Hiperlipidemi ve Güncel Lipid Düşürücü Tedavi
HİPERLİPİDEMİ VE GÜNCEL LİPİD DÜŞÜRÜCÜ TEDAVİ
Giriş
En son ve üçüncüsü gerçekleşen (Adult Treatment Panel III veya Erişkin Tedavi Paneli III) raporunda; erişkinlerde yüksek kan kolestrolünün tanı, tedavi ve takibi güncel çalışmalar ışığında özetlenerek yeniden değerlendirilmiştir. Birçok kuruluşun (ESC, AHA vb.) kılavuzlarında hasta yönetimi, uygulama ve risk belirlemede farklılıklar bulunmaktadır. ATP III kılavuzları ise, özellikle 5 major klinik çalışmadan elde edilen, epidemiyolojik gözlemlerde ortaya konan kolesterol seviyesi ve koroner risk ilişkisini temel almaktadır.Tüm bunlar Koroner Arter Hastalığının(KAH) varlığında (sekonder koruma) veya yokluğunda (primer koruma) göre değişkenlik göstermektedir.
38 primer ve sekonder koruma çalışmasının meta-analizinde, serum kolesterolü için her %10’luk düşme ile, koroner kalp hastalığına bağlı mortalitede %15, total mortalitede %11’lik azalma saptanmakta ve bu kalp hastalığı ilişkili ölümlerde artış olmaksızın gerçekleşmektedir(1).
Risk Altındaki Hastaların Belirlenmesi
ATP III ‘ ün risk yönetimi açısından tavsiyeleri, hiperkolesterolemili hastalar için, KAH varlığına, koroner risk faktörleri ve LDL (Düşük Dansiteli Lipoprotein) kolesterol miktarına bağlıdır. Bireysel risk sınıflaması çeşitli adımlardan sonra belirlenerek saptanmaktadır.
1- Öncelikle hastanın 8-12 saat açlık sonrası serum lipid profili belirlenmelidir.
LDL-kolesterol
<100 mg/dl optimal
100-129 mg/dl optimal üzerinde
veya yakın
130-159 mg/dl sınırda yüksek
159-189 mg/dl yüksek
>190 mg/dl çok yüksek
Total-kolesterol
<200 mg/dl kabul edilebilir
200-239 mg/dl sınırda yüksek
>240 mg/dl yüksek
HDL-kolesterol
<40 mg/dl düşük
>60 mg/dl yüksek
Trigliserid
<150 mg/dl normal
150-199 mg/dl hafif yüksek
200-499 mg/dl yüksek
>500 mg/dl çok yüksek
2- Koroner arter hastalığı eşdeğerleri, yani KAH varolması ile eş düzeyde yeni koroner olay riskine sahip olan hastalar; Diabetes Mellitus, Karotis Arter Hastalığı , Periferik damar hastalığı , Abdominal Aort Anevrizması ve 10 yılda KAH geçirme olasılığı %20’nin üzerinde olan çoklu risk faktörü olan hastalar belirlenmelidir.
Bunların yanı sıra , ATP III’ te tanımlanan KAH eşdeğerlerine Kronik Böbrek Yetmezliği olan hastalar da eklenmelidir. Plazma kreatinin düzeyi 1,5 mg/dl üzerinde olan ve yaklaşık GFR 60 ml/dak/1,73 m2 altında olan hastalar KAH risk eşdeğeri kabul edilmelidir(2).
3- LDL düzeyleri dışında major KAH risk faktörleri ; sigara , hipertansiyon , düşük HDL-K (<40mg/dl) , aile öyküsü (birinci dereceden akrabalar için erkek <55, kadın <65 yaş öncesinde KAH geçirmesi), yaş ( erkek 45 üzeri kadın 55 yaş üzeri) sorgulanmalıdır.
Ayrıca HDL-kolesterol düzeyi 60 mg/dl üzerinde ise negatif (-) bir risk faktörü gibi değerlendirilerek, varolan risk faktörlerinden biri azaltılabilir.
4- Eğer LDL haricinde, iki veya daha fazla risk faktörü , KAH veya eşdeğeri olmayan
hastalarda mevcut ise, 10 yıllık KAH riski Framingham risk tabloları ile belirlenmelidir.
Ayrıca KAH olmayan ve 1 risk faktörü olan veya hiç risk faktörü olmayan hastalar 10
yıllık KAH riski <%10 olacağından risk yönetimine dahil edilmezler.
Framingham risk belirleyicilerinin geçerliliği Anglo-Saxon beyazları ve siyah ırklarda gösterilse de çeşitli Avrupa ve Asya ırklarında abartılı sonuçlar verebilmektedir (3).
5- Son adım ise, risk sınıflaması belirlenerek hedef LDL düzeylerinin ortaya konması, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisinin düzenlenmesidir.
Burada ayrıca belirtilmeyen diğer bazı risk faktörleri, (çeşitli epidemiyolojik verilerden elde edilmiş) kontrollü çalışmalarla klinik sonuçları iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bunlar ; obezite, fiziksel inaktivite , bozulmuş açlık glukozu,CRP, homosistein, endotelyal disfonksiyondur. Bunların varlığı şimdilik kullanılan kılavuzlara etki etmemekle beraber, ATP III’ te bazı klinik kararlarda değişikliğe neden olabilmektedir.
Etkilenen hastalar göz önüne alındığı zaman, kolesterol düşürücü tedavi açısından uygunluk mutlak risk ve en alt LDL-kolesterol seviyelerine göre alınmıştır. NHANES III çalışması ile 13,589 vaka üzerinden tedavi-uygunluk gözden geçirilerek ATP III içerisinde sunulmuştur.
Risk Sınıfı
LDL düzeyi
LDL hedefi
(hayat tarzı değişikliği)
LDL düzeyi
(ilaçlı tedavi gereken)
Yüksek risk:KAH veya KAH risk eşdeğeri(10 yıllık risk>%20)
<100mg/dl opsiyonel <70mg/dl
>100mg/dl
>100mg/dl(<100mg/dl ise değerlendir)
Orta-yüksek risk:(2 veya fazla risk faktörü10 yıllık risk %10-20)
<130mg/dl
>130mg/dl
>130 mg/dl
(100-129mg/dl ise değerlendir)
Orta risk:( 2 veya fazla risk faktörü10 yıllık risk <%10)
<130mg/dl
>130mg/dl
>160mg/dl
Düşük risk:(0 veya 1 risk faktörü)
<160mg/dl
>160mg/dl
>190mg/dl(160-189mg/dl ise değerlendir)
Risk Yönetiminde Diğer Yöntemler
Total kolesterolün/HDL kolesterole oranı ; bize HDL kolesterolün koruyucu değerini vermektedir. Bu serum Total kolesterolünden ve LDL kolesterolünden daha iyi bir öngörücü olduğu tartışılmaktadır. Framingham çalışması içerisinde yürütülen bir çalışmada bunun avantajları erkek ve kadın risk gruplarında LDL-kolesterolden ön planda idi. Erkek grubunda oran 6,4 ve üzerinde LDL-K için %2-14 daha fazla risk belirteci olmuştu.
Non-HDL kolesterol ; bu total kolesterol ile HDL-kolesterol arasındaki farkı göstermektedir. Non-HDL kolesterol aterojenik diye vasıflandırabileceğimiz lipoprotein partiküllerini içermektedir. Bunlar ; LDL, VLDL , lipoprotein(a) ve orta dansiteli lipoprotein(IDL)lerdir.
Lipid Research Program içerisinde 2406 erkek ve 2056 kadın 40-64 yaş arasında çalışılan bu gösterge risk belirteci açısından LDL-kolesterolden biraz daha iyi gösterge çıkmıştır.(4)
ATP III ise non-HDL kolesterol konsantrasyonunu, eşlik eden Hipertrigliseridemisi olan hastalar için (TG>200mg/dl) ikincil bir hedef olarak göstermişti. Burda non-HDL kolesterol hedefi mevcut risk durumunda LDL hedefinin 30 mg/dl üzerinde idi.
Tedavinin Etkileri
Statin gibi ilaçlarla kolesterol düşürücü tedavinin kardiyovasküler faydaları çeşitli gruplarda gösterilmiştir. Bunlar ; KAH olanlar(hiperlipidemisi olan veya olmayan)(5) , bilinen KAH olmayan ve hiperlipidemisi olan erkekler (6) erkek ve kadınlarda ortalama total ve LDL kolesterol seviyeleri olan KAH hastalarda(7).
Tüm bu çalışmalar için kardiyovasküler relatif risk azalması benzer bulunmuştur. Bunun yanı sıra primer koruma amaçlı olanlarda sekonderlere göre daha fazla hasta tedavi edilmesi gerekliliği ortaya çıkmaktadır.(8) Bir örnek vermek gerekirse yılda bir fatal veya non-fatal kardiak olayı önlemek için 4S çalışmasında 63 hasta, AFCAPS/TexCAPS’ta 256 hasta tedavi almaktaydı. WOSCOPS ‘ ta 217 hasta (hiperlipidemisi olan KAH ‘ı olmayan) CARE’de 167 hasta (KAH’I olan hiperlipidemisi olmayan) tedavi edilmelidir.
Statinler tüm primer ve sekonder koruma çalışmalarında yararlılığı gösterilen ajanlardır. Niacin ile yapılan sekonder koruma çalışması ise ancak mortalite üzerine kısmen etkisi olabilmişti.
İkincil Koruma
Günümüz kılavuzlarında KAH olan hastalara yaklaşım öncekilere göre daha agresif olmaktadır. Bu yüksek riski belirten KAH olan hastaların kolesterol düşürücü tedaviden yararlanımını daha iyi yansıtmaktadır. KAH olan erkek ve kadın hastalar miyokard infarktüsü geçirmesi açısından 20 kat daha fazla risk altındadır.(9)
Büyük lipid çalışmaları KAH olan hastalarda ciddi fayda göstermektedir. 34 çalışmanın meta-analizinde yaklaşık 25,000 KAH olan hastada Statinler ve diğer yöntemlerle kolesterol azaltılması %13’lük mortalite riski azalması göstermiş, nonkardiyovasküler ölümlerde anlamlı değişimler olmamıştır.
25 çalışmalık bir meta-analizde ise 69,511 KAH olan hastalarda statinler kullanılarak tüm nedenlere bağlı mortalitede %16 ‘lık azalma saptanmıştır.(10)
Bazı statin çalışmalarının sonuçlarına bakacak olursak; The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) çalışmasında plasebo ile karşılaştırmalı Simvastatin total mortalitede ( % 8’e karşı 12) , major koroner olaylarda(%19’a karşı 28), KAH’a bağlı ölümlerde (%42 azalma), CABG veya koroner anjioplasti için (%37) ve fatal, non-fatal serebro vasküler olayda(SVO) (%2,7 ‘ye 4,3) risk azalması saptanmıştır.(11)
CARE çalışmasında tedavi edilen hastaların ortalama kolesterol seviyeleri ( serum total kolesterol 209 mg/dL ) iken, pravastatin (40 mg yatmadan önce) alarak plasebo ile karşılaştırıldılar. Beş yıl boyunca, pravastatinin etkileri plasebo ile karşılaştırıldı. Koroner ölüm ve non-fatal MI birleşik insidansında (%10.2 ‘e 13.2 p=0,003), revaskülarizasyon ihtiyacında (%14.1’e 18.8 p<0,001 ), inme sıklığında (%2.6 ‘ya 3.8 p = 0.003) azalma sağlandı. Faydalanım kadın hastalarda , yaşlı hastalarda (60 yaş üzeri), önceden tedavi alan serum LDL-kolesterolü 125 mg/dL üzerinde olan hastalarda belirgindi.
The Heart Protection Study(HPS) 20,536 hastayı içerecek şekilde, simvastatin (40 mg/gün) veya plaseboya karşı randomize etmişti: % 33 bazal LDL-kolesterolü <116 mg/dL , %25 ‘i 116 mg/dl ile 135 mg/dL arası ve %42’si ise LDL-kolesterolü >135 mg/dL idi . Giriş kriteri olarak KAH öyküsü, serebrovasküler, periferik damar hastalığı öyküsü, diabetes mellitus veya tedavi altında hipertansiyon olarak alınmıştı.Buna göre hastaların çoğu ikincil koruma altındaydı. Ortalama 5,5 yıl takip edilen hastalar, tüm nedenlere bağlı ölümde (relatif risk azalması %13) , kalp damar hastalığına bağlı ölümlerde (relatif risk azalması %17) ve major kardiyovasküler olaylarda (relatif risk azalması %24) risk azalmaları saptanmıştı.Tüm bu olaylardaki yüzdelik azalmaları her üç bazal LDL grubunda benzer iken ayrıca LDL-kolesterolü <100 mg/dl olan grup içinde benzer bulunmuştur.(12)
Alt grup analizleri bu çalışmalarda bize kardiovasküler riskin artık azaltılamadığı alt sınır bir LDL-kolesterol düzeyinin beklenen batı toplumu değerlerinin altında olduğunu göstermiştir. Bu ise statin tedavisinin kolesterol azaltıcı etkilerinden bağımsız bir takım mekanizmalarla etkin olabildiğini göstermektedir.
Klinik olaylardaki azalmalara ek olarak, birtakım seri anjiyografik çalışmalar bu tedavilerin koroner aterosklerozun progresyonunu yavaşlatıcı ve azaltıcı etkilerini ortaya koymaktadır. (13) Bu etki en belirgin olarak LDL-kolesterol 100 mg/dl altında olmaktadır. Genelde lipid azaltıcı ilaçlar diyetin tek başına görece olarak etkisiz olduğu durumlarda gerekli olmaktadır. Sekonder koruma çalışmaları göstermektedir ki, yoğun(intensif) lipid düşürücü tedavi ile kadınların, erkeklerle karşılaştırıldığı takdirde koroner lezyonlardaki gerilemenin daha iyi ve yaşam beklentisinde düzelmenin benzer olduğu ve tüm bunlara göre KAH olan hastaların intensif tedavi yapılması gerektiği açıktır.(14)
Tedavinin Zamanlaması
Non-farmakolojik tedavilerle ulaşılamayan LDL-kolesterol seviyeleri için ilaçlı tedavi mutlaka düşünülmelidir. Ulusal kolesterol eğitim programı (NCEP) da benzer şekilde yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte ilaçlı tedavinin LDL-kolesterol 100 mg/dl olacak şekilde başlanmasını önermektedir.(15)
Akut MI ile hastaneye başvuran hastalar için bu hospitalizasyon sırasında başlanmalıdır. (16,17) Erken statin tedavisine(ilk 24 saatte) başlanmasının, miyokard enfarktüsünün erken dönem mortalite ve morbiditesi üzerine etkilerini araştıran NRMI çalışmasında , kardiyoprotektif etki mekanizmaları da göz önüne alınarak, ciddi oranlarda hastane içi mortaliteyi azalttığı ve erken komplikasyonların gelişmesini engellediğini göstermiştir.(18)
Tedavinin Yoğunluğu
LDL-kolesterol hedefleri KAH veya eşdeğeri olan hastalar için sekonder koruma düzeyleri çelişkili görünmektedir. Önerilen tedavi rejimi Akut Koroner Sendromlar için intensif (80mg Atorvastatin) olmakta ve bunun mortaliteyi azalttığı bilinmektedir ve bu başlangıç tedavisi olarak önerilmektedir. Elde edilecek fayda, burada ilk kolesterol ölçümü ardına yukarıya doğru titre edilecek dozdan daha iyi olarak 80 mg Atorvastatin başlanmasının erken etkilerinin elde edilmesidir. NCEP kılavuzlarında KAH olayları için çok yüksek riskli olan gruplarda intensif tedaviden fayda beklentisi benzerdir ve önerilmektedir.
Bu çok riskli gruplar: KAH olan ve birlikte multipl risk faktörleri olan veya ciddi ve kötü kontrol edilemeyen risk faktörü olan veya metabolik sendromu olan veya Akut Koroner Sendromu olan hastalardır. Bu hastalar LDL-kolesterol seviyesini en fazla 80 mg/dl ‘de tutabilecek en düşük doz statinle tedaviye devam etmelidir.(19)İçerisinde PROVE-IT(*) ve MİRACL gibi çalışmların olduğu 6 randomize çalışmada, intensif tedavinin Akut koroner sendromda kısa ve biraz daha uzun dönem mortalite ve major kardiyak olayları azalttığı gösterilmişti.(*)
Eğer bu hastalarda LDL-kolesterol düzeyi tek bir statin ile 100 mg/dl altına çekilmez ise ikinci bir lipid düşürücü ajan eklenmesi düşünülmelidir. Bu konuda yeni çalışmalar beklenirken , en yüksek riskteki hastalar haricindeki hastalar için, stabil KAH olan veya KAH eşdeğeri olanlar için LDL-kolesterol seviyesini 100 mg/dl altında tutmaya yetecek en düşük doz statin önerilmektedir. Bu tip stabil KAH olan hastalarda daha yoğun statin tedavisi bireysel risk ve faydalar göz önüne alınarak tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilerek veya non-kardiyak nedenli ölümlerin toplam mortaliteyi değiştirmediği koşuluyla uygulanabilecektir. Kesin bir kanıtın varolmadığı durumlarda yine stabil KAH olanlarda ikinci bir lipid düşürücü ajanın eklenmesi belirsizdir. Hedef değerlere ulaşmayan bu hastalar için bazı yazarlar ikinci bir ajanın kullanılmasını önermektedirler.
Primer Koruma
Çeşitli çalışmalarda KAH olmayan hastalarda serum kolesterolünün düşürülmesinin faydaları gösterilmiştir. WOSCOPS çalışmasında serum LDL-kolesterolü 155 mg/dl üzerinde olan orta yaşlı erkeklerde Pravastatinin koroner olayları azaltarak, koroner mortaliteyi düşürdüğü izlenmişti. Elde edilen mutlak fayda, buradaki hastalar için hafif hipertansiyonları için aldıkları anti-hipertansiflerle olan tedavinin önüne geçmektedir.
AFCAPS/TexCAPS ile bu veriler çoğaltılabilir; Lovastatin ile serum LDL-kolesterol ortalama değeri 150 mg/dl olan ( 130 – 190 mg/dl arası değişen) KAH klinik kanıtı olmayan kadınlar ve düşük riskli erkeklerde yapılan bu çalışmada ilk major kardiyak olay(UAP,AMI,ani kardiak ölüm) insidansı azalmıştı. Lovastatin ile 5 yıl tedavi edilmiş her 1000 kadın ve erkek için , 19 major kardiyak olay,12 miyokard infarktüsü ve 17 koroner girişim önlenmektedir. (20)
Benzer sonuçlar ASCOT-LLA için görülmektedir, en az üç risk faktörü ile beraber hipertansiyonu olan göreceli olarak normal serum kolesterolü olan kadın ve erkek hastalar çalışmaya dahil edilmiş 10 mg Atorvastatin plaseboya karşı verilmiştir. Çalışmanın lipid kolu, ciddi faydaları nedeni ile hızla (ortalama 3,3 yıl) sonlandırılmıştır. Bunun yanı sıra erken sonlanım nedeniyle bazı çelişkili sonuçlar çalışma için belirmiştir.(21)
Tedaviye Karar Verilmesi
Kolesterol düşürücü tedaviden ençok faydayı hiperkolesterolemisi olan primer koruma hastaları görecektir. Bunun yanı sıra ek kardiyak risk faktörleri olan alt gruplar daha ileri bir yarar görme eğilimindedirler. Bunun yanında, ortalama kolesterol düzeylerinde bir grubun tedavisi genelde fiyat-etkin olmamaktadır. Bir örnek verilmesi gerekirse WOSCOPS ‘ta yıllık KAH bağlı ölüm hızı %0,38 her yıl için iken , bir sekonder koruma çalışması olan 4S çalışmasından bu oran beş kat daha azdır.(11)
Bir başka güçlük ise, yapılan primer koruma çalışmalarının genel toplumun lipid anomalilerini tam yansıtmıyor oluşudur.
ATP III kılavuzlarında, LDL-kolesterol seviyesi ve risk faktörü durumuna göre tedavi yaklaşımları belirtilmiştir. Daha önceden bahsedilen, diabetes mellitusun KAH risk eşdeğeri olması dolayısı ile diabetli hastaların primer koruma grubuna dahil edilemeyeceği düşünülmelidir.
Bireylerin, LDL-kolesterol düzeyleri kabul edilebilir düzeylerde olması beş yıl içerisinde tekrar değerlendirilmesini gerektirirken, sınırda yüksek risk düzeyleri olan veya iki risk faktöründen azına sahip olan hastalar mutlaka bir yıl içerisinde tekrar değerlendirilmelidir.
(Bir risk faktörü eğer HDL-kolesterol düzeyi 60 mg/dl ve üzeri ise çıkarılır.) Kolesterol düşürücü diyet, yüksek riskte LDL-kolesterol konsantrasyonu olan , sınırda yüksek-risk değerleri olan ve iki veya daha fazla risk kardiyak faktörü olan hastalarda başlanmalıdır.
Statinle olan ilaç tedavisi için ise; yeterli diyet modifikasyonunun yeterli süre yapılmasına rağmen, her hangi bir hastada LDL-kolesterol 190 mg/dl altına düşmüyor ise, iki veya daha fazla risk faktörü olan 10 yıllık riski %10 dan az olan hastalarda 160 mg/dl altına düşmüyor ise, iki veya daha fazla risk faktörü olan 10 yıllık riski %10-20 arası olan hastalarda 130 mg/dl altına düşmüyor ise düşünülmelidir. İkiden az KAH risk faktörü olan hastalar için serum LDL-kolesterol düzeyi 160 mg/dl altında olmalıdır. İki ve fazla KAH risk faktörü olan hastalarda için ise serum LDL-kolesterol düzeyi 130 mg/dl altında olmalıdır. NCEP ise iki ve daha fazla KAH risk faktörü olan ve 10 yıllık KAH riski %10-20 olan hastalarda hedef LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl – 129 mg/dl olmakla birlikte bu hastalarda hedefe ulaşmak için ilaçlı tedavi düşünülmelidir.(15)
Kardiyovasküler riskin belirlenmesi, KAH primer korumasında kolesterol düşürücü tedaviler için karar aşamasında zorunludur. Framingham çalışmasında elde edilen koroner risk modellemesi %70’lik bir duyarlılık ve pozitif prediktif değer olarak 0,85 ile KAH’dan ölecek olanların belirlenmesinde geçerli bir yöntemdir.
Kolesterol Tedavisi Güvenirliği
Bazı öncü çalışmalarda, örneğin Helsinki kalp çalışmasında kolesterol düşürücü tedavinin kazalara bağlı, özkıyım ve şiddete bağlı nonkardiyovasküler ölümleri artırdığını düşündürmektedir(22).Fakat günümüzün özellikle statinlerle yapılan büyük çalışmalarında böyle bir ilişki gösterilememiştir. 19 randomize primer ve sekonder koruma çalışmalarının meta-analizinde nonkardiyovasküler ölümde bir artış saptanmamakla birlikte, statin dışı tedavi alanlarda nonkardiyovasküler mortalite riski için orta derecede bir artış saptanmıştır(p=0,06)(23).Bunun haricinde statin kullanan bazı hastalar için yayınlanan vaka raporları bu hastalarda ciddi irritabilite ve sinirliliğin tedavi ile ilişkilendirelebileceğini düşündürmektedir(24). Bazı nadir idiosinkratik reaksiyonlar kontrollü çalışmalarda atlanabilmektedir.
Kontrollü Çalışmaların Sınırları
Önemli bir sorun ise, büyük çaplı gözlemlerin gerçekten topluma uyarlanarak kullanılabilir uygulamalara dönüştürülebilmesidir. İki önemli husus burda rol almaktadır; klinik çalışmlara hasta seçimi ve lipid düşürücü tedaviye hasta uyumu.
Sık bir şekilde karışımıza çıkan hasta tipleri bu randomize çalışmalara alınmamaktadır. Örneğin total kolesterolu normal, HDL-kolesterolu düşük olan ve hipertrigliseridemisi olan hastalar sayılabilir. Framingham kalp çalışmasından elde edilen bir raporda erkeklerin %40’nın ve kadınların %80’nin bu büyük çalışmalara dahil olmayan lipid profillerine sahip olduğu ve daha önemlisi bu çalışmalara dahil edilmeyen ön planda hipertrigliseridemisi olan %25 erkek %66 kadın hastada KAH gelişebileceğini göstermektedir(25).
Tüm bu klinik çalışmalar için diyet tedavisi ve farmakolojik ajanlarla uygulanacak olan tedaviye uyumun klinik sonuçlar açısından bir gösterge olduğu bilinmektedir.Uzun dönem klinik çalışmalarda (en az 1 yıl takip) tedaviye olan devamsızlığın %4 oranında nikotinik asit, %15 gemfibrozil ve %16 oranında lovastatin için olduğu bildirilmektedir.Bu çalışmalarda seçilen deneklerin tedavi rejimine uyumsuzlukları nedeni ile ayrılanlar, ilaçlara intolerans gösteren hastalardan seçilmişlerdir. Tedavinin kesilmesinin sayılabilecek ana nedenleri ise; yan etkiler %18 ve istenen etkinin elde edilememesidir %10. Yan etkiler (klinik ve laboratuvar), %21 safra asidi sekestranları, %26 nikotinik asit %10 gemfibrozil %6,5 lovastatin ile bildirilmiştir. Çok düşük olmakla birlikte daha ciddi yan etkiler diğer statinlerde de gösterilmiştir(26). İlaca devamsızlık oranları %33 kadar kadınlarda ve daha önce lipid tedavisini bırakmış hastalarda daha fazladır.
TEDAVİ
Tüm LDL kolesterolü yüksek hastalar çeşitli hayat tarzı değişiklikleri ile serum kolesterol seviyelerini düşürmeye çalışmalıdırlar. Bunların birçoğu istenen hedef kolesterol seviyelerine ulaşmamakta ve ilaçlı tedavi gerektirmektedir.
Yaşam Tarzı Değişiklikleri: Tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri ATP III’te de belirtildiği gibi diyette alınan toplam ve doymuş yağları azaltmak, kilo fazlası olan hastaların kilo vermesi, aerobik egzersiz ve bitkisel kaynaklı gıdaların tüketimine dayandırılmaktadır. İngiltere’de yapılan bir çalışmada sadece diyet ile hastaların %60’ının total kolesterol seviyeleri %5, LDL seviyeleri ise %7 oranında düşürebilmektedir(30).Bunların dışındaki diyetlerle de LDL kolesterol %30 kadar düşürülebilmektedir. Bir başka randomize 197 erkek ve 180 post menopozal kadınları içeren çalışmada düşük HDL kolesterolü ve orta derecede yüksek LDL kolesterolü olan deneklere aerobik egzersiz, diyet, diyet+aerobik egzersiz uygulanarak izlenmişlerdir(31). HDL kolesterol düzeyinde herhangi bir anlamlı değişiklik olmaksızın, hem erkek ve kadın grubu için LDL kolesterolde(14,5ve20mg/dl) ciddi düşüşler diyet+egzersiz yapan grupta daha belirgin olarak gerçekleşmiştir. Diyet ile ortaya çıkmakta olan LDL-kolesterol düşüşleri 6-12 ay içerisinde ortaya çıkabilir. Diyete olan bu bireysel yanıt değişimleri bazı genetik özellikler nedeniyle ve vücut-kitle indeksi artmış bireylerde daha belirgin olmaktadır(32). Özellikle, kolesterol düşürücü diyet için bir diyetisyeni tercih edenler, yalnız hekim tavsiyesi alanlara göre kısa dönemde daha etkili düşüşler elde edebilir (33). Sonuç, iki grubun uzun dönem diyete uyumları belirsizdir. Burdan yola çıkarak, tedavi kriterlerini sağlayan hastaların ilaçlı tedavileri için tereddüt etmek gereksizdir.(34)
Yaşam Tarzı Değişiklikleri İçin Diyet Öğeleri(ATP III)
BESİN
TAVSİYE EDİLEN MİKTAR
Doymuş Yağ <%7 toplam kalorinin
Çoklu Doymamış Yağ Toplam kalorinin %10’na kadar
Tekli Doymamış Yağ Toplam kalorinin %20’sine kadar
Toplam Yağ Toplam kalorinin %25-30’u kadar
Karbonhidrat Toplam kalorinin %50-60’ına kadar
L Lif 20-30 g/gün
Protei Proteinler Toplam kalorinin yaklaşık %15’ine kadar
Kollesterol <200 mg/dl
Toplam Kalori Vücut ağırlığına ve kitle indeksine göre
İlaçlı Tedaviler
Lipid düşürücü ajanlar çeşitli sınıflardan olabilmektedirler; bunlar , Statinler, fibrik asit deriveleri , safra asiti sekestranları , nikotinik asit ve kolesterol emilim inhibitörleri (Ezetemibe) olarak sayılabilirler. Bu ilaçlar etki mekanizması ve lipid azaltıcı potansiyelleri açısından farklılık arz ederler. Altta yatan lipid anomalisine göre kullanımları değişkenlik göstermektedir.
Statinler bu ilaçlar arasında primer ve sekonder koruma çalışmalarında toplam mortalite üzerine etkileri en net gösterilmiş ilaçlardır. Niacin ile yapılan ikincil koruma çalışması da mortalite üzerine bir iyileşme olduğunu göstermişti . Kolestramin, klofibrat ve gemfibrozil ile yapılan primer koruma çalışmalarında ise mortalite üzerine olumlu etkiler yapmamış, endişe verici şekilde nonkardiak ölümlerde artış trendi saptanmıştı. Fenofibrat ile diabetli hastalarda yapılan (bir kısmı bilinen KAH mevcut) büyük bir çalışmada ise istatistiksel önemi olmayan toplam mortalite artışı izlenmişti . Gemfibrozil ile yapılan sekonder koruma çalışmasında ise, toplam mortalite değişmemekte ama kardiyak nedenli ölüm seviyeleri azalmıştı(35).
Tüm bunlara göre hiperkolesterolemili hastalarda kardiyak risklerin önlenmesi için ilk seçenek statinler olmalıdır. Statin ile tek başına hedef kolesterol düzeyleri elde edilemediği takdirde, ikincil bir ajanın, örneğin ezetimib gibi, eklenmesinin LDL-kolesterolü daha iyi düşürmesini sağlasa da ek bir klinik fayda getirip getirmeyeceği şüphelidir.Ek bir ajanın gerekliliğinde(ör. Fibrat), eşlik eden diğer lipoproteinlerin anomalilerine göre bu ajan seçilmelidir. Sekonder koruma amaçlı izole LDL-kolesterol yüksekliği olan hastalar, ezetimib veya safra asidi sekestranlarının tedaviye eklenmesi düşünülebilir. Eğer bir hastada, örneğin miyopati gibi bir nedenle intolerans söz konusu ise, daha az miyopati insidansı olan pravastatin gibi bir ilaç tekrar tercih edilebilir.Eğer hasta herhangi bir şekilde statinleri tolere edemiyor ve ikincil koruma amaçlı kullanımı gerekiyorsa, ezetimib , fenofibrat , safra asit sekestranları ve niacin gibi ajanlar tercih edilebilir.
İlaç sınıfı
Serum LDL
kolesterol
Serum HDL
kolesterol
Serum Trigliseridleri
Safra asidi sekest.
% -15 - 30
0 veya hafif artış
değişim yok
Nicotinic asid
% -10 - 25
%+15 - 30
% -25 - 30
HMG CoA reduktaz
% -20 - 60
%+5 - 10
%-10 - 33
Gemfibrozil
% -10 - 15
% +15 - 25
% -35 - 50
Fenofibrat
% -6 - -20
% 18 - 33
% -41 - 53
Ezetimibe
% -17
değişim yok
değişim yok
Neomycin
% -20 - 25
değişim yok
değişim yok
Statinler
Statinler hiperkolesterolemide en sık kullanılan ilaçlarlardır.LDL-kolesterolü azaltmak amaçlı en güçlü ilaçlar olup bunu %20-60 oranında yapabilmektedirler. Fluvastatin aralarında en az potent olmakla birlikte , maximum doz ile bunu %20-25 oranında yaparlar.
Atorvastatin ve rosuvastatin şu an piyasada kullanılan en potent statinlerdir, LDL düzeyini atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg dozlarında %60 kadar düşürebilmektedir(36). Bu iki ajanın ek olarak trigliserid parametrelerine etkileri diğerlerinden daha belirgindir, örneğin Atorvastatinin bu etkinliği %14-33 olarak değişmektedir(37). Rosuvastatin ise HDL-kolesterol düzeylerinin yükseltilmesinde atorvastatin, simvastatin ve pravastatinin önüne geçebilmektedir (38).
Statin tedavisi iyi kontrollü hiperkolesterolemi diyeti ile birlikte daha etkin olabilmektedir. Randomize edilmiş 120 hiperkolesterolemili erkek hastanın katıldığı bir çalışmada, Normal bir diyete karşın omega-3 yağ asitlerinden zengin, meyve, sebze ve liflerden zengin modifiye Akdeniz diyeti alarak bu gruplar birlikte simvastatin(20mg) ve plaseboya karşı toplam 24 hafta izlenmişlerdi. 24 hafta sonra, LDL düşüşleri diyet ve ilaçlı tedavinin birlikte olduğu grupta daha belirgin(%41 karşısında %30 yalnız ilaç % 11 yalnız diyet) olmuş, aynı ek etkiler HDL, trigliserid , apolipoprotein B ve A1 düzeylerinde de izlenmişti(39).
Yan etkiler bakımından diğer lipid düşürücü ajanlara göre statinler daha iyi durumda görünmektedir. Kas hasarı burda önemli yer tutmakta ve birlikte fibrat, siklosporin alan hastalarda daha belirgin ortaya çıkabilmektedir. Pravastatin veya fluvastatin gibi CYP3A4 üzerinden metabolize olmayan ilaçlar kullanılarak bu risk azaltılabilmektedir. Klopidogrel ile etkileşimde olabilecek statin tedavisi bağımsız bir çalışmada irdelense de, randomize çalışmaların altgrup analizlerinde bu etkileşime dair klinik önem gösterilememektedir. Pratikte uygulanabilecek ilaç değişiklikleri bu yüzden önerilmemektedir.
Fibratlar
Fibratların ana etkileri plazma trigliseridini düşürerek HDL-kolesterol düzeyini yükseltmeleridir. Hipertrigliseridemisi olan hastalarda , hiperlipideminin eşlik ettiği hipoalfaliporoteinemi varlığında veya yokluğunda kullanılabilirler. Statinlerle birlikte kullanıldıklarında artmış kas toksitesinden bahsedilebilir(40).
Nikotinik Asit
Nikotinik asit hiperkolesterolemili hastalarda ve normal veya düşük HDL-kolesterolün (hipoalfalipoproteinemi) eşlik ettiği hiperlipidemilerde kullanılabilir. HDL artırıcı etkileri 1-1,5 gr/gün , VLDL ve LDL azaltıcı etkileri 1,5-2,0 gr/gün düzeyinde, en iyi etkinlik 3 gr/gün
de olmaktadır. Bu ilacın kullanımı kötü tolerabilite nedeni ile sınırlıdır.
Ezetimibe
Ezetimib orta derecede(%17) tek başına LDL kolesterol üzerine düşürücü etkinliği söz konusu ise de, en çok yüksek doz statinden kaçınıldığı durumlarda statinlerle kombinasyonda kullanılmaktadır.
İlaç Grubu
Doz
Pozoloji
Major Yan Etkiler ve Etkileşimler
Statinler
Lovastatin
20-80mg/gün
Akşam BID eğer Doz>20mg/gün
Baş ağrısı,bulantı,uyku bozukluğu ALP ve KC enzimlerinde yükselme Myozit,rhabdomyoliz (diğer ilaçlarla veya renal yetersizlik GFR<30 ise) Pravastatin ve fluvastatin hariç Digoxin ve Warfarin ile etkileşim.
Pravastatin
10-80mg/gün
gece yatarken
Simvastatin
5-80mg/gün
Fluvastatin
20-80mg/gün (80mg SR/gün)
BID eğer Doz>40mg/gün
Atorvastatin
10-80mg/gün
Rosuvastatin
5-40mg/gün
Gemfibrozil
600mg
BID 30 - 60 dak Yemeklerden önce
Warfarin ile etkileşim
Fenofibrate
160mg/gün
Kahvaltıda alınız
Cild raş ,GIS(bulantı vs.) Böbrek yetmezliğinde doz azalt myalji ve renal yetmezlik.
Nicotinic asit
1-12mg/gün
yemeklerle alınız100mg BID ile başla500mg TID a titre et
Kutanöz flaş,başağrısı, sıcak basma,kaşıntı,hiperpigmentasyon bulantı,kusma miyozit .6 hafta sonra, Lipidler,glukoz,KC fonksiyonları ve ürik Asit. Gerekirse dozu artır.
safra asit sekestranları
Cholestyramine
5-24 g/gün
yemekten 30 dak sonra
Bulantı,kramp,konstipasyon
Colestipol
5-30g/gün
Doz gerekirse ikiye katla
KC enz. Yükselme, çeşitli ilaç ve yağda çözünen vitaminlerin emilim bozukluğu.
Colesevelam
3,75g/gün
yemeklerle dört defa Veya bölerek BID
Kolesterol emilim önleyicileri
Ezetimibe
10mg/gün
Statinlerle kombine edildiğinde transaminazlarda yükselme Diare ve GIS semptomları
Neomycin
1g
BID
Probucol
500mg
BID
Başarı Oranları
NCEP tarafından tavsiye edilen değerler nekadar vurgulansa da lipid tedavisi istenilen düzeyde değildir. Örneğin ABD’de yapılan 4888 dislipidemik hastada, ATP kılavuzlarının önerdiği düzeye %38 hasta ulaşabilmişti. Düşük riskli grupta bu oran %68, yüksek riskli grupta %37 ve KAH olan grupta sadece %18 idi(41).
Tedavinin İzlenmesi
Optimal bir izleme yöntemi tam belirlenmese de, ATP III’de tedavi başlanması ile birlikte her 6 haftada bir lipid profili LDL-kolesterol hedefine ulaşıncaya kadar monitörize edilmelidir. Sonrasında, izlemler 6 ve 12 aylık periyotlarla , yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte hastalar için uygun olmaktadır.
Prof.Dr.Mustafa Şan
Kalp Damar Hastalıkları Uzmanı
Giriş
En son ve üçüncüsü gerçekleşen (Adult Treatment Panel III veya Erişkin Tedavi Paneli III) raporunda; erişkinlerde yüksek kan kolestrolünün tanı, tedavi ve takibi güncel çalışmalar ışığında özetlenerek yeniden değerlendirilmiştir. Birçok kuruluşun (ESC, AHA vb.) kılavuzlarında hasta yönetimi, uygulama ve risk belirlemede farklılıklar bulunmaktadır. ATP III kılavuzları ise, özellikle 5 major klinik çalışmadan elde edilen, epidemiyolojik gözlemlerde ortaya konan kolesterol seviyesi ve koroner risk ilişkisini temel almaktadır.Tüm bunlar Koroner Arter Hastalığının(KAH) varlığında (sekonder koruma) veya yokluğunda (primer koruma) göre değişkenlik göstermektedir.
38 primer ve sekonder koruma çalışmasının meta-analizinde, serum kolesterolü için her %10’luk düşme ile, koroner kalp hastalığına bağlı mortalitede %15, total mortalitede %11’lik azalma saptanmakta ve bu kalp hastalığı ilişkili ölümlerde artış olmaksızın gerçekleşmektedir(1).
Risk Altındaki Hastaların Belirlenmesi
ATP III ‘ ün risk yönetimi açısından tavsiyeleri, hiperkolesterolemili hastalar için, KAH varlığına, koroner risk faktörleri ve LDL (Düşük Dansiteli Lipoprotein) kolesterol miktarına bağlıdır. Bireysel risk sınıflaması çeşitli adımlardan sonra belirlenerek saptanmaktadır.
1- Öncelikle hastanın 8-12 saat açlık sonrası serum lipid profili belirlenmelidir.
LDL-kolesterol
<100 mg/dl optimal
100-129 mg/dl optimal üzerinde
veya yakın
130-159 mg/dl sınırda yüksek
159-189 mg/dl yüksek
>190 mg/dl çok yüksek
Total-kolesterol
<200 mg/dl kabul edilebilir
200-239 mg/dl sınırda yüksek
>240 mg/dl yüksek
HDL-kolesterol
<40 mg/dl düşük
>60 mg/dl yüksek
Trigliserid
<150 mg/dl normal
150-199 mg/dl hafif yüksek
200-499 mg/dl yüksek
>500 mg/dl çok yüksek
2- Koroner arter hastalığı eşdeğerleri, yani KAH varolması ile eş düzeyde yeni koroner olay riskine sahip olan hastalar; Diabetes Mellitus, Karotis Arter Hastalığı , Periferik damar hastalığı , Abdominal Aort Anevrizması ve 10 yılda KAH geçirme olasılığı %20’nin üzerinde olan çoklu risk faktörü olan hastalar belirlenmelidir.
Bunların yanı sıra , ATP III’ te tanımlanan KAH eşdeğerlerine Kronik Böbrek Yetmezliği olan hastalar da eklenmelidir. Plazma kreatinin düzeyi 1,5 mg/dl üzerinde olan ve yaklaşık GFR 60 ml/dak/1,73 m2 altında olan hastalar KAH risk eşdeğeri kabul edilmelidir(2).
3- LDL düzeyleri dışında major KAH risk faktörleri ; sigara , hipertansiyon , düşük HDL-K (<40mg/dl) , aile öyküsü (birinci dereceden akrabalar için erkek <55, kadın <65 yaş öncesinde KAH geçirmesi), yaş ( erkek 45 üzeri kadın 55 yaş üzeri) sorgulanmalıdır.
Ayrıca HDL-kolesterol düzeyi 60 mg/dl üzerinde ise negatif (-) bir risk faktörü gibi değerlendirilerek, varolan risk faktörlerinden biri azaltılabilir.
4- Eğer LDL haricinde, iki veya daha fazla risk faktörü , KAH veya eşdeğeri olmayan
hastalarda mevcut ise, 10 yıllık KAH riski Framingham risk tabloları ile belirlenmelidir.
Ayrıca KAH olmayan ve 1 risk faktörü olan veya hiç risk faktörü olmayan hastalar 10
yıllık KAH riski <%10 olacağından risk yönetimine dahil edilmezler.
Framingham risk belirleyicilerinin geçerliliği Anglo-Saxon beyazları ve siyah ırklarda gösterilse de çeşitli Avrupa ve Asya ırklarında abartılı sonuçlar verebilmektedir (3).
5- Son adım ise, risk sınıflaması belirlenerek hedef LDL düzeylerinin ortaya konması, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisinin düzenlenmesidir.
Burada ayrıca belirtilmeyen diğer bazı risk faktörleri, (çeşitli epidemiyolojik verilerden elde edilmiş) kontrollü çalışmalarla klinik sonuçları iyileştirdiği gösterilmemiştir. Bunlar ; obezite, fiziksel inaktivite , bozulmuş açlık glukozu,CRP, homosistein, endotelyal disfonksiyondur. Bunların varlığı şimdilik kullanılan kılavuzlara etki etmemekle beraber, ATP III’ te bazı klinik kararlarda değişikliğe neden olabilmektedir.
Etkilenen hastalar göz önüne alındığı zaman, kolesterol düşürücü tedavi açısından uygunluk mutlak risk ve en alt LDL-kolesterol seviyelerine göre alınmıştır. NHANES III çalışması ile 13,589 vaka üzerinden tedavi-uygunluk gözden geçirilerek ATP III içerisinde sunulmuştur.
Risk Sınıfı
LDL düzeyi
LDL hedefi
(hayat tarzı değişikliği)
LDL düzeyi
(ilaçlı tedavi gereken)
Yüksek risk:KAH veya KAH risk eşdeğeri(10 yıllık risk>%20)
<100mg/dl opsiyonel <70mg/dl
>100mg/dl
>100mg/dl(<100mg/dl ise değerlendir)
Orta-yüksek risk:(2 veya fazla risk faktörü10 yıllık risk %10-20)
<130mg/dl
>130mg/dl
>130 mg/dl
(100-129mg/dl ise değerlendir)
Orta risk:( 2 veya fazla risk faktörü10 yıllık risk <%10)
<130mg/dl
>130mg/dl
>160mg/dl
Düşük risk:(0 veya 1 risk faktörü)
<160mg/dl
>160mg/dl
>190mg/dl(160-189mg/dl ise değerlendir)
Risk Yönetiminde Diğer Yöntemler
Total kolesterolün/HDL kolesterole oranı ; bize HDL kolesterolün koruyucu değerini vermektedir. Bu serum Total kolesterolünden ve LDL kolesterolünden daha iyi bir öngörücü olduğu tartışılmaktadır. Framingham çalışması içerisinde yürütülen bir çalışmada bunun avantajları erkek ve kadın risk gruplarında LDL-kolesterolden ön planda idi. Erkek grubunda oran 6,4 ve üzerinde LDL-K için %2-14 daha fazla risk belirteci olmuştu.
Non-HDL kolesterol ; bu total kolesterol ile HDL-kolesterol arasındaki farkı göstermektedir. Non-HDL kolesterol aterojenik diye vasıflandırabileceğimiz lipoprotein partiküllerini içermektedir. Bunlar ; LDL, VLDL , lipoprotein(a) ve orta dansiteli lipoprotein(IDL)lerdir.
Lipid Research Program içerisinde 2406 erkek ve 2056 kadın 40-64 yaş arasında çalışılan bu gösterge risk belirteci açısından LDL-kolesterolden biraz daha iyi gösterge çıkmıştır.(4)
ATP III ise non-HDL kolesterol konsantrasyonunu, eşlik eden Hipertrigliseridemisi olan hastalar için (TG>200mg/dl) ikincil bir hedef olarak göstermişti. Burda non-HDL kolesterol hedefi mevcut risk durumunda LDL hedefinin 30 mg/dl üzerinde idi.
Tedavinin Etkileri
Statin gibi ilaçlarla kolesterol düşürücü tedavinin kardiyovasküler faydaları çeşitli gruplarda gösterilmiştir. Bunlar ; KAH olanlar(hiperlipidemisi olan veya olmayan)(5) , bilinen KAH olmayan ve hiperlipidemisi olan erkekler (6) erkek ve kadınlarda ortalama total ve LDL kolesterol seviyeleri olan KAH hastalarda(7).
Tüm bu çalışmalar için kardiyovasküler relatif risk azalması benzer bulunmuştur. Bunun yanı sıra primer koruma amaçlı olanlarda sekonderlere göre daha fazla hasta tedavi edilmesi gerekliliği ortaya çıkmaktadır.(8) Bir örnek vermek gerekirse yılda bir fatal veya non-fatal kardiak olayı önlemek için 4S çalışmasında 63 hasta, AFCAPS/TexCAPS’ta 256 hasta tedavi almaktaydı. WOSCOPS ‘ ta 217 hasta (hiperlipidemisi olan KAH ‘ı olmayan) CARE’de 167 hasta (KAH’I olan hiperlipidemisi olmayan) tedavi edilmelidir.
Statinler tüm primer ve sekonder koruma çalışmalarında yararlılığı gösterilen ajanlardır. Niacin ile yapılan sekonder koruma çalışması ise ancak mortalite üzerine kısmen etkisi olabilmişti.
İkincil Koruma
Günümüz kılavuzlarında KAH olan hastalara yaklaşım öncekilere göre daha agresif olmaktadır. Bu yüksek riski belirten KAH olan hastaların kolesterol düşürücü tedaviden yararlanımını daha iyi yansıtmaktadır. KAH olan erkek ve kadın hastalar miyokard infarktüsü geçirmesi açısından 20 kat daha fazla risk altındadır.(9)
Büyük lipid çalışmaları KAH olan hastalarda ciddi fayda göstermektedir. 34 çalışmanın meta-analizinde yaklaşık 25,000 KAH olan hastada Statinler ve diğer yöntemlerle kolesterol azaltılması %13’lük mortalite riski azalması göstermiş, nonkardiyovasküler ölümlerde anlamlı değişimler olmamıştır.
25 çalışmalık bir meta-analizde ise 69,511 KAH olan hastalarda statinler kullanılarak tüm nedenlere bağlı mortalitede %16 ‘lık azalma saptanmıştır.(10)
Bazı statin çalışmalarının sonuçlarına bakacak olursak; The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) çalışmasında plasebo ile karşılaştırmalı Simvastatin total mortalitede ( % 8’e karşı 12) , major koroner olaylarda(%19’a karşı 28), KAH’a bağlı ölümlerde (%42 azalma), CABG veya koroner anjioplasti için (%37) ve fatal, non-fatal serebro vasküler olayda(SVO) (%2,7 ‘ye 4,3) risk azalması saptanmıştır.(11)
CARE çalışmasında tedavi edilen hastaların ortalama kolesterol seviyeleri ( serum total kolesterol 209 mg/dL ) iken, pravastatin (40 mg yatmadan önce) alarak plasebo ile karşılaştırıldılar. Beş yıl boyunca, pravastatinin etkileri plasebo ile karşılaştırıldı. Koroner ölüm ve non-fatal MI birleşik insidansında (%10.2 ‘e 13.2 p=0,003), revaskülarizasyon ihtiyacında (%14.1’e 18.8 p<0,001 ), inme sıklığında (%2.6 ‘ya 3.8 p = 0.003) azalma sağlandı. Faydalanım kadın hastalarda , yaşlı hastalarda (60 yaş üzeri), önceden tedavi alan serum LDL-kolesterolü 125 mg/dL üzerinde olan hastalarda belirgindi.
The Heart Protection Study(HPS) 20,536 hastayı içerecek şekilde, simvastatin (40 mg/gün) veya plaseboya karşı randomize etmişti: % 33 bazal LDL-kolesterolü <116 mg/dL , %25 ‘i 116 mg/dl ile 135 mg/dL arası ve %42’si ise LDL-kolesterolü >135 mg/dL idi . Giriş kriteri olarak KAH öyküsü, serebrovasküler, periferik damar hastalığı öyküsü, diabetes mellitus veya tedavi altında hipertansiyon olarak alınmıştı.Buna göre hastaların çoğu ikincil koruma altındaydı. Ortalama 5,5 yıl takip edilen hastalar, tüm nedenlere bağlı ölümde (relatif risk azalması %13) , kalp damar hastalığına bağlı ölümlerde (relatif risk azalması %17) ve major kardiyovasküler olaylarda (relatif risk azalması %24) risk azalmaları saptanmıştı.Tüm bu olaylardaki yüzdelik azalmaları her üç bazal LDL grubunda benzer iken ayrıca LDL-kolesterolü <100 mg/dl olan grup içinde benzer bulunmuştur.(12)
Alt grup analizleri bu çalışmalarda bize kardiovasküler riskin artık azaltılamadığı alt sınır bir LDL-kolesterol düzeyinin beklenen batı toplumu değerlerinin altında olduğunu göstermiştir. Bu ise statin tedavisinin kolesterol azaltıcı etkilerinden bağımsız bir takım mekanizmalarla etkin olabildiğini göstermektedir.
Klinik olaylardaki azalmalara ek olarak, birtakım seri anjiyografik çalışmalar bu tedavilerin koroner aterosklerozun progresyonunu yavaşlatıcı ve azaltıcı etkilerini ortaya koymaktadır. (13) Bu etki en belirgin olarak LDL-kolesterol 100 mg/dl altında olmaktadır. Genelde lipid azaltıcı ilaçlar diyetin tek başına görece olarak etkisiz olduğu durumlarda gerekli olmaktadır. Sekonder koruma çalışmaları göstermektedir ki, yoğun(intensif) lipid düşürücü tedavi ile kadınların, erkeklerle karşılaştırıldığı takdirde koroner lezyonlardaki gerilemenin daha iyi ve yaşam beklentisinde düzelmenin benzer olduğu ve tüm bunlara göre KAH olan hastaların intensif tedavi yapılması gerektiği açıktır.(14)
Tedavinin Zamanlaması
Non-farmakolojik tedavilerle ulaşılamayan LDL-kolesterol seviyeleri için ilaçlı tedavi mutlaka düşünülmelidir. Ulusal kolesterol eğitim programı (NCEP) da benzer şekilde yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte ilaçlı tedavinin LDL-kolesterol 100 mg/dl olacak şekilde başlanmasını önermektedir.(15)
Akut MI ile hastaneye başvuran hastalar için bu hospitalizasyon sırasında başlanmalıdır. (16,17) Erken statin tedavisine(ilk 24 saatte) başlanmasının, miyokard enfarktüsünün erken dönem mortalite ve morbiditesi üzerine etkilerini araştıran NRMI çalışmasında , kardiyoprotektif etki mekanizmaları da göz önüne alınarak, ciddi oranlarda hastane içi mortaliteyi azalttığı ve erken komplikasyonların gelişmesini engellediğini göstermiştir.(18)
Tedavinin Yoğunluğu
LDL-kolesterol hedefleri KAH veya eşdeğeri olan hastalar için sekonder koruma düzeyleri çelişkili görünmektedir. Önerilen tedavi rejimi Akut Koroner Sendromlar için intensif (80mg Atorvastatin) olmakta ve bunun mortaliteyi azalttığı bilinmektedir ve bu başlangıç tedavisi olarak önerilmektedir. Elde edilecek fayda, burada ilk kolesterol ölçümü ardına yukarıya doğru titre edilecek dozdan daha iyi olarak 80 mg Atorvastatin başlanmasının erken etkilerinin elde edilmesidir. NCEP kılavuzlarında KAH olayları için çok yüksek riskli olan gruplarda intensif tedaviden fayda beklentisi benzerdir ve önerilmektedir.
Bu çok riskli gruplar: KAH olan ve birlikte multipl risk faktörleri olan veya ciddi ve kötü kontrol edilemeyen risk faktörü olan veya metabolik sendromu olan veya Akut Koroner Sendromu olan hastalardır. Bu hastalar LDL-kolesterol seviyesini en fazla 80 mg/dl ‘de tutabilecek en düşük doz statinle tedaviye devam etmelidir.(19)İçerisinde PROVE-IT(*) ve MİRACL gibi çalışmların olduğu 6 randomize çalışmada, intensif tedavinin Akut koroner sendromda kısa ve biraz daha uzun dönem mortalite ve major kardiyak olayları azalttığı gösterilmişti.(*)
Eğer bu hastalarda LDL-kolesterol düzeyi tek bir statin ile 100 mg/dl altına çekilmez ise ikinci bir lipid düşürücü ajan eklenmesi düşünülmelidir. Bu konuda yeni çalışmalar beklenirken , en yüksek riskteki hastalar haricindeki hastalar için, stabil KAH olan veya KAH eşdeğeri olanlar için LDL-kolesterol seviyesini 100 mg/dl altında tutmaya yetecek en düşük doz statin önerilmektedir. Bu tip stabil KAH olan hastalarda daha yoğun statin tedavisi bireysel risk ve faydalar göz önüne alınarak tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilerek veya non-kardiyak nedenli ölümlerin toplam mortaliteyi değiştirmediği koşuluyla uygulanabilecektir. Kesin bir kanıtın varolmadığı durumlarda yine stabil KAH olanlarda ikinci bir lipid düşürücü ajanın eklenmesi belirsizdir. Hedef değerlere ulaşmayan bu hastalar için bazı yazarlar ikinci bir ajanın kullanılmasını önermektedirler.
Primer Koruma
Çeşitli çalışmalarda KAH olmayan hastalarda serum kolesterolünün düşürülmesinin faydaları gösterilmiştir. WOSCOPS çalışmasında serum LDL-kolesterolü 155 mg/dl üzerinde olan orta yaşlı erkeklerde Pravastatinin koroner olayları azaltarak, koroner mortaliteyi düşürdüğü izlenmişti. Elde edilen mutlak fayda, buradaki hastalar için hafif hipertansiyonları için aldıkları anti-hipertansiflerle olan tedavinin önüne geçmektedir.
AFCAPS/TexCAPS ile bu veriler çoğaltılabilir; Lovastatin ile serum LDL-kolesterol ortalama değeri 150 mg/dl olan ( 130 – 190 mg/dl arası değişen) KAH klinik kanıtı olmayan kadınlar ve düşük riskli erkeklerde yapılan bu çalışmada ilk major kardiyak olay(UAP,AMI,ani kardiak ölüm) insidansı azalmıştı. Lovastatin ile 5 yıl tedavi edilmiş her 1000 kadın ve erkek için , 19 major kardiyak olay,12 miyokard infarktüsü ve 17 koroner girişim önlenmektedir. (20)
Benzer sonuçlar ASCOT-LLA için görülmektedir, en az üç risk faktörü ile beraber hipertansiyonu olan göreceli olarak normal serum kolesterolü olan kadın ve erkek hastalar çalışmaya dahil edilmiş 10 mg Atorvastatin plaseboya karşı verilmiştir. Çalışmanın lipid kolu, ciddi faydaları nedeni ile hızla (ortalama 3,3 yıl) sonlandırılmıştır. Bunun yanı sıra erken sonlanım nedeniyle bazı çelişkili sonuçlar çalışma için belirmiştir.(21)
Tedaviye Karar Verilmesi
Kolesterol düşürücü tedaviden ençok faydayı hiperkolesterolemisi olan primer koruma hastaları görecektir. Bunun yanı sıra ek kardiyak risk faktörleri olan alt gruplar daha ileri bir yarar görme eğilimindedirler. Bunun yanında, ortalama kolesterol düzeylerinde bir grubun tedavisi genelde fiyat-etkin olmamaktadır. Bir örnek verilmesi gerekirse WOSCOPS ‘ta yıllık KAH bağlı ölüm hızı %0,38 her yıl için iken , bir sekonder koruma çalışması olan 4S çalışmasından bu oran beş kat daha azdır.(11)
Bir başka güçlük ise, yapılan primer koruma çalışmalarının genel toplumun lipid anomalilerini tam yansıtmıyor oluşudur.
ATP III kılavuzlarında, LDL-kolesterol seviyesi ve risk faktörü durumuna göre tedavi yaklaşımları belirtilmiştir. Daha önceden bahsedilen, diabetes mellitusun KAH risk eşdeğeri olması dolayısı ile diabetli hastaların primer koruma grubuna dahil edilemeyeceği düşünülmelidir.
Bireylerin, LDL-kolesterol düzeyleri kabul edilebilir düzeylerde olması beş yıl içerisinde tekrar değerlendirilmesini gerektirirken, sınırda yüksek risk düzeyleri olan veya iki risk faktöründen azına sahip olan hastalar mutlaka bir yıl içerisinde tekrar değerlendirilmelidir.
(Bir risk faktörü eğer HDL-kolesterol düzeyi 60 mg/dl ve üzeri ise çıkarılır.) Kolesterol düşürücü diyet, yüksek riskte LDL-kolesterol konsantrasyonu olan , sınırda yüksek-risk değerleri olan ve iki veya daha fazla risk kardiyak faktörü olan hastalarda başlanmalıdır.
Statinle olan ilaç tedavisi için ise; yeterli diyet modifikasyonunun yeterli süre yapılmasına rağmen, her hangi bir hastada LDL-kolesterol 190 mg/dl altına düşmüyor ise, iki veya daha fazla risk faktörü olan 10 yıllık riski %10 dan az olan hastalarda 160 mg/dl altına düşmüyor ise, iki veya daha fazla risk faktörü olan 10 yıllık riski %10-20 arası olan hastalarda 130 mg/dl altına düşmüyor ise düşünülmelidir. İkiden az KAH risk faktörü olan hastalar için serum LDL-kolesterol düzeyi 160 mg/dl altında olmalıdır. İki ve fazla KAH risk faktörü olan hastalarda için ise serum LDL-kolesterol düzeyi 130 mg/dl altında olmalıdır. NCEP ise iki ve daha fazla KAH risk faktörü olan ve 10 yıllık KAH riski %10-20 olan hastalarda hedef LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl – 129 mg/dl olmakla birlikte bu hastalarda hedefe ulaşmak için ilaçlı tedavi düşünülmelidir.(15)
Kardiyovasküler riskin belirlenmesi, KAH primer korumasında kolesterol düşürücü tedaviler için karar aşamasında zorunludur. Framingham çalışmasında elde edilen koroner risk modellemesi %70’lik bir duyarlılık ve pozitif prediktif değer olarak 0,85 ile KAH’dan ölecek olanların belirlenmesinde geçerli bir yöntemdir.
Kolesterol Tedavisi Güvenirliği
Bazı öncü çalışmalarda, örneğin Helsinki kalp çalışmasında kolesterol düşürücü tedavinin kazalara bağlı, özkıyım ve şiddete bağlı nonkardiyovasküler ölümleri artırdığını düşündürmektedir(22).Fakat günümüzün özellikle statinlerle yapılan büyük çalışmalarında böyle bir ilişki gösterilememiştir. 19 randomize primer ve sekonder koruma çalışmalarının meta-analizinde nonkardiyovasküler ölümde bir artış saptanmamakla birlikte, statin dışı tedavi alanlarda nonkardiyovasküler mortalite riski için orta derecede bir artış saptanmıştır(p=0,06)(23).Bunun haricinde statin kullanan bazı hastalar için yayınlanan vaka raporları bu hastalarda ciddi irritabilite ve sinirliliğin tedavi ile ilişkilendirelebileceğini düşündürmektedir(24). Bazı nadir idiosinkratik reaksiyonlar kontrollü çalışmalarda atlanabilmektedir.
Kontrollü Çalışmaların Sınırları
Önemli bir sorun ise, büyük çaplı gözlemlerin gerçekten topluma uyarlanarak kullanılabilir uygulamalara dönüştürülebilmesidir. İki önemli husus burda rol almaktadır; klinik çalışmlara hasta seçimi ve lipid düşürücü tedaviye hasta uyumu.
Sık bir şekilde karışımıza çıkan hasta tipleri bu randomize çalışmalara alınmamaktadır. Örneğin total kolesterolu normal, HDL-kolesterolu düşük olan ve hipertrigliseridemisi olan hastalar sayılabilir. Framingham kalp çalışmasından elde edilen bir raporda erkeklerin %40’nın ve kadınların %80’nin bu büyük çalışmalara dahil olmayan lipid profillerine sahip olduğu ve daha önemlisi bu çalışmalara dahil edilmeyen ön planda hipertrigliseridemisi olan %25 erkek %66 kadın hastada KAH gelişebileceğini göstermektedir(25).
Tüm bu klinik çalışmalar için diyet tedavisi ve farmakolojik ajanlarla uygulanacak olan tedaviye uyumun klinik sonuçlar açısından bir gösterge olduğu bilinmektedir.Uzun dönem klinik çalışmalarda (en az 1 yıl takip) tedaviye olan devamsızlığın %4 oranında nikotinik asit, %15 gemfibrozil ve %16 oranında lovastatin için olduğu bildirilmektedir.Bu çalışmalarda seçilen deneklerin tedavi rejimine uyumsuzlukları nedeni ile ayrılanlar, ilaçlara intolerans gösteren hastalardan seçilmişlerdir. Tedavinin kesilmesinin sayılabilecek ana nedenleri ise; yan etkiler %18 ve istenen etkinin elde edilememesidir %10. Yan etkiler (klinik ve laboratuvar), %21 safra asidi sekestranları, %26 nikotinik asit %10 gemfibrozil %6,5 lovastatin ile bildirilmiştir. Çok düşük olmakla birlikte daha ciddi yan etkiler diğer statinlerde de gösterilmiştir(26). İlaca devamsızlık oranları %33 kadar kadınlarda ve daha önce lipid tedavisini bırakmış hastalarda daha fazladır.
TEDAVİ
Tüm LDL kolesterolü yüksek hastalar çeşitli hayat tarzı değişiklikleri ile serum kolesterol seviyelerini düşürmeye çalışmalıdırlar. Bunların birçoğu istenen hedef kolesterol seviyelerine ulaşmamakta ve ilaçlı tedavi gerektirmektedir.
Yaşam Tarzı Değişiklikleri: Tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri ATP III’te de belirtildiği gibi diyette alınan toplam ve doymuş yağları azaltmak, kilo fazlası olan hastaların kilo vermesi, aerobik egzersiz ve bitkisel kaynaklı gıdaların tüketimine dayandırılmaktadır. İngiltere’de yapılan bir çalışmada sadece diyet ile hastaların %60’ının total kolesterol seviyeleri %5, LDL seviyeleri ise %7 oranında düşürebilmektedir(30).Bunların dışındaki diyetlerle de LDL kolesterol %30 kadar düşürülebilmektedir. Bir başka randomize 197 erkek ve 180 post menopozal kadınları içeren çalışmada düşük HDL kolesterolü ve orta derecede yüksek LDL kolesterolü olan deneklere aerobik egzersiz, diyet, diyet+aerobik egzersiz uygulanarak izlenmişlerdir(31). HDL kolesterol düzeyinde herhangi bir anlamlı değişiklik olmaksızın, hem erkek ve kadın grubu için LDL kolesterolde(14,5ve20mg/dl) ciddi düşüşler diyet+egzersiz yapan grupta daha belirgin olarak gerçekleşmiştir. Diyet ile ortaya çıkmakta olan LDL-kolesterol düşüşleri 6-12 ay içerisinde ortaya çıkabilir. Diyete olan bu bireysel yanıt değişimleri bazı genetik özellikler nedeniyle ve vücut-kitle indeksi artmış bireylerde daha belirgin olmaktadır(32). Özellikle, kolesterol düşürücü diyet için bir diyetisyeni tercih edenler, yalnız hekim tavsiyesi alanlara göre kısa dönemde daha etkili düşüşler elde edebilir (33). Sonuç, iki grubun uzun dönem diyete uyumları belirsizdir. Burdan yola çıkarak, tedavi kriterlerini sağlayan hastaların ilaçlı tedavileri için tereddüt etmek gereksizdir.(34)
Yaşam Tarzı Değişiklikleri İçin Diyet Öğeleri(ATP III)
BESİN
TAVSİYE EDİLEN MİKTAR
Doymuş Yağ <%7 toplam kalorinin
Çoklu Doymamış Yağ Toplam kalorinin %10’na kadar
Tekli Doymamış Yağ Toplam kalorinin %20’sine kadar
Toplam Yağ Toplam kalorinin %25-30’u kadar
Karbonhidrat Toplam kalorinin %50-60’ına kadar
L Lif 20-30 g/gün
Protei Proteinler Toplam kalorinin yaklaşık %15’ine kadar
Kollesterol <200 mg/dl
Toplam Kalori Vücut ağırlığına ve kitle indeksine göre
İlaçlı Tedaviler
Lipid düşürücü ajanlar çeşitli sınıflardan olabilmektedirler; bunlar , Statinler, fibrik asit deriveleri , safra asiti sekestranları , nikotinik asit ve kolesterol emilim inhibitörleri (Ezetemibe) olarak sayılabilirler. Bu ilaçlar etki mekanizması ve lipid azaltıcı potansiyelleri açısından farklılık arz ederler. Altta yatan lipid anomalisine göre kullanımları değişkenlik göstermektedir.
Statinler bu ilaçlar arasında primer ve sekonder koruma çalışmalarında toplam mortalite üzerine etkileri en net gösterilmiş ilaçlardır. Niacin ile yapılan ikincil koruma çalışması da mortalite üzerine bir iyileşme olduğunu göstermişti . Kolestramin, klofibrat ve gemfibrozil ile yapılan primer koruma çalışmalarında ise mortalite üzerine olumlu etkiler yapmamış, endişe verici şekilde nonkardiak ölümlerde artış trendi saptanmıştı. Fenofibrat ile diabetli hastalarda yapılan (bir kısmı bilinen KAH mevcut) büyük bir çalışmada ise istatistiksel önemi olmayan toplam mortalite artışı izlenmişti . Gemfibrozil ile yapılan sekonder koruma çalışmasında ise, toplam mortalite değişmemekte ama kardiyak nedenli ölüm seviyeleri azalmıştı(35).
Tüm bunlara göre hiperkolesterolemili hastalarda kardiyak risklerin önlenmesi için ilk seçenek statinler olmalıdır. Statin ile tek başına hedef kolesterol düzeyleri elde edilemediği takdirde, ikincil bir ajanın, örneğin ezetimib gibi, eklenmesinin LDL-kolesterolü daha iyi düşürmesini sağlasa da ek bir klinik fayda getirip getirmeyeceği şüphelidir.Ek bir ajanın gerekliliğinde(ör. Fibrat), eşlik eden diğer lipoproteinlerin anomalilerine göre bu ajan seçilmelidir. Sekonder koruma amaçlı izole LDL-kolesterol yüksekliği olan hastalar, ezetimib veya safra asidi sekestranlarının tedaviye eklenmesi düşünülebilir. Eğer bir hastada, örneğin miyopati gibi bir nedenle intolerans söz konusu ise, daha az miyopati insidansı olan pravastatin gibi bir ilaç tekrar tercih edilebilir.Eğer hasta herhangi bir şekilde statinleri tolere edemiyor ve ikincil koruma amaçlı kullanımı gerekiyorsa, ezetimib , fenofibrat , safra asit sekestranları ve niacin gibi ajanlar tercih edilebilir.
İlaç sınıfı
Serum LDL
kolesterol
Serum HDL
kolesterol
Serum Trigliseridleri
Safra asidi sekest.
% -15 - 30
0 veya hafif artış
değişim yok
Nicotinic asid
% -10 - 25
%+15 - 30
% -25 - 30
HMG CoA reduktaz
% -20 - 60
%+5 - 10
%-10 - 33
Gemfibrozil
% -10 - 15
% +15 - 25
% -35 - 50
Fenofibrat
% -6 - -20
% 18 - 33
% -41 - 53
Ezetimibe
% -17
değişim yok
değişim yok
Neomycin
% -20 - 25
değişim yok
değişim yok
Statinler
Statinler hiperkolesterolemide en sık kullanılan ilaçlarlardır.LDL-kolesterolü azaltmak amaçlı en güçlü ilaçlar olup bunu %20-60 oranında yapabilmektedirler. Fluvastatin aralarında en az potent olmakla birlikte , maximum doz ile bunu %20-25 oranında yaparlar.
Atorvastatin ve rosuvastatin şu an piyasada kullanılan en potent statinlerdir, LDL düzeyini atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg dozlarında %60 kadar düşürebilmektedir(36). Bu iki ajanın ek olarak trigliserid parametrelerine etkileri diğerlerinden daha belirgindir, örneğin Atorvastatinin bu etkinliği %14-33 olarak değişmektedir(37). Rosuvastatin ise HDL-kolesterol düzeylerinin yükseltilmesinde atorvastatin, simvastatin ve pravastatinin önüne geçebilmektedir (38).
Statin tedavisi iyi kontrollü hiperkolesterolemi diyeti ile birlikte daha etkin olabilmektedir. Randomize edilmiş 120 hiperkolesterolemili erkek hastanın katıldığı bir çalışmada, Normal bir diyete karşın omega-3 yağ asitlerinden zengin, meyve, sebze ve liflerden zengin modifiye Akdeniz diyeti alarak bu gruplar birlikte simvastatin(20mg) ve plaseboya karşı toplam 24 hafta izlenmişlerdi. 24 hafta sonra, LDL düşüşleri diyet ve ilaçlı tedavinin birlikte olduğu grupta daha belirgin(%41 karşısında %30 yalnız ilaç % 11 yalnız diyet) olmuş, aynı ek etkiler HDL, trigliserid , apolipoprotein B ve A1 düzeylerinde de izlenmişti(39).
Yan etkiler bakımından diğer lipid düşürücü ajanlara göre statinler daha iyi durumda görünmektedir. Kas hasarı burda önemli yer tutmakta ve birlikte fibrat, siklosporin alan hastalarda daha belirgin ortaya çıkabilmektedir. Pravastatin veya fluvastatin gibi CYP3A4 üzerinden metabolize olmayan ilaçlar kullanılarak bu risk azaltılabilmektedir. Klopidogrel ile etkileşimde olabilecek statin tedavisi bağımsız bir çalışmada irdelense de, randomize çalışmaların altgrup analizlerinde bu etkileşime dair klinik önem gösterilememektedir. Pratikte uygulanabilecek ilaç değişiklikleri bu yüzden önerilmemektedir.
Fibratlar
Fibratların ana etkileri plazma trigliseridini düşürerek HDL-kolesterol düzeyini yükseltmeleridir. Hipertrigliseridemisi olan hastalarda , hiperlipideminin eşlik ettiği hipoalfaliporoteinemi varlığında veya yokluğunda kullanılabilirler. Statinlerle birlikte kullanıldıklarında artmış kas toksitesinden bahsedilebilir(40).
Nikotinik Asit
Nikotinik asit hiperkolesterolemili hastalarda ve normal veya düşük HDL-kolesterolün (hipoalfalipoproteinemi) eşlik ettiği hiperlipidemilerde kullanılabilir. HDL artırıcı etkileri 1-1,5 gr/gün , VLDL ve LDL azaltıcı etkileri 1,5-2,0 gr/gün düzeyinde, en iyi etkinlik 3 gr/gün
de olmaktadır. Bu ilacın kullanımı kötü tolerabilite nedeni ile sınırlıdır.
Ezetimibe
Ezetimib orta derecede(%17) tek başına LDL kolesterol üzerine düşürücü etkinliği söz konusu ise de, en çok yüksek doz statinden kaçınıldığı durumlarda statinlerle kombinasyonda kullanılmaktadır.
İlaç Grubu
Doz
Pozoloji
Major Yan Etkiler ve Etkileşimler
Statinler
Lovastatin
20-80mg/gün
Akşam BID eğer Doz>20mg/gün
Baş ağrısı,bulantı,uyku bozukluğu ALP ve KC enzimlerinde yükselme Myozit,rhabdomyoliz (diğer ilaçlarla veya renal yetersizlik GFR<30 ise) Pravastatin ve fluvastatin hariç Digoxin ve Warfarin ile etkileşim.
Pravastatin
10-80mg/gün
gece yatarken
Simvastatin
5-80mg/gün
Fluvastatin
20-80mg/gün (80mg SR/gün)
BID eğer Doz>40mg/gün
Atorvastatin
10-80mg/gün
Rosuvastatin
5-40mg/gün
Gemfibrozil
600mg
BID 30 - 60 dak Yemeklerden önce
Warfarin ile etkileşim
Fenofibrate
160mg/gün
Kahvaltıda alınız
Cild raş ,GIS(bulantı vs.) Böbrek yetmezliğinde doz azalt myalji ve renal yetmezlik.
Nicotinic asit
1-12mg/gün
yemeklerle alınız100mg BID ile başla500mg TID a titre et
Kutanöz flaş,başağrısı, sıcak basma,kaşıntı,hiperpigmentasyon bulantı,kusma miyozit .6 hafta sonra, Lipidler,glukoz,KC fonksiyonları ve ürik Asit. Gerekirse dozu artır.
safra asit sekestranları
Cholestyramine
5-24 g/gün
yemekten 30 dak sonra
Bulantı,kramp,konstipasyon
Colestipol
5-30g/gün
Doz gerekirse ikiye katla
KC enz. Yükselme, çeşitli ilaç ve yağda çözünen vitaminlerin emilim bozukluğu.
Colesevelam
3,75g/gün
yemeklerle dört defa Veya bölerek BID
Kolesterol emilim önleyicileri
Ezetimibe
10mg/gün
Statinlerle kombine edildiğinde transaminazlarda yükselme Diare ve GIS semptomları
Neomycin
1g
BID
Probucol
500mg
BID
Başarı Oranları
NCEP tarafından tavsiye edilen değerler nekadar vurgulansa da lipid tedavisi istenilen düzeyde değildir. Örneğin ABD’de yapılan 4888 dislipidemik hastada, ATP kılavuzlarının önerdiği düzeye %38 hasta ulaşabilmişti. Düşük riskli grupta bu oran %68, yüksek riskli grupta %37 ve KAH olan grupta sadece %18 idi(41).
Tedavinin İzlenmesi
Optimal bir izleme yöntemi tam belirlenmese de, ATP III’de tedavi başlanması ile birlikte her 6 haftada bir lipid profili LDL-kolesterol hedefine ulaşıncaya kadar monitörize edilmelidir. Sonrasında, izlemler 6 ve 12 aylık periyotlarla , yaşam tarzı değişiklikleri ile birlikte hastalar için uygun olmaktadır.
Prof.Dr.Mustafa Şan
Kalp Damar Hastalıkları Uzmanı
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Hiperlipidemi ve Güncel Lipid Düşürücü Tedavi" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Mustafa ŞAN'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Mustafa ŞAN'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
lipid, koroner arter hastalığı, trigliserid, total-kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein, primer koruma, statin, hiperkolesterolemi, ldl-kolesterol, kolesterol, atorvastatin, rosuvastatin, fibrat, ezetimibe, nikotinik asit, lovastatin, cholestyramine
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
