ve özellikle de ekstrapulmoner başlangıçlı olguların daha sıklıkla izlendiğini bildirmektedirler. (89, 90) Bu konuda son yıllarda yapılan başka bir çalışmada hastalığın geliştiği olguların çoğunun TB yaygın olduğu ülke doğumlu oldukları ve sağlık çalışanları arasında anti-TNF kullanılmak zorunda kalınan hastalarda riskin artmış olabileceği belirtilmektedir. (91, 92)
Çeşitli sebepler ile TNF antagonisti kullanılan hastalarda araştırılan bir diğer konuda hastalarda eşlik eden Hepatit B ve C enfeksiyonlarının tedavi sürecinde alevlenip alevlenmeyecegidir. Bu konuda literatürde bulunan yayınlar genel olarak bu ajanlar ile korkulan senaryonun gerçekleşmediği ve hastalığın alevlenmediği şeklindedir. (93-97) Hatta tedavi süresince viral gen yükünün takip edildiği çalışmalarda TNF antagonistinin plaseboya göre yükü azaltmakta daha etkili olduğunu göstermiştir. (97) Bu sebeple Hepatiti B veya C enfeksiyonu düşünülen olgularda antiviral desteği ile birlikte TNF antagonsitleri güvenle kullanılabilirler. Benzer şekilde farklı endikasyonlarla TNF antagonisti kullanılmak zorunda kalınan HIV + hastalarda bu ajanların güvenle kullanılabileceği kaydedilmiştir. (98-100) Bu konuda yapılan bir çalışmada CD4 sayıları >200 mm3 ve HIV viral yükü <60 000 kopya /mm3 olan olgularda TNF antagonistlerinin kullanılan endikasyonlarındaki olumlu gelişme yanında hastaların CD4 sayılarında ve viral yüklerinde anlamlı bir değişikliğin olmadığı bildirilmiştir. (98)
Immunolojik olarak TNF-α’nın konağın intraselüler enfeksiyonlara karşı korunmada önemli bir rolü olduğu bilinmektedir Hayvan modeli çalışmaları, hücresel immun sistem ve TNF-α salgılanmasının fungal enfeksiyonlara karşı kritik bir rolü olduğu bilinmektedir. Bu konuda literatürde 1 Temmuz 2007 tarihine kadar TNF antagonistleri kullanımı sırasında gelişen fungal enfeksiyonları Tsiodras ve arkadaşları derlemişlerdir. Yazarlar bu tarihe kadar 281 olguda ciddi fungal enfeksiyonu geliştiğini ve bu olgularde ensık sık tespit edilen suşların histoplasmosis, candida ve aspergiilus olduğunu bildirmişlerdir. Fungal enfeksiyonların en sık olarak pnömoni olarak ortaya çıktığını ve konağa ait tespit edilen en önemli risk faktörleri olarak da graft versus host disease varlığı ve nötropeni gelişimi olarak bildirmişlerdir.(101)
1990 yılında Levine ve ark. konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda TNF-α düzeyinin olmayan hastalara göre arttığını bildirmişlerdir. Hayvan çalışmaları yüksek TNF-α düzeylerinin sol ventriküler yetmezliğe ve sol kalp yetmezliğine neden olduğunu göstermiştir. (67) TNF-alfa blokörlerinin en yaygın kullanıldığı hastalık grubu olan RA’te çeşitli hastalıklar yanında kardiovasküler morbidite ve mortalitenin de arttığı bilinmektedir. Bu durumun sistemik inflamasyon ile birlikte artmış atheroskleroz, miyokardial enfarktüs, kalp yetmezliği ve serebrovasküler hastalıklar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. (102-104) TNF-α’nın endotelial disfonksiyon, vasküler instabilite ve atherosklerozun progresyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu sebeple TNF-α antagonistlerinin bu konuda katkıda bulunabilecekleri düşünülmüştür. (105,106) Ancak yapılan çalışmalar TNF- α antagonistelerinin beklentileri karşılamadığını ve yüksek dozlarda (İnfliximab 10 mg/kg) Grade III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda mortaliteyi arttırdığını göstermiştir. (107,108) Bu sebeple, şu an için genel uygulama bu ajanların kalp yetmezliği Grade III-IV olan hastalarda mutlak kontraendike olarak kabul edilmesi ve Grade I-II hastalarda ise relatif kontraendike kabul edilmesidir. Ayrıca Wolfe ve Michaud TNF antagonistlerinin kardiak risk faktörü bulunmayan hastalarda konvansiyonel tedavilere göre kardiak yetmezlik üzerine negatif etkilerinin olmadığını ortaya koymuşlardır. (109) Hatta son çalışmalar RA hastalarında steroidlerin kalp yetmezliği riskini TNF-alfa blokörlerinden daha fazla yükselttiğini ortaya koymuştur. (110)
Yukarıda bahsedilen biyolojik ajanların kullanım endikasyonlarından biri de psoriazis veya psoriatik artrit olmakla beraber, literatürde ilaç kullanımına bağlı olarak psoriazis-benzeri bir klinik antitenin indüklenebildiğini belirten yayınlar mevcuttur. (111-113) Bu konuda yayınlanmış en büyük serilerden birinde 9826 RA hastasının ortalama 2.81 yıllık anti-TNF ajan kullanımı süresince yeni psoriasis tablosu yalnızca 27 olguda bildirilmiştir. Burada ki önemli bir nokta ise, etanerceptin var olan psoriazisi alevlendirirken, antibody şeklindeki antagonistlerin psoriazisi indüklemeleridir. (114)
TNF antagonistleri ile nadir de olsa görülen klinik tablolardan biri MS, optik nörit, ensefalit vb gibi demyelinizan hastalıklardır. (67) Mohan ve ark. anti-TNF ajan kullanımına bağlı bildirdikleri 20 demyelinizasyon vakasının 18’inde etanercept, 2’inde ise infliximab kullanımına sekonder geliştiğini bildirmişlerdir. En sık izlenen nörolojik semptomları ise parestezi, görsel bozukluklar ve konfuzyon olduğunu bildirmişlerdir. Ancak tüm hastalarda ilaç kesildikten sonra semptomlar kısmi veya komple kaybolmuştur. (115)
TNF antagonistleri ile ilişkili bir diğer yan etkide sistemik lupus eritamatozis-benzeri tablo ve demyelinizan hastalık gelişme riskidir. Immun-mekanizma sebepli tabloların ortaya çkması, TNF’in yok edilmesi sırasında artmış T ve B hücre aktivasyonunun, otoantijenler ve yabancı antijenler ile reaksiyonlarına bağlanmıştır. (116-119) TNF antagonistleri ile tedavi sonrasında başta anti-nukleer antibody ve anti-dsDNA antibody olmak üzere çeşitli oto-antibody’lerin arttığı bilinmektedir. (120,121) Bu konuda yapılan bir araştırmada 7700 infliximab ve 3800 etanercept kullanan hasta grubunda lupus-benzeri tablo gelişen olgu sayısı yalnız 22 (15 infliximab ve 7 etanercept) olarak bildirilmiştir.(122) Benzer şekilde adalimumab ile yayınlamış en büyük serilerden biri olan 19000 den fazla hastanın dahil edildiği bir yayında demyelinizan tablo izlenen olgu sayısı 13 iken, lupus-benzeri sendrom yalnız 12 olguda bildirilmiştir.(77) Klinik pratikte sistemik autoimmun hastalık gelişme riski düşük olduğu için, TNF antagonisti tedavisi sırasında oto-antibody takibi önerilmemektedir.
Bütün biyolojik ajanlar için, kullanıldıkları süre içerisinde canlı aşıların kullanımına kesinlikle önlenmelidir. Yarı-ömürleri dikkate alındığında biyolojik ajanlar aşılamadan 4-8 hafta önce sonlandırılmalı ve aşılamadan 2-3 hafta sonra tekrar başlanmalıdırlar.(16)
Bu derlemede özellikle TNF antagonistleri ile ilgili sunulan yan etkilerin büyük bölümü diğer disiplinlerin yayınlamış oldukları bilgilerden derlenmiştir. Ancak yinede sunulan bulguların tedaviye dirençli non-enfeksiyöz üveit tedavisinde meslektaşlarımıza yol göstereceğini umuyoruz. Sonuç olarak non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde biyolojik ajanlar oftalmologların tedavi seçeneklerini arttıran yeni nesil ajanlardır ve seçilmiş ogularda cesaret verici sonuçlar sağlamaktadırlar.
KAYNAKLAR:
1. Imrie FR, Dick AD. Biologics in the treatment of uveitis. Curr Opin Ophthalmol. 2007 ;18:481-486.
2. Zakka FR, Chang PY, Giuliari GP, Foster CS. Current trends in the management of ocular symptoms in Adamantiades-Behçet's disease. Clin Ophthalmol. 2009;3:567-579.
3. Tugal-Tutkun I, Güney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of interferon-alfa therapy in patients with Behçet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006 ;244:1692-1695.
4. Sobaci G, Erdem U, Durukan AH, ve ark. Safety and effectiveness of interferon alpha-2a in treatment of patients with Behçet's uveitis refractory to conventional treatments. Ophthalmology. 2010 ;117:1430-1435.
5. Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, ve ark. Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients. Br J Ophthalmol. 2007 ;91:335-339.
6. Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK,ve ark. Human recombinant interferon alfa-2a for the treatment of Behçet's disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol. 2003 ;87:423-431.
7. Paire V, Lebreton O, Weber M. [Effectiveness of interferon alpha in the treatment of uveitis macular edema refractory to corticosteroid and/or immunosuppressive treatment] J Fr Ophtalmol. 2010 ;33:152-162.
8. de Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, ve ark. Kinetics of intraocular tumor necrosis factor and interleukin-6 in endotoxin-induced uveitis in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:1100–1106.
9. de Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, ve ark. TNF-induced uveitis in the Lewis rat is associated with intraocular interleukin 6 production. Exp Eye Res 1995;60:199–207.
10. Rosenbaum JT, Howes EL, Rubin RM, ve ark. Ocular inflammatory effects of İntravitreally -injected tumor necrosis factor. Am J Pathol 1988;133:47–53.
11. Lacomba MS, Martin CM, Galera JMG, ve ark. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-a in clinical uveitis. Ophthalmic Res 2001;33:251–255.
12. Sfikakis PP. The first decade of biologic TNF antagonists in clinical practice: lessons learned, unresolved issues and future directions. Curr Dir Autoimmun. 2010;11:180-210.
13. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008 ;117:244-279.
14. Humira (adalimumab) prescribing information. (2007). Abbott Laboratories, North Chicago, IL.
15. Barrera P, Oyen WJ, Boerman OC, van Riel PL. Scintigraphic detection of tumour necrosis factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 ;62:825-828.
16. Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, ve ark. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 ;23 Suppl 2:1-70.
17. Kakkassery V, Mergler S, Pleyer U. Anti-TNF-alpha treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? observational report on six patients: occurrence of uveitis following etanercept treatment. Curr Eye Res. 2010 ;35:751-756.
18. Wang F, Wang NS. Etanercept therapy-associated acute uveitis: a case report and literature review. Clin Exp Rheumatol. 2009 ;27:838-839.
19. Fouache D, Goëb V, Massy-Guillemant N, ve ark. Paradoxical adverse events of anti-tumour necrosis factor therapy for spondyloarthropathies: a retrospective study. Rheumatology (Oxford). 2009 ;48:761-764
20. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007;56:3248-3252.
21. Cobo-Ibáñez T, del Carmen Ordóñez M, Muñoz-Fernández S, Madero-Prado R, Martín-Mola E. Do TNF-blockers reduce or induce uveitis? Rheumatology (Oxford). 2008 ;47:731-732.
22. Sieper J, Van den Brande J. Diverse effects of infliximab and etanercept on T lymphocytes [review]. Semin Arthritis Rheum 2005;34(5 Suppl 1):23–27.
23. Sfikakis PP. Behçet's disease: a new target for anti-tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis. 2002 ;61 Suppl 2:51-53.
24. Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, ve ark. Anti-TNF therapy in the management of Behcet's disease--review and basis for recommendations. Rheumatology (Oxford). 2007 ;46:736-741.
25. Korhonen T, Karppinen J, Malmivaara A, ve ark. Efficacy of infliximab for disc herniation-induced sciatica: one-year follow-up. Spine 2004;29: 2115–1119.
26. Markomichelakis NN, Theodossiadis PG, Pantelia E, ve ark. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. Am J Ophthalmol. 2004 ;138:648-650.
27. Yamada Y, Sugita S, Tanaka H, ve ark. Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behçet disease. Br J Ophthalmol. 2010 ;94:284-288.
28. Sugita S, Yamada Y, Mochizuki M. Relationship between serum infliximab levels and acute uveitis attacks in patients with Behcet disease. Br J Ophthalmol. 2010 Jun 27. [Epub ahead of print]
29. Abalos-Medina GM, Sánchez-Cano D, Ruiz-Villaverde G, ve ark. Successful use of infliximab in a patient with neuro-Behçet's disease. Int J Rheum Dis. 2009 ;12:264-266.
30. Kasugai C, Watanabe D, Mizutani K ve ark. Infliximab treatment of severe genital ulcers associated with Behçet disease. J Am Acad Dermatol. 2010 ;62:162-164.
31. Donghi D, Mainetti C. Infliximab for the treatment of refractory Adamantiades-Behçet disease with articular, intestinal, cerebral and ocular involvement. Dermatology. 2010;220:282-286.
32. Niccoli L, Nannini C, Cassarà E ve ark. Efficacy of infliximab therapy in two patients with refractory Vogt-Koyanagi-Harada disease. Br J Ophthalmol. 2009 ;93:1553-1554.
33. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, ve ark Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (Oxford). 2006 ;45:982-989.
34. Sobrin L, Kim EC, Christen W ve ark. Infliximab therapy for the treatment of refractory ocular inflammatory disease. Arch Ophthalmol. 2007 ;125:895-900.
35. Gallagher M, Quinones K, Cervantes-Castañeda RA ve ark. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. Br J Ophthalmol.2007;91:1341-1344.
36. Huynh N, Cervantes-Castaneda RA, Bhat P, ve ark. Biologic response modifier therapy for psoriatic ocular inflammatory disease. Ocul Immunol Inflamm. 2008;16:89-93.
37. Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS. 2008 ;12:611-613.
38. Farvardin M, Afarid M, Mehryar M, Hosseini H. Intravitreal infliximab for the treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. Retina. 2010 ;30:1530-1535.
39. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, ve ark. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998 ;41:1552-1563.
40. Chopra A. 99mTc-labeled anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal Antibody. Molecular Imaging and Contrast Agent Database [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2010.
41. Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis Rheum. 2005;52:2447-451.
42. Guignard S, Gossec L, Salliot C, ve ark. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis. 2006 ;65:1631-1634.
43. Mushtaq B, Saeed T, Situnayake RD, Murray PI. Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behçet's disease. Eye (Lond). 2007 ;21:824-825.
44. van Laar JA, Missotten T, van Daele PL, ve ark. Adalimumab: a new modality for Behçet's disease? Ann Rheum Dis. 2007 ;66:565-566.
45. Bawazeer A, Raffa LH. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular Behçet disease. Ocul Immunol Inflamm. 2010 ;18:226-232.
46. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab therapy for childhood uveitis. J Pediatr. 2006 ;149:572-575.
47. Rudwaleit M, Rødevand E, Holck P, ve ark Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:696-701.
48. Biester S, Deuter C, Michels H, ve ark. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol. 2007 ;91:319-324.
49. Androudi S, Tsironi E, Kalogeropoulos C, Theodoridou A, Brazitikos P. Intravitreal adalimumab for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2010 ;117:1612-1616.
50. Dhingra N, Morgan J, Dick AD. Switching biologic agents for uveitis. Eye 2009 ; 23: 1868–1870
51. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, ve ark. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009 ;60:2272-2283.
52. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2008 ;58:964-975.
53. Barnes T, Moots R. Targeting nanomedicines in the treatment of rheumatoid arthritis: focus on certolizumab pegol. Int J Nanomedicine. 2007;2:3-7.
54. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, ve ark. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. N. Engl. J. Med.2007; 357: 228–238.
55. Bourne T, Fossati G, Nesbitt A. A PEGylated Fab' fragment against tumor necrosis factor for the treatment of Crohn disease: exploring a new mechanism of action. BioDrugs. 2008;22:331-337.
56. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, ve ark. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008 ;58:3319-3329.
57. Rutgeerts P, Schreiber S, Feagan B, Keininger DL, O'Neil L, Fedorak RN; CDP870 Crohn's Disease Study Group. Certolizumab pegol, a monthly subcutaneously administered Fc-free anti-TNFalpha, improves health-related quality of life in patients with moderate to severe Crohn's disease. Int J Colorectal Dis. 2008 ;23:289-296.
58. Waldmann TA. Anti-Tac (daclizumab, Zenapax) in the treatment of leukemia, autoimmune diseases, and in the prevention of allograft rejection: a 25-year personal odyssey. Clin Immunol. 2007 ;27:1-18.
59. Yeh S, Wroblewski K, Buggage R, ve ark. High-dose humanized anti-IL-2 receptor alpha antibody (daclizumab) for the treatment of active, non-infectious uveitis. J Autoimmun. 2008 ;31:91-97.
60. Buggage RR, Levy-Clarke G, Sen HN, ve ark. A double-masked, randomized study to investigate the safety and efficacy of daclizumab to treat the ocular complications related to Behçet's disease. Ocul Immunol Inflamm. 2007 ;15:63-70.
61. Nussenblatt RB, Fortin E, Schiffman R, ve ark. Treatment of noninfectious intermediate and posterior uveitis with the humanized anti-Tac mAb: a phase I/II clinical trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 22;96:7462-7466.
62. Sen HN, Levy-Clarke G, Faia LJ, ve ark. High-dose daclizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated active anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 2009; 148: 696-703.
63. Bhat P, Castañeda-Cervantes RA, Doctor PP, Foster CS. Intravenous daclizumab for recalcitrant ocular inflammatory disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 ;247:687-692.
64. Chaarani J, Lebwohl M. Alefacept: where it stands today. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 ;6:355-361.
65. Wang J, Ibrahim M, Turkcuoglu P, ve ark. Intercellular adhesion molecule inhibitors as potential therapy for refractory uveitic macular edema. Ocul Immunol Inflamm. 2010 ;18:395-398.
66. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, ve ark. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006 ;295:2275-2285.
67. Desai SB, Furst DE. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006 ;20:757-790.
68. Askling J, Fored CM, Brandt L, ve ark. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2005 ;64:1421-6.
69. Geborek P, Bladström A, Turesson C, Gulfe A, Petersson IF, Saxne T, Olsson H, Jacobsson LT. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis. 2005 64:699-703.
70. Balandraud N, Meynard JB, Auger I, ve ark. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthritis Rheum. 2003 ;48:1223-1238.
71. Balandraud N, Guis S, Meynard JB, ve ark. Long-term treatment with methotrexate or tumor necrosis factor alpha inhibitors does not increase epstein-barr virus load in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 15;57:762-767.
72. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, ve ark. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA. 2009 ;301:737-744.
73. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, ve ark. Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:400-408.
74. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1136-1145.
75. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum. 2007 ;56:1433-1439.
76. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J; Etanercept Study 301 Investigators. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2006 ;65:1578-1584.
77. Burmester GR, Mease P, Dijkmans BA, ve ark. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1863-1869.
78. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, ve ark; CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:380-386.
79. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, ve ark. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis. 2007 ;66:732-739.
80. Askling J, Fored CM, Brandt L, ve ark. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007 ;66:1339-1344.
81. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, ve ark; on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2010 Jul 31. [Epub ahead of print]
82. Curtis JR, Patkar N, Xie A, ve ark. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007 ;56:1125-1133.
83. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, ve ark. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity 1995; 2: 561-572.
84. Turner J, Frank AA, Brooks JV, ve ark. Pentoxifylline treatment of mice with chronic pulmonary tuberculosis accelerates the development of destructive pathology. Immunology 2001; 102: 248-253.
85. Senaldi G, Yin S. Corynebacterium parvum- and Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin-induced granuloma formation is inhibited in TNF receptor I (TNF-RI) knockout mice and by treatment with soluble TNF-RI. The Journal of Immunology 1996; 157: 5022-5026.
86. Kindler V, Sappino AP, Grau GE, ve ark. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell 1989; 56: 731-740.
87. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, ve ark. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infection and Immunity 2001; 69: 1847-1855.
88. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, ve ark. Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009 ;60:1884-1894.
89. Mohan AK, Coté TR, Block JA, ve ark. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis. 2004 1;39:295-299.
90. Keane J, Gershon S, Wise RP, ve ark. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001 345:1098-1104.
91. Mankia S, Peters JE, Kang S, Moore S, Ehrenstein MR. Tuberculosis and anti-TNF treatment: experience of a central London hospital. Clin Rheumatol. 2010 Oct 23. [Epub ahead of print]
92. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum. 2004 ;50:372-379.
93. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D, ve ark. Infliximab therapy for rheumatic disease in patients with chronic hepatitis B or C. The Journal of Rheumatology 2004; 31: 107-109.
94. Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E, ve ark. Long-term safety of anti-TNF treatment in patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:1352-1355.
95. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumour necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62: 1078- 1082.
96. Chandesris MO, Gayet S, Schleinitz N, ve ark. Infliximab in the treatment of refractory vasculitis secondary to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 532-533.
97. Zein NN, Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment na€ıve patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebocontrolled study. Journal of Hepatology 2005; 42: 315-322.
98. Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008 ;67:710-712.
99. Wallis RS, Kyambadde P, Johnson JL, ve ark. A study of the safety, immunology, virology, and microbiology of adjunctive etanercept in HIV-1 associated tuberculosis. AIDS 2004; 18: 257-264.
100. Gaylis N. Infliximab in the treatment of an HIV positive patient with Reiter’s syndrome. The Journal of Rheumatology 2003; 30: 407-411.
101. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc. 2008 ;83:181-194.
102. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? [review]. Arthritis Rheum 2002;46:862–873.
103. Nicola PJ, Maradit-Kremers H, Roger VL, ve ark. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum 2005;52:412–420.
104. Watson DJ, Rhodes T, Guess HA. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database. J Rheumatol 2003;30:1196–1202.
105. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990;323:236– 241.
106. Hall FC, Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology (Oxford) 2005;44:1473–1482.
107. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, ve ark. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109: 1594–1602.
108. Chung ES, Packer M, Lo KH ve ark. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133-3140.
109. Wolfe F, Michaud MS. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of antitumor necrosis factor therapy. The American Journal of Medicine 2004; 116: 305-311.
110. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, ve ark. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2008;58:667-677.
111. Sari I, Akar S, Birlik M, Sis B, Onen F, Akkoc N. Anti-tumor necrosis factor-alpha-induced psoriasis. J Rheumatol. 2006 ;33:1411-1414.
112. Wollina U, Hansel G, Koch A, ve ark. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9:1-14.
113. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezoglou A, Kittas C, Stratigos A. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a paradoxical adverse reaction. Arthritis Rheum. 2005 ;52:2513-2508.
114. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, ve ark. British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; BSRBR. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:209-215.
115. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, ve ark. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis and Rheumatism 2001; 44: 2862-2869.
116. Cope AP, Londei M, Chu NR, ve ark. Chronic exposure to tumor necrosis factor (TNF) in vitro impairs the activation of T cells through the T cell receptor/CD3 complex; reversal in vivo by anti-TNF antibodies in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1994; 94: 749−760.
117. Berg L, Lampa J, Rogberg S, ve ark. Increased peripheral T cell reactivity to microbial antigens and collagen type II in rheumatoid arthritis after treatment with soluble TNFalpha receptors. Ann Rheum Dis 2001;60: 133−139.
118. McDevitt H, Munson S, Ettinger R, Wu A. Multiple roles for tumor necrosis factor-alpha and lymphotoxin alpha/beta in immunity and autoimmunity. Arthritis Res. 2002; 4 (Suppl 3):141−152.
119. Pasparakis M, Alexopoulou L, Episkopou V, Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J Exp Med 1996; 184: 1397−1411.
120. de Rycke L, Baeten D, Kruithof E, ve ark. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-doublestranded DNA autoantibodies as main antinuclear reactivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52:2192−2201.
121. Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, ve ark. Autoimmunity and anti-TNF-α agents. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 559−569.
122. De Bandt M, Sibilia J, Le Loët X, ve ark; Club Rhumatismes et Inflammation. Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumour necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther. 2005;7:545-551.
Saglikli gunler dilegiyle...
Doc. Dr. Sinan EMRE
Son yıllarda biyolojik ajanların üveit tedavisinde kullanımı ile ilgili çok sayıda yazının yayınlandığı izlenmektedir. Ancak diğer endikasyonlardaki, (özellikle romatoid artrit (RA), juvenil idiopatik artrit (JIA), ankilozan spondilit, psoriatik artrit), büyük, randomize, kontrollü yayınların aksine, literatürdeki oftalmolojik yayınlar genellikle vaka sunumu, küçük seri veya kontrolsüz çalışmalar şeklindedir. İnternette www.clinicaltrials.gov veri tabanında Kasım 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla araştırmanın devam ettiği ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayının önemli bir kısmından sorumlu olduğu izlenmektdir. Ancak aynı veri tabanında RA ile ilgili görülen çalışma sayısı üveit çalışmalarının yaklaşık altı kadardır ve bu çalışmaların da yine büyük bir kısmı biyolojik ajanlar ile ilgilidir.
Maalesef şu an için mevcut üveit literatüründe biyolojik ajanların konvansiyonel immünsupresan tedaviler veya kendi aralarında kıyaslandığı çalışmalar bulunmadığı için bu ajanların ne zaman kullanılmaya başlanması, hangi ajanın hangi dozda kullanılması ve tedavinin ne kadar devam edilmesi gerektiği gibi pek çok sorunun yanıtı net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajları sebebiyle şu an için bu ajanlar çoğunlukla konvansiyonel tedavi alternatifleri ile yanıt alınamayan non-enfektif üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar, özellikle Behçet hastalığında, hekimleri bu ajanları daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir. (1)
1. INTERFERON-ALFA
Interferon-alfa (IFN-α) başlangıçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmiş bir sitokindir. İmmunmodulatuar özelliklerinden dolayı özellikle Behçet hastalığı ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılmaktadır. IFN-α lökositler tarafından üretilmekte ve antibody üretimini değiştirmenin yanında, lenfosit proliferasyonunu azaltmakta, T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttırmaktadır.(2) IFN-α subkutan enjeksiyon olarak uygulanacak şekilde hastalara ulaştırılmaktadır. Bu ajanla özellikle, klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarında çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda ülkemizden yayınlanan ilk seride olguların % 36.4’ünde tam remisyona ulaşılmıştır. Ajan ile tam veya kısmi remisyona % 91 hasta da ulaşılırken, yalnız % 9 hasta da yanıt alınamamıştır.(3) Bu konu ile yakın zamanda Sobacı ve ark. ülkemizden yayınladıkları yeni bir çalışmada IFN-α tedavisi ile ortalama atak sayısının yıllık 3.6’dan 0.56’a azaldığı bildirmişlerdir. Yazarlar bu tedavi ile %28 olguda tam remisyon sağladıklarını bildirmişlerdir.(4) Çeşitli yayınlarda tedaviye yanıt oranı %82-92 arasında bildirilmiştir.(3-6)
Öte yandan bu ajanı Behçet hastalığı dışında non-enfeksiyöz idiopatik üveit, birdshot koroidoretinopati gibi farklı endikasyonlarda da başarılı olduğunu bildiren yayınlarda mevcuttur. (7)
IFN- α kullanımına bağlı en sık görülen yan etkiler olarak nezle-benzeri kırgınlık hali, karaciger enzimlerinde yükselme, lökopeni, trombositopeni, depresyon, psoriasiste kötüleşme ve enjeksiyon sahası ülserleri görülebilirse de, genel olarak ilaç bıraktırmayı gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler.
2. TNF Antagonistleri
Deneysel cerrahi modelleri ile yapılan çalışmalar, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)’nın üveit gelişiminde kilit rol aldığını göstermektedir. Ratlarda yapılan endotoksin uyarılmış üveit modeli çalışmalarında TNF-α’nın aköz humor ve serum artışı olduğunu göstermiştir.(8) Intravitreal TNF-α enjeksiyonunun, fare ve sıçanlarda akut üveiti tetiklediği gösterilmişitir.(9,10) İnsanda yapılan çalışmalar serumda artan TNF-α düzeyinin tekrarlayan kronik atakları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.(11) Bu sebeple TNF-α düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanların kullanımı intraoküler inflamasyonların tedavisinde çok faydalı olabilirler.
Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapılan çalışmalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem, cilt, barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-α’nın rolünü pekiştirmiştir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya ilk piyasa verilmiş olan, çözünebilir TNF reseptörü etanercept ve monoklonal antibody’ler infliximab ve adalimumab tedavileri uygulanmıştır.(12)
Başlıca TNF anatgonistleri infliximab, etanercep, adalimumab, certolizumab ve golimumab’tır. Etanercept dışındaki ajanlar anti-TNF antibody’leri veya türevleridir. Doğal antibody’ler tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün ağır ve hafif zincirlerin kovalent bağları ile birleşmesiyle oluşan özgün antibody molekülünü oluştururlar. Ancak genetik mühendisliği ile geliştirilmiş olan antibody’ler yapısal olarak doğal formlarına benzemekle beraber, gen bölünmeleri veya mutasyonları uyarılarak oluşturulurlar. Infliximab, adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG Ab’leri iken, certolizumab monovalent bir Fab1 antibody parçasının, kovalent olarak polietline glikol ile bağlanmasıyla oluşmuştur. Certolizumab’ın yapısındaki bu değişiklikler molekülün kompleman bağlama gibi etkilerini ortadan kaldırırken, çözünürlük ve yarı-ömür artışı avantajları olarak izlenmektedir. Etanercept ise genetik mühendisliğinin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zarı dışındaki yapısının insan IgG1 proteinin Fc kısmı ile kaynaşmasından elde edilmiştir. Etanercept diğer TNF antagonistlerinden farklı olarak TNF yanında LTα3’üde bağlamaktadır. Ancak bu bağlanmanın in vivo sonuçları ve fonksiyonel etkileri şu an için net olarak bilinmemektedir. (13)
Infliximab intravenöz uygulanmasından olayı, elde edilen peak serum konsantrasyonu, adalimumab ve etanercepte göre 13-40 kat daha yüksektir. Infliximab’ın 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasından sonra peak ilaç konsantrasyonu en düşük ilaç konsantrasyonunun 50 katıdır ancak tedavinin 8 haftasında hastaların %20-30’unda ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düşük ilaç konsantrasyon değerlerinin ilacın klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevapları ile ilişkili ve paralel seyrettiği, düşük infiliximab konsantrasyonlarında etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept, infliximab ve adalimumab’a göre daha düşük yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadır. Peak plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulaşılmaktadır. Ajanın sürekli ve istikrarlı bir plazma konsantrasyonuna ulaşması için 2-4 doz ilaç uygulamasına ihtiyaç vardır. RA hastalarında 5 haftalık etanercept tedavisinden sonra ajanın sinovial sıvıdaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulaştığı gösterilmiştir. Ajanın barsak mukozası ve ciltte de yüksek konsantrasyonları ulaşabilmesi, ilacın Crohn hastalığı, psoriasis veya üveit tedavilerindeki başarısızlığında düşük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacağını ortaya koymaktadır. (13)
Adalimumab, 40 mg subkutan olarak 2 haftadır bir uygulanarak, sürekli ve istikrarlı 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu sağlanırki, bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katından daha yüksektir. Bu bilgiler tedaviler aralarındaki konsantrasyonun terapötik etkinliğini koruduğunu göstermektedir. (13) RA hastalarında yapılan doku penetrasyonu çalışmaları yeterli ilaç konsantrasyonunun sağlandığı, sinovialdaki ilaç konsantrasyonun serumun % 31-96’sına ulaştığını ve radyosintigrafi çalışmaları adalimumab’ın eklem dokularına kısa sürede yerleştiğini göstermiştir. (14, 15)
TNF- α blokörlerinin etki mekanizmaları
Inflamasyon ve hastalık patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zarı duvarındaki (transmembran-tmTNF) TNF dahil olduğu için, ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalışmalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farklı olabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar etanercept ve certolizumab’ın benzer potansiyelleri olduğunu ve bu potansiyelin infliximab ve adalimumab’a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir. İlaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken, nötralizasyon potansiyelleri benzer iken, düşük konsantrasyonlarda etanercept’in potansiyeli çok daha yüksektir.
Yapılan çeşitli çalışmalar TNF antagonistlerinin tmTNF’e bağlanarak sitokin üretimini azaltığını ortaya koymuştur. Farklı çalışmalar infliximab ve adalimumab’ın çeşitli IL üretimlerini azalttığını ancak bu etkinin etanercept için sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Sitokinler üzerindeki bu etki farklılığı da ilaç etkileşimlerinin farklı bir sebebi olabilir.
Crohn hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar infliximab tedavisi sonrasında apoptotik T hücre ve monosit sayılarının tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttığını ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdüğünü göstermiştir. Benzer şekilde RA ve psoriazis hastalarında da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapılarda apoptotoik hücre sayılarının arttırdığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept
Etanercept (Enbrel ®) bir çözünebilir TNF-α reseptörü olup, TNF-α’ya bağlanarak nötralize eder. Bu ajan tamamen insancıllaştırılmış bir füzyon proteini olup, insan IgG1’nin Fc kısmı ile TNF-α reseptörü 2’nin ekstraselüler bağlayıcı kısmının genetik mühendisliği ile kaynaşlaştırılması ile elde edilmiştir. Etanercept cilt altına uygulanmakta ve enjeksiyon sahasından yavaşça emilmektedir. Biyoyararlınım oranının yaklaşık %60 olduğu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulaştığı, eliminasyon yarı-ömrünün 68 saat olduğu bildirilmiştir. İlaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atılmaktadır. (16)
Etanercept TNF-α aktivitesini, bu proinflamatuar sitokine bağlayarak engellemektedir. İlaç gen mühendisliği ile elde edilen bir füzyon proteini olduğu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. İlaç 25 ve 50 mg’lık formulasyonlarda liyofilize toz hali, önceden hazırlanmış toz ve otoenjeksiyon gibi farklı uygulama seçenekleri hastalara sunulmuştur. (16)
İlaç 1998 yılında RA’te kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk TNF blokorü ajandır. İlaç ayrıca JIA, psoriasis, psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için FDA tarafından endikasyon almıştır. İlacın bu endikasyonlarda kullanımında başarılı sonuçlar alınmakla birlikte literatürdeki genel kanı ilacın üveiti indüklediği yönündedir. (17-19) Bu konuda yapılan çalışmalarda üveit harici çeşitli endikasyonlar ile etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığı artarken, infliximab veya adalimumab kullanılan gözlerde üveit sıklığının azaldığı bildirilmiştir. (20-21)
RA, psoriasis gibi pek çok hastalıkta etanercept ve infiliximab benzer etkileri gösterse de üveitte ve Crohn hastalığında etanerceptin şu an için tercih olarak görünmemektedir. Genel kanı etanerceptinin Crohn hastalığı, Wegener granulomatozisi ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastalıklarda başarısız olduğu şeklindedir.(13)
Gerek etanercept gerekse de infliximab ve adalimumab TNF-α inhibitörleri olarak bilinseler de, üveitteki çarpıcı etki farkını Lim ve ark. etanerceptin TNF-β üzerindeki potansiyel etkisinden kaynaklandığını ancak diğer adı geçen ajanların bu sitokin üzerine bir etkisi olmadığı bilinmektedir. (20) Bu konudaki diğer bir teoride çözünebilir bir reseptör olan etanerceptin, göz içinde bağlandığı TNF-α’nın yarı ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttırmış olabileceğidir. (20)Bu etkinlik farklılığı ile ilgili ileri sürülen bir diğer teoride etanerceptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanıtını arttırırken, infliximabın azalttığı şeklindedir. (22)
Bu ilacın şu an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte bu ilacın mutlak kontraendikasyonları; hamilelik ve emzirme, aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil), konjestif kalp yetmezliği (Grade III, IV) iken, relatif kontraendikasyonları; HIV veya AIDS varlığı, Hepatit C, konjestif kalp yetmezliği (Grade I veya II), demyelinizan hastalıklar, maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar ve canlı aşılar olduğu bildirilmiştir.(16)
İnfliximab
İnfliximab (Remicade®), monoklonal antibody yapısında bir TNF antagonisti olup, TNF-α’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile bağlanmaktadır. İnfliximab şimerik yapıda bir antibody olup, Fc bölgesi insancıllaştırılmış protein yapısında iken, Fab bölgesi murine kökenlidir.(16)
İnfliximab (ve adalimumab) TNF-α’nın biyolojik fonksiyonlarını, sTNF-α ve tmTNF-α (T hücreleri ve diğer immün kökenli hücrelerin dış membranlarında bulunan) bağlanarak veya TNF-α’nın reseptörlerine bağlanmasına engel olarak engellerler. Ayrıca infliximab ve adalimumab’ın inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizise yol açarken, etanerceptin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.
İnfliximab, FDA tarafından ankilozan spondilit, Crohn Hastalığı, pediatrik çağı Crohn hastalığı, psoriasis, psoriatik artrit, RA ve ulseratif kolit için endikasyon almış bulunmaktadır. Ancak ajanın Behçet hastalığı gibi farklı endikasyonlarda kullanımı ile başarılı sonuçlar aldığını belirten yayınlar mevcuttur. (23-26)
TNF antagonistleri genellikle konvansiyonel tedavilere dirençli olgularda kullanılmakla beraber Behçet hastalarında infliximab ile siklosporinin karşılaştırıldığı bir çalışmada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayılarının sırasıyla 3.1 ve 3.1 olduğu ancak 6 aylık tedavi süresinde bu sayıların gruplar için sırasıyla 0.4 ve 1.2 olacak şekilde azaldığı tespit edilmiştir. Yapılan istatistiksel analiz atak sayılarındaki etkinlik üzerindeki TNF antagonisti ile anlamlı şekilde kuvvetli olduğunu ancak görsel kazanım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı bildirilmiştir. (27) Ayrıca Behçet hastalarında ilaç dozu ile klinik baskı arasındaki ilişkinin kuvvetli şekilde bağlantılı olduğu gösterilmiştir. (28)
Behçet hastalığında ajanın intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yanında hastalığın nörolojik, eklem, barsak ve genital tutulum gibi farklı dokulardaki bulgularını kontrol etmede başarılı olduğu gösterilmiştir. (29-31)
Intraoküler enflamasyon tedavisinde bu ajan şu ana kadar Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastalığı, JIA, sklerit, ankilozan spondilit, psoriazis gibi çok farklı endikasyonlarda eşlik eden intraoküler inflamasyonları kontrol edebildikleri bildirilmiştir. (32-37) Ayrıca farklı endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacın intravitreal uygulandığında makula ödeminde ve görme keskinliği üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. (38)
İlacın genel uygulama dozu 5mg/kg olup, ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadır. İlaç diğer ajanlar farklı olarak damar yolundan uygulandığı için, genel uygulama ofis veya hastane koşullarında uygulanması şeklindedir. İnfliximab 0, 2, ve 6. haftalardaki yükleme dozlarından sonra 8 haftada bir idame tedavisi şeklinde uygulanmaktadır. Toz halindeki ajanın çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazırlanan ilacın 3 saat içerisinde uygulanması gereklidir. (16)
Tek doz infliximab enjeksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattığı ve ortalama yarılanma ömrünün 8.5-9 gün olduğu bildirilmiştir. Ajanın diğer immunsupresifler ile kombinasyonu fırsatçı enfeksiyonlar için riski arttırmaktadır. Ancak düşük-doz metotreksat (7.5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu sıklıkla kullanılmaktadır. (16) Bu kombinasyonun ajana karşı gelişebilecek immun rekasiyonu azalltığı düşünülmektedir. (16, 39)
İnfliximaba yanıtsız hastalarda yapılan çalışmalar, bu hastalarda infliximaba yönelik antibody’ler gelişebileceğini ve olumlu yanıt veren hastalara göre bu hastalarda ajanın karaciğer ve dalak da daha fazla tutulduğunu ortaya koymuştur.(40) RA sebebiyle infliximab ve etanercept kullanımın akut ön üveit atakları üzerine etkisinin plasebo ile karşılaştırılarak incelendiği bir meta-analiz çalışmasında her iki ajanında üveit sıklığını anlamlı şekilde azalttığını ancak farkın infliximab grubunda daha belirgin olduğunu göstermiştir. (41) Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandıkları 266 hastanın retrospektif analizinde etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığında herhangi bir azalma olmazken, infliximab ve adalimumab kullanılan hastalarda üveit sıklığının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını göstermişlerdir. Ancak bu yayında infliximab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 47.4 iken tedavi sonrası 9.0’a azalma gösterirken, adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 60.5’ten 0’a inmiş olup, adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atağı izlenmediği bildirilmiştir.(42) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir.
Adalimumab
Adalimumab (Humira ®) yalnız insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antibody’sidir. Ajan TNF-α ile özgün şekilde bağlanarak, TNF-α’nın hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile bağlanmasına engel olur. Ayrıca adalimumab, TNF tarafından uyarılmış olan biyolojik cevapları da baskılar. Adalimumab tedavisin sonrasında inflamasyonun akut faz reaktanları olan CRP, eritrosit sedimentasyon hızı ve kan sitokin düzeylerinin hızla düştüğü bildirilmiştir. Sağlık insanlarda 40 mg cilt-altı enjeksiyonundan 131 ±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulaştığı görülmüştür. Biyo-yararlılık oranı % 64’tür. Ortalama yarılanma ömrü 5mg/kg sonrasında 11.8 gün iken, 10mg/kg için 13.3 gün olduğu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altına enjeksiyon şeklindedir. (16)
Bu ajanın Behçet hastalığında intraoküler inflamasyonu kontrolünde çok başarılı olduğu bildirilmiştir. (43-45) Hatta Bawazeer ve Raffa 11 hastalarının 10’unda 4 haftalık bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontrol altına alınabildiğini bildirmişlerdir. (45) Ajanın intraoküler inflamasyon dışında nörolojik, barsak, eklem ve mukoza tutulumlarında da çok etkili olduğu bildirilmektedir.(44) Adalimumab ile Behçet hastalığı dışında psoriazis, JIA, ankilozan spondilit gibi farklı endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun başarı ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.(35,36,46,47)
Biester ve arkadaşları, 17’sinde JIA, birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altına alınma sıklığını % 88.8 (16/18) bildirmişlerdir. (48) Bu seride geriye kalan 2 hastanın birinde kısmi başarı sağlanırken, son hastada fayda izlenmemiştir. Fayda izlenmeyen hastadaki üveit tablosunun infliximab ile kontrol altına alınabildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada artrit tutulumunda başarı oranı (% 62.5) üveitteki başarı oranına göre düşük bulunmuştur. Ancak artrit yönünden klinik başarı ortalama 3 haftada elde edilirken, üveit yönünden klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada sağlanmaktadır.
İnfliximab’ın aksine adalimumab’ın intravitreal enjeksiyonunun retina kalınlığı veya görme keskinliği üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.(49) Çeşitli yayınlar da farklı etiyolojiler için biyolojik ajan kullanılırken diğer bir ajana geçişin gerek primer hastalığı gerekse eşlik eden üveitin tedavisinde etkili olduğunu ve bu konuda da piyasaya en son verilmiş bulunan adalimumab’ın daha etkili olabildiğini göstermektedir. (43,50) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir. (16)
Golimumab
TNF-α aktivitesini engelleyen diğer bir insansı anti-TNF-α-monoklonal antibody’side çözünmüş ve transmembran TNF-α’yı bağlayabilen Golimumab (Simponi ®) ’tır. Bu ajan, ABD ve Kanada’da romatoid artrit, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için ruhsatlandırılmıştır. (16)
Preklinik çalışmalar insanda TNF-α aktivitesinin baskılanmasının infliximab’a göre golimumab ile çok daha düşük konsantrasyonlarda sağlanabildiğini ortaya koymuştur. Çift-kör, randomize yapılmış araştırmada, RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalnız metotreksata göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir. (51) Ayrıca metotreksata rağmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapılmış olan Faz II çalışması, ilk cilt-altı enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarının azaldığını ortaya koymuştur. (52)
Certolizumab Pegol
Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastalığı ve RA endikasyonlarında kullanılmak üzere TNF-α’ya karşı geliştirilmiş bir insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Ajanın yapında klasik olarak antibody yapısında bulunan Fab kısmı uzaklaştırılırken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmiştir. Bu ilavenin amacı Fc kısmı uzaklaştırılarak küçülen protein yapının azalmış yarı-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktır. İnsandaki yarı ömrü 13 gün olup, ayda bir cilt-altı enjeksiyon şeklinde uygulanabilmektedir. (53) Ajanın yapısında diğer ajanlarda olduğu gib Fc bölgesi olmadığı için, bu ajan in vitro kompleman aktivasyonu, antibody-bağımlı hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir. (53-55) Ajanın basitleştirilmiş yapısının bir diğer avantajıda üretimine E.Coli gibi bir bakteri kullanılarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir. (53) Literatürde bu ajanın en çok Crohn hastalığı ve RA üzerinde araştırılmıştır ve heriki tabloda da etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. (56-57)
3. DİĞER BİYOLOJİK AJANLAR
Daclizumab
Daclizumab (Zenapax®), başta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan, IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unit (CD25)’ine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antibody’dir. Daclizumab’ın öncelikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ve diğer kalp, pankreas, karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede başarılı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile ilişkili löseminin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.(58)
Yeh ve ark. VKH hastalığı, Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler imflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemediği 5 hastada daclizumab’ı 0. günde 8 mg/kg, 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarını intravenöz uyguladıktan sonra 4 haftada birlik idame dozlarını 2 mg/kg subkutan olarak uyguladıklarını bildirmişlerdir. Yazarlar 12 aylık takibi dolduran 4 hastalarında da inflamasyonun tamamen kontrol alınırken ilaca bağlı ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmişlerdir. (59) Ancak aynı grubun standart terapi alan Behçet hastalarında ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karşılaştırdıkları yayınlarında, daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonları kontrolünde plaseboya göre anlamlı bir fayda sağlamadığı kaydedilmiştir. (60) Nussenbalt ve ark. non-enfektif (İdiopatik, VKH, sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalık serilerinde ajanın başarı oranını %80 olarak bildirmişlerdir. Ayrıca yazarlar 1 yıllık süre içerisinde hiçbir hastada ajana karşı antibody gelişmediğini bildirmişlerdir.(61)
Ancak literatürde bu ajanı çocukluk çağı üveitlerinde sarkoidoz, keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarında (36, 62), erişkinlerde ise MS, sarkoidoz, idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarında (61,63) kullanan yayınlar mevcuttur. Bu ajan ile en sık bildirilen yan etkiler ise yorgunluk, baş ve karın ağrısı, bulantı, geçici lökopeni, karaciğer enzimlerinde yükselme, vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmiştir. (61-63)
Alefacept
Alefacept, T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış bir IgG1 antibody’sidir. Alefaceptin bağlanması effektör T hafıza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmakta. Ayrıca T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafıza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak, inflamatuar süreci değiştirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon şeklinde uygulanmaktır.(16) Bu ajan şu ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde kullanılmaktadır.(16, 64)
Efalizumab
Efalizumab, lökosit fonksiyon-ilişkili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçası olan CD11a’ya karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Efalizumab’ın CD11a’ya bağlanması, LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) bağlanmasına engel olmakta ve bu şekilde T hücrelerinin aktivasyonu, göçü gibi çeşitli inflamatuar olayların başlaması veya sürmesi süreci bozulmaktadır. CD11a, B lenfositleri, monosit, makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulunduğu için, ajan T hücreler dışında diğer hücrelerinde aktivasyon, migrasyon ve fonksiyonlarını bozmaktadır. İlaç liyofilize toz olarak hazırlanmış olsa da, hazırlandıktan sonra cilt-altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. (16) Literatürde bu ajan ile inflamasyon ve makula ödeminin başarı ile tedavi edildiği bildirilmektedir. (65)
Bunların dışında ustekinumab (Anti-IL-12 ve Anti-IL-23 antibody), abatacept (antijen- sunan-hücreler üzerindeki B7 proteini), anakinra (IL-1 reseptör antagonisti), rilonacept (IL-1 blokör), tocilizumab (anti-IL-6 reseptor antibody), rituximab (şimerik, Anti-CD20 antibody), ocrelizumab (insancıllaştırılmış, Anti-CD20 antibody), ofatumumab (tamamen insancıllaştırılmış, anti-CD20) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farklı endikasyonlarda başarılı sonuçlar göstermişlerdir. (16)
GÜVENİLİRLİK VE RİSK FAKTÖRLERİ
TNF-α blokörlerinin kullanımı ile ilgili hekimleri endişelendiren en önemli başlıklar gelişmesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardır. Bongartz ve ark. literatürde RA bulunan hastalarda infliximab ve adalimumab’ın plasebo ile karşılaştırıldığı yayınların sonuçlarını meta-analiz yöntemi kullanarak araştırmışlardır. (66)Yazarlar her iki ajanında ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttırdığını ancak malignite riskinin doz ile ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Ancak bu çalışmada yazarların çalışmanın zayıf yönü olarak belirttikleri gibi, hastaların tamamı bu iki ajanı kullanmadan önce veya kullanırken beraberlerinde metotreksat başta olmak üzere diğer immusupresif ajanları geçmişte kullanmış veya halen kullanmaktaydılar. Bu sebeple artan riskin yalnızca bu ajanlara bağlanması mümkün değildir.
2003 yılında FDA tarafından yayınlanan rapor lenfoma dışındaki solid tümör sıklığının bu ajanlar ile artmadığını bildirmişlerdir. (67) Hatta İsveç çalışma grubunun RA hastalarında TNF antagonistlerinin solid kanser gelişim üzerine etkilerini inceledikleri çalışmalarında genel olarak riskin artmadığını göstermiştir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarında meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamlı derecede azaldığını bildirmişlerdir. (68)
Bu sonuçlar başka bir çalışma grubunun yapmış olduğu çalışma ile de desteklenmiş ve lenfoma dışında malignite sıklığının bu ajanlar ile artmadığını ortaya koymuştur. Ancak, TNF antagonisti kullanılan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakası ile elde edilen standart sıklık oranı 11.5’e elde edilirken, diğer tedaviler ile 2 lenfoma vakasının 1.3 standart sıklık oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur. Yazarlar, bu sonuçları yorumlarken RA hastalarında biyolojik ajan kullanımının genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektiğini ve bu hastalarda artmış lenfoma riskinin gozden kaçırılmaması gerektiğini belirtmişlerdir. Ayrıca yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmış herpes enfeksiyonlar sebebiyle, bu hastalarda olası bir artmış EBV enfeksiyon riskinin araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir. (69) Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da EBV yükünün RA hastalarında arttığını gösteren çalışmalar olduğu gibi (70), kontrol grubuna göre değişmediğini gösteren yayınlarda mevcuttur (71). TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullanımının serumdaki EBV yüküne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde değişmediği gösterilmiştir.(71) Öte yandan bu ajanların kullanımı sırasında HZV enfeksiyon riskinin de arttığı gösterilmiştir. (72) Uveit literatüründe bu ajanların lenfoma riskinin artırıp arttırmadığı konusunda şu an için net anlaşılamamıştır, ancak diğer endikasyonlarda da bu riskinin arttığını belirten yayınlar olduğu gibi riskin artmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur. (73-75)
Farklı araştırmacılar RA hastalarında biyolojik ajanların kullanımından sonra görülen artmış lenfoma riskini hastalığın doğal seyri ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Non-enfektif intraoküler inflamasyonların kontrolünde biyolojik ajan kullanılan hasta sayısının azlığı ve genel olarak hasta yaşlarının RA hastalarına göre çok daha genç olması sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapılabilmesi için çok daha uzun süre takipli, geniş, homojen çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Biyolojik ajanlar sıklıkla daha önce kullanılan çeşitli immunmodulatuar ilaçlara yanıt alınamayan olgularda kullanılmakta, bu sebeple bu hastalarda ortaya çıkan malignitelerin RA gibi hastalığın süreci içerisindeki artmış sıklığa mı, veya kullanılmış olan immunmodulatuar ilaçların kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanılmaya başlanan TNF bloke edici ajanlara mı bağlı olduğu net ortaya konamamaktadır. Ancak bu konu ile ilgili yapılan bir çalışma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamış hastalarda etanercept kullanımı sonrasında ki mortalite sıklığı yaş grubu ile tamamen uyumlu olduğu bulunmuştur. (76) Bu durumda pek çok yayında bahsedilen artmış malignite riskinden geçmişten kullanılan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalışmada, Burmester ve arkadaşları adalimumab kullanılan 6 farklı hasta grubundan 19041 hastanın (RA, Psoriasis, Psoriatik Artrit, Ankilozan Spondilit, Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastalığı) bilgilerini sundukları yayınlarında, serilerinde ki gözlemledikleri artmış malignite riskinin, hastalığın doğal seyri içerisinde (kimi yayınlarda 70 kata kadar çıkmakta) değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Yazarlar hastaların mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel popülasyondan yüksek olmadığını vurgulamışlardır.(77)
Malignitelerde olduğu gibi RA hastalarında enfeksiyon riskinin de arttığı bilinmektedir.(78) RA hastalarında sıklıkla kullanılan hastalık-modifiye edici ajanlar, metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin araştırıldığı çalışmada, 10 mg’ın üzerindeki prednizolon, metotreksat ve TNF bloke edici ajanların riski arttırdığı tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda eşlik eden sigara içimi, kronik akciğer hastalığı, diabet ve yüksek hastalık skorlarının bu riski arttırdığı tespit edilmiştir. (78) Bu konuda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada TNF-α antagonistleri (2244 hasta etanercept, 2398 hasta infliximab ve 659 hasta adalimumab), klasik tedavide kullanılan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastaların hospitalizasyonu, intravenöz antibiyotik kullanımı ve ölüm gelişi kabul edildiğinde entanercept, infliximab ve adalimumab’ın klasik tedavilere göre riski arttırmadıkları bulunmuştur. (67) Benzer şekilde Burmester ve ark. prospektif 6610 RA hastada adalimumab’ın etkisini inceledikleri araştırmalarında ileri yaş, erkek cinsiyet, eşlik eden kardiak veya pulmoner hastalıklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur. (79) Yazarlar bu hasta grubunda yalnız 21 hastada aktif tuberkuloz geliştiğini ve bunların 11’nin ekstrapulmoner olduğunu bildirmişlerdir. İsveç artrit çalışma grubunda da, TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yıl için hafif artmış olduğunu ancak bu riskin 3. yıldan itibaren ortadan kalktığını ortaya koymaktadır. (80) Ancak farklı çalışma grupları bu riskin özellikle ilk 6 ay içinde yüksek olduğunu belirtmektedirler. (81,82)
Genel olarak enfeksiyonlar içinde TNF antagonistleri ile sıklığının arttığı önemli bir başlıkda tüberkülozdur (TB). Hayvan modelinde yapılan çalışmalar TNF-α’nın TB’dan korunma açısından çok önemli olduğunu göstermiştir. (83-86) Fare çalışmaları, TNF-α’ ya yönelik antibody’lerin TB’da reaktivasyon yaptığını göstermiştir. (87) Bu temel bilgiler bu ajanlar ile TB enfeksiyonu ve reaktivasyon risklerinin artacağını düşündürtmektedir. Bu konuda Fransız çalışma grubunun 3 yıl süresince herhangi bir endikasyonla TNF antagonisti başlanan hastaların bilgilerini derledikleri çalışmalarında 57,711 hasta-yılı bilgilerini sunmuşlardır. (88) Çalışmada TB standart sıklık riskinin genel olarak Fransız toplumunda 8.7/100.000 iken genel olarak TNF antagonisti kullanan hastalarda bu riskin arttığını ve etanercept, infiliximab ve adalimumab için sırasıyla 100.000’de 9.3 (0.0–29.4), 187.5 (0.1–374.8), 215.0 (0.0–521.7) ulaştığını bildirmişlerdir. Ancak yazarlar TB gelişen hastaların tedavi öncesi araştırılmalarında olguların yarısından çoğunun tüberküloz gelişim açısından risk faktörü taşıdıklarını ve hiçbir hastanın uygun tedaviyi almadığını belirtmişlerdir. Son olarak TB gelişimi açısından bağımsız risk faktörleri araştırıldığında, ileri yaş, tuberküloz endemik bölgelerde doğmuş olmak, infliximab veya adalimumab kullanımı ve tedavinin ilk yılı olarak rapor edilmiştir. Bu konuda FDA’in yan etki bildirim veri tabanı kullanılarak yapılan iki çalışma hemde etanercept hemde infliximab ile TB riskinin arttığını ve özellikle de ekstrapulmoner başlangıçlı olguların daha sıklıkla izlendiğini bildirmektedirler. (89, 90) Bu konuda son yıllarda yapılan başka bir çalışmada hastalığın geliştiği olguların çoğunun TB yaygın olduğu ülke doğumlu oldukları ve sağlık çalışanları arasında anti-TNF kullanılmak zorunda kalınan hastalarda riskin artmış olabileceği belirtilmektedir. (91, 92)
Çeşitli sebepler ile TNF antagonisti kullanılan hastalarda araştırılan bir diğer konuda hastalarda eşlik eden Hepatit B ve C enfeksiyonlarının tedavi sürecinde alevlenip alevlenmeyecegidir. Bu konuda literatürde bulunan yayınlar genel olarak bu ajanlar ile korkulan senaryonun gerçekleşmediği ve hastalığın alevlenmediği şeklindedir. (93-97) Hatta tedavi süresince viral gen yükünün takip edildiği çalışmalarda TNF antagonistinin plaseboya göre yükü azaltmakta daha etkili olduğunu göstermiştir. (97) Bu sebeple Hepatiti B veya C enfeksiyonu düşünülen olgularda antiviral desteği ile birlikte TNF antagonsitleri güvenle kullanılabilirler. Benzer şekilde farklı endikasyonlarla TNF antagonisti kullanılmak zorunda kalınan HIV + hastalarda bu ajanların güvenle kullanılabileceği kaydedilmiştir. (98-100) Bu konuda yapılan bir çalışmada CD4 sayıları >200 mm3 ve HIV viral yükü <60 000 kopya /mm3 olan olgularda TNF antagonistlerinin kullanılan endikasyonlarındaki olumlu gelişme yanında hastaların CD4 sayılarında ve viral yüklerinde anlamlı bir değişikliğin olmadığı bildirilmiştir. (98)
Immunolojik olarak TNF-α’nın konağın intraselüler enfeksiyonlara karşı korunmada önemli bir rolü olduğu bilinmektedir Hayvan modeli çalışmaları, hücresel immun sistem ve TNF-α salgılanmasının fungal enfeksiyonlara karşı kritik bir rolü olduğu bilinmektedir. Bu konuda literatürde 1 Temmuz 2007 tarihine kadar TNF antagonistleri kullanımı sırasında gelişen fungal enfeksiyonları Tsiodras ve arkadaşları derlemişlerdir. Yazarlar bu tarihe kadar 281 olguda ciddi fungal enfeksiyonu geliştiğini ve bu olgularde ensık sık tespit edilen suşların histoplasmosis, candida ve aspergiilus olduğunu bildirmişlerdir. Fungal enfeksiyonların en sık olarak pnömoni olarak ortaya çıktığını ve konağa ait tespit edilen en önemli risk faktörleri olarak da graft versus host disease varlığı ve nötropeni gelişimi olarak bildirmişlerdir.(101)
1990 yılında Levine ve ark. konjestif kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda TNF-α düzeyinin olmayan hastalara göre arttığını bildirmişlerdir. Hayvan çalışmaları yüksek TNF-α düzeylerinin sol ventriküler yetmezliğe ve sol kalp yetmezliğine neden olduğunu göstermiştir. (67) TNF-alfa blokörlerinin en yaygın kullanıldığı hastalık grubu olan RA’te çeşitli hastalıklar yanında kardiovasküler morbidite ve mortalitenin de arttığı bilinmektedir. Bu durumun sistemik inflamasyon ile birlikte artmış atheroskleroz, miyokardial enfarktüs, kalp yetmezliği ve serebrovasküler hastalıklar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. (102-104) TNF-α’nın endotelial disfonksiyon, vasküler instabilite ve atherosklerozun progresyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir. Bu sebeple TNF-α antagonistlerinin bu konuda katkıda bulunabilecekleri düşünülmüştür. (105,106) Ancak yapılan çalışmalar TNF- α antagonistelerinin beklentileri karşılamadığını ve yüksek dozlarda (İnfliximab 10 mg/kg) Grade III-IV kalp yetmezliği olan hastalarda mortaliteyi arttırdığını göstermiştir. (107,108) Bu sebeple, şu an için genel uygulama bu ajanların kalp yetmezliği Grade III-IV olan hastalarda mutlak kontraendike olarak kabul edilmesi ve Grade I-II hastalarda ise relatif kontraendike kabul edilmesidir. Ayrıca Wolfe ve Michaud TNF antagonistlerinin kardiak risk faktörü bulunmayan hastalarda konvansiyonel tedavilere göre kardiak yetmezlik üzerine negatif etkilerinin olmadığını ortaya koymuşlardır. (109) Hatta son çalışmalar RA hastalarında steroidlerin kalp yetmezliği riskini TNF-alfa blokörlerinden daha fazla yükselttiğini ortaya koymuştur. (110)
Yukarıda bahsedilen biyolojik ajanların kullanım endikasyonlarından biri de psoriazis veya psoriatik artrit olmakla beraber, literatürde ilaç kullanımına bağlı olarak psoriazis-benzeri bir klinik antitenin indüklenebildiğini belirten yayınlar mevcuttur. (111-113) Bu konuda yayınlanmış en büyük serilerden birinde 9826 RA hastasının ortalama 2.81 yıllık anti-TNF ajan kullanımı süresince yeni psoriasis tablosu yalnızca 27 olguda bildirilmiştir. Burada ki önemli bir nokta ise, etanerceptin var olan psoriazisi alevlendirirken, antibody şeklindeki antagonistlerin psoriazisi indüklemeleridir. (114)
TNF antagonistleri ile nadir de olsa görülen klinik tablolardan biri MS, optik nörit, ensefalit vb gibi demyelinizan hastalıklardır. (67) Mohan ve ark. anti-TNF ajan kullanımına bağlı bildirdikleri 20 demyelinizasyon vakasının 18’inde etanercept, 2’inde ise infliximab kullanımına sekonder geliştiğini bildirmişlerdir. En sık izlenen nörolojik semptomları ise parestezi, görsel bozukluklar ve konfuzyon olduğunu bildirmişlerdir. Ancak tüm hastalarda ilaç kesildikten sonra semptomlar kısmi veya komple kaybolmuştur. (115)
TNF antagonistleri ile ilişkili bir diğer yan etkide sistemik lupus eritamatozis-benzeri tablo ve demyelinizan hastalık gelişme riskidir. Immun-mekanizma sebepli tabloların ortaya çkması, TNF’in yok edilmesi sırasında artmış T ve B hücre aktivasyonunun, otoantijenler ve yabancı antijenler ile reaksiyonlarına bağlanmıştır. (116-119) TNF antagonistleri ile tedavi sonrasında başta anti-nukleer antibody ve anti-dsDNA antibody olmak üzere çeşitli oto-antibody’lerin arttığı bilinmektedir. (120,121) Bu konuda yapılan bir araştırmada 7700 infliximab ve 3800 etanercept kullanan hasta grubunda lupus-benzeri tablo gelişen olgu sayısı yalnız 22 (15 infliximab ve 7 etanercept) olarak bildirilmiştir.(122) Benzer şekilde adalimumab ile yayınlamış en büyük serilerden biri olan 19000 den fazla hastanın dahil edildiği bir yayında demyelinizan tablo izlenen olgu sayısı 13 iken, lupus-benzeri sendrom yalnız 12 olguda bildirilmiştir.(77) Klinik pratikte sistemik autoimmun hastalık gelişme riski düşük olduğu için, TNF antagonisti tedavisi sırasında oto-antibody takibi önerilmemektedir.
Bütün biyolojik ajanlar için, kullanıldıkları süre içerisinde canlı aşıların kullanımına kesinlikle önlenmelidir. Yarı-ömürleri dikkate alındığında biyolojik ajanlar aşılamadan 4-8 hafta önce sonlandırılmalı ve aşılamadan 2-3 hafta sonra tekrar başlanmalıdırlar.(16)
Bu derlemede özellikle TNF antagonistleri ile ilgili sunulan yan etkilerin büyük bölümü diğer disiplinlerin yayınlamış oldukları bilgilerden derlenmiştir. Ancak yinede sunulan bulguların tedaviye dirençli non-enfeksiyöz üveit tedavisinde meslektaşlarımıza yol göstereceğini umuyoruz. Sonuç olarak non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde biyolojik ajanlar oftalmologların tedavi seçeneklerini arttıran yeni nesil ajanlardır ve seçilmiş ogularda cesaret verici sonuçlar sağlamaktadırlar.
KAYNAKLAR:
1. Imrie FR, Dick AD. Biologics in the treatment of uveitis. Curr Opin Ophthalmol. 2007 ;18:481-486.
2. Zakka FR, Chang PY, Giuliari GP, Foster CS. Current trends in the management of ocular symptoms in Adamantiades-Behçet's disease. Clin Ophthalmol. 2009;3:567-579.
3. Tugal-Tutkun I, Güney-Tefekli E, Urgancioglu M. Results of interferon-alfa therapy in patients with Behçet uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006 ;244:1692-1695.
4. Sobaci G, Erdem U, Durukan AH, ve ark. Safety and effectiveness of interferon alpha-2a in treatment of patients with Behçet's uveitis refractory to conventional treatments. Ophthalmology. 2010 ;117:1430-1435.
5. Bodaghi B, Gendron G, Wechsler B, ve ark. Efficacy of interferon alpha in the treatment of refractory and sight threatening uveitis: a retrospective monocentric study of 45 patients. Br J Ophthalmol. 2007 ;91:335-339.
6. Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK,ve ark. Human recombinant interferon alfa-2a for the treatment of Behçet's disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol. 2003 ;87:423-431.
7. Paire V, Lebreton O, Weber M. [Effectiveness of interferon alpha in the treatment of uveitis macular edema refractory to corticosteroid and/or immunosuppressive treatment] J Fr Ophtalmol. 2010 ;33:152-162.
8. de Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, ve ark. Kinetics of intraocular tumor necrosis factor and interleukin-6 in endotoxin-induced uveitis in the rat. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:1100–1106.
9. de Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, ve ark. TNF-induced uveitis in the Lewis rat is associated with intraocular interleukin 6 production. Exp Eye Res 1995;60:199–207.
10. Rosenbaum JT, Howes EL, Rubin RM, ve ark. Ocular inflammatory effects of İntravitreally -injected tumor necrosis factor. Am J Pathol 1988;133:47–53.
11. Lacomba MS, Martin CM, Galera JMG, ve ark. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor-a in clinical uveitis. Ophthalmic Res 2001;33:251–255.
12. Sfikakis PP. The first decade of biologic TNF antagonists in clinical practice: lessons learned, unresolved issues and future directions. Curr Dir Autoimmun. 2010;11:180-210.
13. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008 ;117:244-279.
14. Humira (adalimumab) prescribing information. (2007). Abbott Laboratories, North Chicago, IL.
15. Barrera P, Oyen WJ, Boerman OC, van Riel PL. Scintigraphic detection of tumour necrosis factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 ;62:825-828.
16. Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, ve ark. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 ;23 Suppl 2:1-70.
17. Kakkassery V, Mergler S, Pleyer U. Anti-TNF-alpha treatment: a possible promoter in endogenous uveitis? observational report on six patients: occurrence of uveitis following etanercept treatment. Curr Eye Res. 2010 ;35:751-756.
18. Wang F, Wang NS. Etanercept therapy-associated acute uveitis: a case report and literature review. Clin Exp Rheumatol. 2009 ;27:838-839.
19. Fouache D, Goëb V, Massy-Guillemant N, ve ark. Paradoxical adverse events of anti-tumour necrosis factor therapy for spondyloarthropathies: a retrospective study. Rheumatology (Oxford). 2009 ;48:761-764
20. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007;56:3248-3252.
21. Cobo-Ibáñez T, del Carmen Ordóñez M, Muñoz-Fernández S, Madero-Prado R, Martín-Mola E. Do TNF-blockers reduce or induce uveitis? Rheumatology (Oxford). 2008 ;47:731-732.
22. Sieper J, Van den Brande J. Diverse effects of infliximab and etanercept on T lymphocytes [review]. Semin Arthritis Rheum 2005;34(5 Suppl 1):23–27.
23. Sfikakis PP. Behçet's disease: a new target for anti-tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis. 2002 ;61 Suppl 2:51-53.
24. Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, ve ark. Anti-TNF therapy in the management of Behcet's disease--review and basis for recommendations. Rheumatology (Oxford). 2007 ;46:736-741.
25. Korhonen T, Karppinen J, Malmivaara A, ve ark. Efficacy of infliximab for disc herniation-induced sciatica: one-year follow-up. Spine 2004;29: 2115–1119.
26. Markomichelakis NN, Theodossiadis PG, Pantelia E, ve ark. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. Am J Ophthalmol. 2004 ;138:648-650.
27. Yamada Y, Sugita S, Tanaka H, ve ark. Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behçet disease. Br J Ophthalmol. 2010 ;94:284-288.
28. Sugita S, Yamada Y, Mochizuki M. Relationship between serum infliximab levels and acute uveitis attacks in patients with Behcet disease. Br J Ophthalmol. 2010 Jun 27. [Epub ahead of print]
29. Abalos-Medina GM, Sánchez-Cano D, Ruiz-Villaverde G, ve ark. Successful use of infliximab in a patient with neuro-Behçet's disease. Int J Rheum Dis. 2009 ;12:264-266.
30. Kasugai C, Watanabe D, Mizutani K ve ark. Infliximab treatment of severe genital ulcers associated with Behçet disease. J Am Acad Dermatol. 2010 ;62:162-164.
31. Donghi D, Mainetti C. Infliximab for the treatment of refractory Adamantiades-Behçet disease with articular, intestinal, cerebral and ocular involvement. Dermatology. 2010;220:282-286.
32. Niccoli L, Nannini C, Cassarà E ve ark. Efficacy of infliximab therapy in two patients with refractory Vogt-Koyanagi-Harada disease. Br J Ophthalmol. 2009 ;93:1553-1554.
33. Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, ve ark Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (Oxford). 2006 ;45:982-989.
34. Sobrin L, Kim EC, Christen W ve ark. Infliximab therapy for the treatment of refractory ocular inflammatory disease. Arch Ophthalmol. 2007 ;125:895-900.
35. Gallagher M, Quinones K, Cervantes-Castañeda RA ve ark. Biological response modifier therapy for refractory childhood uveitis. Br J Ophthalmol.2007;91:1341-1344.
36. Huynh N, Cervantes-Castaneda RA, Bhat P, ve ark. Biologic response modifier therapy for psoriatic ocular inflammatory disease. Ocul Immunol Inflamm. 2008;16:89-93.
37. Tugal-Tutkun I, Ayranci O, Kasapcopur O, Kir N. Retrospective analysis of children with uveitis treated with infliximab. J AAPOS. 2008 ;12:611-613.
38. Farvardin M, Afarid M, Mehryar M, Hosseini H. Intravitreal infliximab for the treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. Retina. 2010 ;30:1530-1535.
39. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, ve ark. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998 ;41:1552-1563.
40. Chopra A. 99mTc-labeled anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal Antibody. Molecular Imaging and Contrast Agent Database [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2010.
41. Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept. Arthritis Rheum. 2005;52:2447-451.
42. Guignard S, Gossec L, Salliot C, ve ark. Efficacy of tumour necrosis factor blockers in reducing uveitis flares in patients with spondylarthropathy: a retrospective study. Ann Rheum Dis. 2006 ;65:1631-1634.
43. Mushtaq B, Saeed T, Situnayake RD, Murray PI. Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behçet's disease. Eye (Lond). 2007 ;21:824-825.
44. van Laar JA, Missotten T, van Daele PL, ve ark. Adalimumab: a new modality for Behçet's disease? Ann Rheum Dis. 2007 ;66:565-566.
45. Bawazeer A, Raffa LH. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular Behçet disease. Ocul Immunol Inflamm. 2010 ;18:226-232.
46. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab therapy for childhood uveitis. J Pediatr. 2006 ;149:572-575.
47. Rudwaleit M, Rødevand E, Holck P, ve ark Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:696-701.
48. Biester S, Deuter C, Michels H, ve ark. Adalimumab in the therapy of uveitis in childhood. Br J Ophthalmol. 2007 ;91:319-324.
49. Androudi S, Tsironi E, Kalogeropoulos C, Theodoridou A, Brazitikos P. Intravitreal adalimumab for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2010 ;117:1612-1616.
50. Dhingra N, Morgan J, Dick AD. Switching biologic agents for uveitis. Eye 2009 ; 23: 1868–1870
51. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, ve ark. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009 ;60:2272-2283.
52. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, ve ark. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2008 ;58:964-975.
53. Barnes T, Moots R. Targeting nanomedicines in the treatment of rheumatoid arthritis: focus on certolizumab pegol. Int J Nanomedicine. 2007;2:3-7.
54. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, ve ark. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. N. Engl. J. Med.2007; 357: 228–238.
55. Bourne T, Fossati G, Nesbitt A. A PEGylated Fab' fragment against tumor necrosis factor for the treatment of Crohn disease: exploring a new mechanism of action. BioDrugs. 2008;22:331-337.
56. Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, ve ark. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 2008 ;58:3319-3329.
57. Rutgeerts P, Schreiber S, Feagan B, Keininger DL, O'Neil L, Fedorak RN; CDP870 Crohn's Disease Study Group. Certolizumab pegol, a monthly subcutaneously administered Fc-free anti-TNFalpha, improves health-related quality of life in patients with moderate to severe Crohn's disease. Int J Colorectal Dis. 2008 ;23:289-296.
58. Waldmann TA. Anti-Tac (daclizumab, Zenapax) in the treatment of leukemia, autoimmune diseases, and in the prevention of allograft rejection: a 25-year personal odyssey. Clin Immunol. 2007 ;27:1-18.
59. Yeh S, Wroblewski K, Buggage R, ve ark. High-dose humanized anti-IL-2 receptor alpha antibody (daclizumab) for the treatment of active, non-infectious uveitis. J Autoimmun. 2008 ;31:91-97.
60. Buggage RR, Levy-Clarke G, Sen HN, ve ark. A double-masked, randomized study to investigate the safety and efficacy of daclizumab to treat the ocular complications related to Behçet's disease. Ocul Immunol Inflamm. 2007 ;15:63-70.
61. Nussenblatt RB, Fortin E, Schiffman R, ve ark. Treatment of noninfectious intermediate and posterior uveitis with the humanized anti-Tac mAb: a phase I/II clinical trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 22;96:7462-7466.
62. Sen HN, Levy-Clarke G, Faia LJ, ve ark. High-dose daclizumab for the treatment of juvenile idiopathic arthritis-associated active anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 2009; 148: 696-703.
63. Bhat P, Castañeda-Cervantes RA, Doctor PP, Foster CS. Intravenous daclizumab for recalcitrant ocular inflammatory disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009 ;247:687-692.
64. Chaarani J, Lebwohl M. Alefacept: where it stands today. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 ;6:355-361.
65. Wang J, Ibrahim M, Turkcuoglu P, ve ark. Intercellular adhesion molecule inhibitors as potential therapy for refractory uveitic macular edema. Ocul Immunol Inflamm. 2010 ;18:395-398.
66. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, ve ark. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006 ;295:2275-2285.
67. Desai SB, Furst DE. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006 ;20:757-790.
68. Askling J, Fored CM, Brandt L, ve ark. Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis. 2005 ;64:1421-6.
69. Geborek P, Bladström A, Turesson C, Gulfe A, Petersson IF, Saxne T, Olsson H, Jacobsson LT. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis. 2005 64:699-703.
70. Balandraud N, Meynard JB, Auger I, ve ark. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthritis Rheum. 2003 ;48:1223-1238.
71. Balandraud N, Guis S, Meynard JB, ve ark. Long-term treatment with methotrexate or tumor necrosis factor alpha inhibitors does not increase epstein-barr virus load in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 15;57:762-767.
72. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, ve ark. Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha agents. JAMA. 2009 ;301:737-744.
73. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, ve ark. Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:400-408.
74. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1136-1145.
75. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum. 2007 ;56:1433-1439.
76. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J; Etanercept Study 301 Investigators. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2006 ;65:1578-1584.
77. Burmester GR, Mease P, Dijkmans BA, ve ark. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:1863-1869.
78. Greenberg JD, Reed G, Kremer JM, ve ark; CORRONA Investigators. Association of methotrexate and tumour necrosis factor antagonists with risk of infectious outcomes including opportunistic infections in the CORRONA registry. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:380-386.
79. Burmester GR, Mariette X, Montecucco C, ve ark. Adalimumab alone and in combination with disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis. 2007 ;66:732-739.
80. Askling J, Fored CM, Brandt L, ve ark. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007 ;66:1339-1344.
81. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, ve ark; on behalf of the British Society for Rheumatology Biologics Register. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2010 Jul 31. [Epub ahead of print]
82. Curtis JR, Patkar N, Xie A, ve ark. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum. 2007 ;56:1125-1133.
83. Flynn JL, Goldstein MM, Chan J, ve ark. Tumor necrosis factor-alpha is required in the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice. Immunity 1995; 2: 561-572.
84. Turner J, Frank AA, Brooks JV, ve ark. Pentoxifylline treatment of mice with chronic pulmonary tuberculosis accelerates the development of destructive pathology. Immunology 2001; 102: 248-253.
85. Senaldi G, Yin S. Corynebacterium parvum- and Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin-induced granuloma formation is inhibited in TNF receptor I (TNF-RI) knockout mice and by treatment with soluble TNF-RI. The Journal of Immunology 1996; 157: 5022-5026.
86. Kindler V, Sappino AP, Grau GE, ve ark. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell 1989; 56: 731-740.
87. Mohan VP, Scanga CA, Yu K, ve ark. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infection and Immunity 2001; 69: 1847-1855.
88. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, ve ark. Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum. 2009 ;60:1884-1894.
89. Mohan AK, Coté TR, Block JA, ve ark. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis. 2004 1;39:295-299.
90. Keane J, Gershon S, Wise RP, ve ark. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001 345:1098-1104.
91. Mankia S, Peters JE, Kang S, Moore S, Ehrenstein MR. Tuberculosis and anti-TNF treatment: experience of a central London hospital. Clin Rheumatol. 2010 Oct 23. [Epub ahead of print]
92. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum. 2004 ;50:372-379.
93. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D, ve ark. Infliximab therapy for rheumatic disease in patients with chronic hepatitis B or C. The Journal of Rheumatology 2004; 31: 107-109.
94. Vassilopoulos D, Apostolopoulou A, Hadziyannis E, ve ark. Long-term safety of anti-TNF treatment in patients with rheumatic diseases and chronic or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis. 2010 ;69:1352-1355.
95. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumour necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Annals of the Rheumatic Diseases 2003; 62: 1078- 1082.
96. Chandesris MO, Gayet S, Schleinitz N, ve ark. Infliximab in the treatment of refractory vasculitis secondary to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 532-533.
97. Zein NN, Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment na€ıve patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebocontrolled study. Journal of Hepatology 2005; 42: 315-322.
98. Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML, Weisman MH, Reveille JD. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positive individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008 ;67:710-712.
99. Wallis RS, Kyambadde P, Johnson JL, ve ark. A study of the safety, immunology, virology, and microbiology of adjunctive etanercept in HIV-1 associated tuberculosis. AIDS 2004; 18: 257-264.
100. Gaylis N. Infliximab in the treatment of an HIV positive patient with Reiter’s syndrome. The Journal of Rheumatology 2003; 30: 407-411.
101. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT, Kontoyiannis DP. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc. 2008 ;83:181-194.
102. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? [review]. Arthritis Rheum 2002;46:862–873.
103. Nicola PJ, Maradit-Kremers H, Roger VL, ve ark. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum 2005;52:412–420.
104. Watson DJ, Rhodes T, Guess HA. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Database. J Rheumatol 2003;30:1196–1202.
105. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990;323:236– 241.
106. Hall FC, Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology (Oxford) 2005;44:1473–1482.
107. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, ve ark. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109: 1594–1602.
108. Chung ES, Packer M, Lo KH ve ark. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107: 3133-3140.
109. Wolfe F, Michaud MS. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of antitumor necrosis factor therapy. The American Journal of Medicine 2004; 116: 305-311.
110. Listing J, Strangfeld A, Kekow J, ve ark. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2008;58:667-677.
111. Sari I, Akar S, Birlik M, Sis B, Onen F, Akkoc N. Anti-tumor necrosis factor-alpha-induced psoriasis. J Rheumatol. 2006 ;33:1411-1414.
112. Wollina U, Hansel G, Koch A, ve ark. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9:1-14.
113. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezoglou A, Kittas C, Stratigos A. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a paradoxical adverse reaction. Arthritis Rheum. 2005 ;52:2513-2508.
114. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, ve ark. British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; BSRBR. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 ;68:209-215.
115. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, ve ark. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis and Rheumatism 2001; 44: 2862-2869.
116. Cope AP, Londei M, Chu NR, ve ark. Chronic exposure to tumor necrosis factor (TNF) in vitro impairs the activation of T cells through the T cell receptor/CD3 complex; reversal in vivo by anti-TNF antibodies in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Invest 1994; 94: 749−760.
117. Berg L, Lampa J, Rogberg S, ve ark. Increased peripheral T cell reactivity to microbial antigens and collagen type II in rheumatoid arthritis after treatment with soluble TNFalpha receptors. Ann Rheum Dis 2001;60: 133−139.
118. McDevitt H, Munson S, Ettinger R, Wu A. Multiple roles for tumor necrosis factor-alpha and lymphotoxin alpha/beta in immunity and autoimmunity. Arthritis Res. 2002; 4 (Suppl 3):141−152.
119. Pasparakis M, Alexopoulou L, Episkopou V, Kollias G. Immune and inflammatory responses in TNF alpha-deficient mice: a critical requirement for TNF alpha in the formation of primary B cell follicles, follicular dendritic cell networks and germinal centers, and in the maturation of the humoral immune response. J Exp Med 1996; 184: 1397−1411.
120. de Rycke L, Baeten D, Kruithof E, ve ark. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-doublestranded DNA autoantibodies as main antinuclear reactivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52:2192−2201.
121. Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, ve ark. Autoimmunity and anti-TNF-α agents. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 559−569.
122. De Bandt M, Sibilia J, Le Loët X, ve ark; Club Rhumatismes et Inflammation. Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumour necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther. 2005;7:545-551.
Saglikli gunler dilegiyle...
Doc. Dr. Sinan EMRE
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Enfeksiyöz Olmayan İntraoküler İnflamasyonların Kontrolünde Yeni Seçenekler: Biyolojik Ajanlar" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Doç.Dr.Sinan EMRE'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Doç.Dr.Sinan EMRE'nin izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
biyolojik ajanlar, uveit, behcet hastaligi, interferon-alfa, tnf-alfa, infliximab, humira, etanercept, behçet hastalığı, non-enfeksiyöz üveitler, non-enfeksiyöz üveit non-enfeksiyöz üveit tedavisi, tnf antagonistleri, üveit tedavisi, üveit, üveit hastalığı, üveit rahatsızlığı, üveit nedir, remicade, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol, daclizumab, alefacept, efalizumab
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
