Allerjik Astım ve Rinitte Dil Altı Aşı Tedavisi (Sublingual İmmünoterapi)
Son yıllarda astım ve allerjik hastalıkların gelişmiş batı ülkelerinde ve gelişmekte olan ülkelerde sıklığı giderek artmaktadır (1). Günümüzde allerjende kaçınmanın yanısıra, son yıllarda inhale steroidlerin yaygın olarak kullanılması ile astım klinik olarak kontrol altına alınabilmektedir (2). Buna paralel olarak gerek mevsimsel gerek tüm yıl boyunca görülen allerjik rinitin tedavisinde ise özellikle antihistaminikler ve intranazal kortikosteroidlerin tedaviye eklenmesi ile hastalığın bulgularında belirgin olarak azalma sağlanabilmektedir (3). Öte yandan, hem astımda hem de allerjik rinitte semptomların gerilemesinden sonra ilaç tedavisine ara verilmesi ya da tedavinin tamamen kesilmesi sonrasında allerjen ile tekrar karşılaşmada semptomlar ortaya çıkabilmekte, ilaç kullanım ihtiyacı tekrar doğabilmektedir. Bu nedenle son yıllarda allerjik hastalıkların temel oluşum mekanizmasına etki edecek emniyetli ve etkinliği uzun dönem devam edebilen tedavi yöntemlerine yönelinmiştir.
Klasik ya da konvansiyonel allerjen immünoterapisi denilince akıllara ilk gelen yöntem subkütan olarak uygulanan yöntemdir. Son yıllarda bu yöntemin etkinliği birçok klinik araştırmada gösterilmiştir (4). Konvansiyonel subkütan immünoterapinin, allerjik solunum yolu hastalıklarının klinik semptomlarını kontrol altına alması yanında yeni duyarlanmaları engellediği (5) ve rinitli hastalarda astım gelişimini önlemekte başarılı olduğu gösterilmiştir (6). Yine son zamanlarda elde edilen veriler bu yöntemin uzun dönem etkinliğine işaret etmektedir (7). Tüm bu olumlu bulgulara rağmen subkütan allerjen immünoterapisi sırasında tekrarlayan enjeksiyonlar sonrasında görülebilen ve bazen ölümcül sonuçlara yol açabilen sistemik anafilaktik reaksiyon riski alternatif uygulama yollarının geliştirilmesi arayışını ortaya çıkartmıştır.
Bu nedenle allerjen immünoterapisinin oral, nazal veya sublingual gibi mukozal yollardan uygulanması gündeme gelmiştir. Doğal ortamda sağlıklı kişilerin mukozal yoldan sürekli karşılaşılan allerjene oral tolerans geliştirmesinin altında yatan immünolojik mekanizmaların etkin bir tedavi seçeneği olabileceği ileri sürülmüştür. Bunu takibeden yıllarda allerjenin sublingual yoldan uygulanması ile ilgili klinik çalışmalar yürütülmeye başlanmıştır. Polen ve ev tozu akarına duyarlı allerjik rinit ve astım hastalarında yapılan cift-kör, plasebo-kontrollu sublingual immünoterapi (SLIT) çalışmalarında bu immünoterapi (IT) yönteminin etkin ve emniyetli olduğu gösterilmiştir (8,9). Yine son yıllarda uzun dönemde astımın doğal seyri üzerine olumlu etkinliğini kanıtlayan çalışmalar yayınlanmıştır (10,11).
Wilson ve arkadaşlarının SLITin allerjik rinitte kullanımı ile ilgili yayınladığı Cochrane Collaboration meta-analiz çalışmasında (12) rinit semptomlarında (SMD -0.42, %95 güven aralığı -0.63 ile -0.23; p=0.00003) ve ilaç kullanımında (SMD -0.43, %95 güven aralığı -0.69 ile -0.15; p=0.002) IT sonrası istatistiksel anlamlı azalma olduğu sonucuna varılmıştır. Bunu takibeden çalışmaların sonuçları da SLITin rinokonjuktivitte etkinliğini desteklemektedir (13-15). Yakın zamanda Calamita ve arkadaşlarının SLITin astımda etkinliğinin irdelendiği Cochrane Collaboration meta-analizinde bu yöntemin astımda etkin bir tedavi seçeneği olduğu ve subkutan IT ye alternatif olarak kullanılabilecek emniyetli bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır (16). Bu metaanalizde 176 hastanın dahil olduğu 25 çalışma ele alınmıştır. Astım semptomlarındaki azalma ve astımda ilaç kullanımı incelendiğinde SLIT ile istatistiksel anlamlı olmayan iyileşme saptanmıştır. Öte yandan tüm allerjik semptomlar ve semptom + ilaç skoru birlikte ele alındığında istatistiksel anlamlı düzelme saptanmıştır. Ayrıca her iki metaanaliz çalışmasında ciddi yan etki görülmediğinden bu tedavi yöntemi etkinliği yanında emniyetli olarak da kabul edilmektedir.
Öte yandan, SLIT’in etki mekanizması henüz tam anlamıyla açıklığa kavuşmamıştır. İmmünoterapide allerjenin işlenmesi ve sunumu sonraki T hücre cevabında çok önem taşımaktadır (17). Dil altında yoğun olarak bulunan Langerhans benzeri dendritik hücrelerin allerjeni bölgesel lenf bezlerine sunup burada allerjik yanıtı baskılayıcı tipteki T hücrelerini uyararak immünolojik yanıtın gelişmesine yol açtırdığı düşünülmektedir (18). Ayrıca allerjenin mukozal bölge ile uzun süreli teması da önem taşımaktadır. Bu durum radyoaktif iodine ile işaretlenmiş allerjenin 20 saate kadar dilaltında ölçülebilmesiyle gösterilmiştir (19). Ayrıca SLIT’nin blokan IgG antikor üretimine, özellikle de IgG4 tipi antikor üretimine, yol açtığı ve mukozal B hücreleri üzerine de etki ettiği varsayılmaktadır. Böylece IgE ile IgG4 arasındaki denge allerjik yanıtın aleyhinde değişmektedir. (Şekil 1)
SLIT’de Sistemik İmmün Yanıt:
Allerjene özgü IgG4 seviyesinde artmanın gösterildiği çalışmaların yanısıra (20 ) IgG4 ve IgE seviyelerinde her hangi bir değişimin olmadığını gösteren çalışmalar da bulunmaktadır. (8, 21)
Bilim Dalımızda yürütülen bir çalışmada da SLIT kullanılan ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda spesifik IgE/IgG4 oranlarında düşüş gözlemlenirken spesifik IgA seviyesinde artış tespit edilmiştir. Öte yandan bu hastaların IgG1 ve IgG4 seviyeleri üzerine herhangi bir etkisi gösterilememiştir. (22) Blokan antikorların SLIT’deki rolü üzerine araştırmalara ihtiyaç vardır. Günümüzde regülatuar T hücrelerin uyarılmasının da etki mekanizmasının önemli bir parçası olabileceği düşünülmektedir (17). Regülatuar T hücreleri TGF-β ve IL-10 üretimi ile allerjik immün cevabın baskılanmasını sağlamaktadır (23,24). IL-10 total ve allerjene özgü IgE seviyelerini baskılarken, spesifik IgG4 üretimini de artırır. Buna paralel olarak TGF- β, IgA üretimine neden olur. (25) Bu özellikle sağlıklı kişilerdeki TGF- β ve IgA ile IL-10 ve IgG4 arasındaki ilişkiyi gösterir. Spesifik IgE, IgG (özellikle IgG4) ve IgA arasındaki denge başarılı bir spesifik IT için önemlidir.
Hayvan atopi modelleri üzerinde yapılan çalışmalar mukozal yolun toleransın gelişimindeki önemli rolünü göstermiştir. Huş ağacı poleni allerjeni ile yapılan bir çalışmada, Betv1’in intranazal olarak uygulanması IgE bağımlı bazofil degranülasyonunu baskılarken, spesifik IgG1, IgG2a ve IL-5 seviyelerini de azaltmıştır. Bu çalışmada ayrıca splenik CD4+ T hücrelerinde TGF- β, IL-10 ve Foxp3 gösteriminin mRNA düzeyinde arttığı gösterilmiştir. (26)
Klinik çalışmalarda henüz SLIT’nin T regülatuvar hücrelerinin indüksiyonuna yol açtığı kesin olarak gösterilememiştir. Ev tozu akarı duyarlı hastalarda periferik kan mononükleer hücrelerinin ev tozu akarı, Candida albicans ve fitohemagglutinin gibi antijenlerle kültüre edilmeleri sonucu IL-10 düzeylerinin SLIT alanlarda kontrollere kıyasla belirgin olarak artırdığı gösterilmiştir. (20). Bir başka çalışmada ise, ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda, 6 ve 12 ay SLIT kullanımı sonrasında spesifik IgE düzeyleri azalırken, spesifik IgA düzeylerinde artış gösterilmiştir. (22) Bu bulgular, SLIT kullanılan hastalarda T regülatuvar hücreler, IL-10 ve TGF-β konusunda çalışmaların gerekliliği fikrini desteklemektedir.
SLIT’de Mukozal İmmün Yanıt:
SLIT’nin uygulama yolunun mekaniğini anlayabilmek ve nasıl etki ettği hakkında fikir sahibi olabilmek için kullanılan allerjen radyoaktif Iodine-123 ile işaretlenmiş ve hastalara verilmiştir. Uygulamanın hemen sonrasında, yarım saat içerisinde, plazma radyoaktivite düzeyi zirve değerlerine ulaşmış ve dil altı bölgesindeki aktivite yaklaşık 40 saat sürmüştür. Sadece işaretli allerjeni yutan hastalarda plazma seviyesindeki artış aynı miktarda gösterilememiştir. (19). Bu çalışma allerjenin mukozada uzun süre kalabildiğini ve sistemikten çok lokal mukozal immün yanıtın önemine işaret etmektedir. Bu olayda Langerhans benzeri dendritik hücrelerin yer aldığı düşünülmektedir. (27) Oral Langerhans hücreleri ciltteki Langerhans hücrelerinden farklı olarak IgE’nin Fc kısmını, MHC sınıfı I ve II ve ko-stimülatör molekülleri (CD40, CD80/B7.1, CD86/B7.2) yüksek gösterim özelliğine sahiptir. Bu özellikler de bu hücrelerin mukozal immün yanıtta önemli rolü olabileceğini düşündermektedir. Oral mukozada FceR1 bulunduran dendritic hücreler allerjene özgü IgEye FceR1 ile bağlanarak allerjenin alınımı ve sunulmasında önemli rol oynarlar.
Yakın dönemde yapılan bir çalışmada da atopik ve atopik olmayan hastaların nazal ve oral mukozal CD1a(+) myeloid dendritik hücreleri incelenmiştir. Her iki bölgedeki dendritik hücrelerde FceR1 gösterimi belirginken, bu hücrelerin birbirlerinden i.) FceR1’in yüzey yoğunluğu, ii)köken özgüllüğü iii)myeloid belirteçleri iv)kostimülatör ve MHC sınıf ekspresyonu ile ayrıldığı gözlenmiştir. Bu çalışmada ayrıca lipopolisakarit reseptörü CD14’ün oral dendritik hücrelerde daha belirgin olmak üzere hem oral hem de nazal myeloid dendritik hücrelerde bulunduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda Langerhans hücreleri ile ilşkili CD207 hem oral hem de nazal mukozal dendritik hücrelerinde gösterilmiştir (27). Bu sonuçlar oral dendritik hücrelerin daha homojen bir yapı gösterdiğine işaret etmektedir
SLIT’in Geleceği:
Sublingual yolla uygulanan allerjene özgü immünoterapinin etkinlik ve güvenilirliği bir çok klinik çalışmada gösterilmiş olsa da, oral immünite ve mukozal toleransda rol alan spesifik mekanizmaların anlaşılmasına yönelik çalışmalar devam etmektedir. Öte yandan, yakın gelecekte cevaplanması gereken soruların başında şunlar gelmektedir:
· SLIT ile mukozal toleransın geliştirilebilmesi için ideal konsantrasyon ve uygulama yolu hangisidir?
· SLIT’de genetik mühendisliği sonucu geliştirilen allerjenlerin yeri var mıdır?
· SLIT’de adjuvan kullanımın yeri nedir?
Doz ve Uygulama Yolu:
Günümüze kadar yürütülen çalışmalarda klinik etkinlik elde etmek için yüksek idame dozuna ulaşmanın önemi ortaya çıkmasına rağmen, piyasada halen kullanılmakta olan aşıların oral-mukozal immün hücreleri hedefleyip hedeflemediği ve dendritic hücre tarafından alınıp alınmadığı tam bilinmemektedir. Atopik hastalarda immünoterapi sırasında yüksek dozda allerjene maruz kalma allerjene özgü T hücre yanıtının Th2 yönünden Th1 yönüne kaydığını göstermektedir. Öte yandan, allerjen dozunun T regülatuvar hücreler üzerindeki etkisi henüz tam anlaşılamamıştır. Yüksek dozlarda, T regülatuar hücrelerinin proliferasyon ve aktivasyonu hafıza T hücresi gelişmesine ve immün toleransın oluşmasına neden olabilmektedir. Bu nedenle, gelecekteki SLIT aşılarının gelişim sürecinde yüksek doz kullanılan kontrollü klinik çalışmalara ve immünolojik mekanizmaların araştırıldığı deneysel verilere ihtiyaç duyulmaktadır.
Bugüne kadar yayınlanan tüm allerjen-spesifik SLIT çalışmalarında uygulama yolu damla şeklindedir. Uygulamanın tablet formuna dönüştürülmesi stabilite, tedaviye uyum ve doz standardizasyonu sağlayamak açısından önemli bir gelişme olabilir. (28) Rinokonjunktiviti bulunan astımlı çocuklarda yapılan bir çalışmada tablet formunda yüksek dozlardaki çimen poleninin dilaltına uygulandığı tedavide klinik olarak etki sağlandığı gösterilmiştir. (29-31)
Ancak bu yüksek doz tablet kullanımın altında yatan immün mekanizmaları inceleyen deneysel çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Recombinant Sublingual Allerjen Aşıları:
Allerjene özgü immünoterapi mekanizmalarının daha iyi anlaşılması ve moleküler mühendislik alanındaki gelişmelere paralel olarak yeni antijen geliştirme sistemlerin ortaya çıkması sublingual yola özgü rekombinant yeni allerjen moleküllerinin üretimine de olanak sağlayabilir. Bu moleküllerin doğal ekstrelere göre çeşitli üstünlükleri bulunmaktadır. Bunlar moleküler olarak tanımlanabilen ve tekrar üretimleri kolayca sağlanabilen moleküllerdir. (32-34)
Sublingual immünizasyonun en iyi yolu rekombinant allerjenlerin en doğal şeklinde sunulması ve dolayısıyla oral mukozadaki dendritik hücrelerin yüzeyindeki IgE nin Fc parçasına maksimum bağlanmanın sağlanmasıdır. (32-35)
Bu şekilde oral dendritik hücrelerin IgE bağımlı epitopları aracılığıyla uyarımı doğrudan allerjene özgü Th1 ya da T regülatuar yanıtının oluşmasına neden olabilecektir. (34) Bu kuvvetli bağlanma muhtemelen sadece oral yoldan uygulamaya özgül bir durumdur, çünkü oral-mukozal dendritik hücreleri IgE için hem yüksek affiniteli FceR1 hem de düşük affiniteli CD23 reseptörlerini bulundurmaktadırlar. (27)
Günümüzde yüzlerce allerjen klonlanmış ve rekombiant proteinleri gösterilmiştir. Bu yaklaşımda allerjenin cDNA’sı heterolog taşıyıcı (örn.bakteri, yeast, memeli ya da bitki) sistemine eklenerek yüksek oranda saflaştırılmış proteinler elde edilmiştir. (31,33,36,37) Birçok çalışmada subkütan olarak kullanılan bu tip allerjenlerle başarılı umut verici sonuçlar elde edilmiştir. (33,34,37,38). Ancak günümüzde henüz insanlarada sublingual yoldan bir deneme yapılmamıştır.
Adjuvanlar
Bir diğer allerjen immünoterapisi hazırlama stratejisi de allerjenin bir adjuvan eşliğinde uygulanması yoludur. Burada amaçlanan SLIT’nin immünomodülatör etkisinin artırılmasıdır. (39,17). Bu yaklaşım uygulanan allerjen miktarını azaltabilir ve immünoterapi rejimlerini basitleşetirir. Bu amaçla regültuar T hücre adjuvanlarının kullanımı oral dendritik hücrelere allerjen sunumunu kuvvetlendirebilir. (17)
Alam ve arkadaşaları, oral mukozal dendritik hücrelerinin cilt ve nazal bölgedeki diğer dendritik hücrelere oranla daha fazla lipopolisakkarit (LPS) reseptörü olan CD14 gösterimine sahip olduğunu göstermişlerdir (18). LPS de Mycobacterium vaccae ve Lactobacillus plantarum gibi Th2 tipteki immün yanıtın Th1 ve/veya T regülatuvar tipe yönlendirebilmektedir. (40-46). Bu özellik oral-mukozal immünoterapideki potansiyel adjuvanların seçiminde önem taşıyabilir.
Ağız içi boşluğundaki dirençli flora göz önüne alındığında, mikrobiyal ürünler ve diğer biyolojik adjuvanlar antijen sunan hücrelerce lokal olarak IL-10 ve TGF-β’nın üretimini tetikleyerek lokal lenf nodüllerinde T hücre cevabının T reg yönüne dönüşmesine aracı olabilirler (47).
Sonuç:
SLIT allerjik solunum yolu hastalıklarının tedavisinde uzun dönemden beridir etkin ve emniyetli bir tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. Yapılan metaanalizler bu tedavi yönteminin gerek allerjik rinokonjiktivitte gerekse astımda etkin ve emniyetli bir tedavi yöntemi olduğunu ve subkutan IT ye alternatif olarak kullanılabileceğine işaret etmektedir. Öte yandan, altta yatan lokal ve sistemik immünolojik etki mekanizmaları için yeni verilere ihtiyaç vardır. Ayrıca gen mühendisliğindeki yeni gelişmeler de sublingual yoldan uygulanabilecek recombinant aşılar için umut vaadetmektedir. Dahası allerjen-spesifik mukozal aşılama ile birlikte uygulanacak adjuvanlar immünolojik tolerans indüksiyonunu potansiyelize edebilir.
Allerjenler dendritic hücre (DC) tarafından karşılanır ve içine alınarak naïf T hücresine sunulur. Normal sağlıklı bir bireyde T regülatuar hücre yanıtı indüklenir ve B hücre ile etkileşim sonucu allerjene-özgü IgG4 ve IgA tipinde blokan antikorlar üretilirken IgE yanıtı baskılanır. Öte yandan, allerjik bir bireyde DCnin T hücreye allerjeni sunumu sonrasında Th2 yönüne farklanma meydana gelerek ortama salınan IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler aracılığıyla eozinofil, mast hücre/bazofil ve B hücreler uyarılır ve allerjen-spesifik IgE izotip çevrimi meydana gelir. Son yıllarda allerjene özgü ITnin etki mekanizmasının dendritic hücrenin IT ile uyarılması sonucu T hücre yanıtının Th1 ve/veya T reg yanıtına doğru kaydırılması, böylelikle allerjen-spesifik IgE yanıtını ve allerjik semptomlardan sorumlu inflamatuar hücrelerin etkisini baskılamak üzerinden meydana geldiği ileri sürülmektedir.
Kaynaklar:
1. Sennhauser FH, Braun-Fahrlander C, Wildhaber JH. The burden of asthma in children: a European perspective. Paediatr Respir Rev 2005;6:2-7.
2. Canonica GW. Treating asthma as an inflammatory disease. Chest 2006;130:21S-28S.
3. Meltzer EO. Allergic rhinitis:managing the pediatric spectrum. Allergy Asthma Proc 2006;27:2-8.
4. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD001186.
5. Pagno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7.
6. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6.
7. Durham S, Walker SM, Varga EM, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-75.
8. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60:4-12.
9. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran MM. Effeicacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatric Pulmonol 2001;32:49-55.
Klasik ya da konvansiyonel allerjen immünoterapisi denilince akıllara ilk gelen yöntem subkütan olarak uygulanan yöntemdir. Son yıllarda bu yöntemin etkinliği birçok klinik araştırmada gösterilmiştir (4). Konvansiyonel subkütan immünoterapinin, allerjik solunum yolu hastalıklarının klinik semptomlarını kontrol altına alması yanında yeni duyarlanmaları engellediği (5) ve rinitli hastalarda astım gelişimini önlemekte başarılı olduğu gösterilmiştir (6). Yine son zamanlarda elde edilen veriler bu yöntemin uzun dönem etkinliğine işaret etmektedir (7). Tüm bu olumlu bulgulara rağmen subkütan allerjen immünoterapisi sırasında tekrarlayan enjeksiyonlar sonrasında görülebilen ve bazen ölümcül sonuçlara yol açabilen sistemik anafilaktik reaksiyon riski alternatif uygulama yollarının geliştirilmesi arayışını ortaya çıkartmıştır.
Bu nedenle allerjen immünoterapisinin oral, nazal veya sublingual gibi mukozal yollardan uygulanması gündeme gelmiştir. Doğal ortamda sağlıklı kişilerin mukozal yoldan sürekli karşılaşılan allerjene oral tolerans geliştirmesinin altında yatan immünolojik mekanizmaların etkin bir tedavi seçeneği olabileceği ileri sürülmüştür. Bunu takibeden yıllarda allerjenin sublingual yoldan uygulanması ile ilgili klinik çalışmalar yürütülmeye başlanmıştır. Polen ve ev tozu akarına duyarlı allerjik rinit ve astım hastalarında yapılan cift-kör, plasebo-kontrollu sublingual immünoterapi (SLIT) çalışmalarında bu immünoterapi (IT) yönteminin etkin ve emniyetli olduğu gösterilmiştir (8,9). Yine son yıllarda uzun dönemde astımın doğal seyri üzerine olumlu etkinliğini kanıtlayan çalışmalar yayınlanmıştır (10,11).
Wilson ve arkadaşlarının SLITin allerjik rinitte kullanımı ile ilgili yayınladığı Cochrane Collaboration meta-analiz çalışmasında (12) rinit semptomlarında (SMD -0.42, %95 güven aralığı -0.63 ile -0.23; p=0.00003) ve ilaç kullanımında (SMD -0.43, %95 güven aralığı -0.69 ile -0.15; p=0.002) IT sonrası istatistiksel anlamlı azalma olduğu sonucuna varılmıştır. Bunu takibeden çalışmaların sonuçları da SLITin rinokonjuktivitte etkinliğini desteklemektedir (13-15). Yakın zamanda Calamita ve arkadaşlarının SLITin astımda etkinliğinin irdelendiği Cochrane Collaboration meta-analizinde bu yöntemin astımda etkin bir tedavi seçeneği olduğu ve subkutan IT ye alternatif olarak kullanılabilecek emniyetli bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır (16). Bu metaanalizde 176 hastanın dahil olduğu 25 çalışma ele alınmıştır. Astım semptomlarındaki azalma ve astımda ilaç kullanımı incelendiğinde SLIT ile istatistiksel anlamlı olmayan iyileşme saptanmıştır. Öte yandan tüm allerjik semptomlar ve semptom + ilaç skoru birlikte ele alındığında istatistiksel anlamlı düzelme saptanmıştır. Ayrıca her iki metaanaliz çalışmasında ciddi yan etki görülmediğinden bu tedavi yöntemi etkinliği yanında emniyetli olarak da kabul edilmektedir.
Öte yandan, SLIT’in etki mekanizması henüz tam anlamıyla açıklığa kavuşmamıştır. İmmünoterapide allerjenin işlenmesi ve sunumu sonraki T hücre cevabında çok önem taşımaktadır (17). Dil altında yoğun olarak bulunan Langerhans benzeri dendritik hücrelerin allerjeni bölgesel lenf bezlerine sunup burada allerjik yanıtı baskılayıcı tipteki T hücrelerini uyararak immünolojik yanıtın gelişmesine yol açtırdığı düşünülmektedir (18). Ayrıca allerjenin mukozal bölge ile uzun süreli teması da önem taşımaktadır. Bu durum radyoaktif iodine ile işaretlenmiş allerjenin 20 saate kadar dilaltında ölçülebilmesiyle gösterilmiştir (19). Ayrıca SLIT’nin blokan IgG antikor üretimine, özellikle de IgG4 tipi antikor üretimine, yol açtığı ve mukozal B hücreleri üzerine de etki ettiği varsayılmaktadır. Böylece IgE ile IgG4 arasındaki denge allerjik yanıtın aleyhinde değişmektedir. (Şekil 1)
SLIT’de Sistemik İmmün Yanıt:
Allerjene özgü IgG4 seviyesinde artmanın gösterildiği çalışmaların yanısıra (20 ) IgG4 ve IgE seviyelerinde her hangi bir değişimin olmadığını gösteren çalışmalar da bulunmaktadır. (8, 21)
Bilim Dalımızda yürütülen bir çalışmada da SLIT kullanılan ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda spesifik IgE/IgG4 oranlarında düşüş gözlemlenirken spesifik IgA seviyesinde artış tespit edilmiştir. Öte yandan bu hastaların IgG1 ve IgG4 seviyeleri üzerine herhangi bir etkisi gösterilememiştir. (22) Blokan antikorların SLIT’deki rolü üzerine araştırmalara ihtiyaç vardır. Günümüzde regülatuar T hücrelerin uyarılmasının da etki mekanizmasının önemli bir parçası olabileceği düşünülmektedir (17). Regülatuar T hücreleri TGF-β ve IL-10 üretimi ile allerjik immün cevabın baskılanmasını sağlamaktadır (23,24). IL-10 total ve allerjene özgü IgE seviyelerini baskılarken, spesifik IgG4 üretimini de artırır. Buna paralel olarak TGF- β, IgA üretimine neden olur. (25) Bu özellikle sağlıklı kişilerdeki TGF- β ve IgA ile IL-10 ve IgG4 arasındaki ilişkiyi gösterir. Spesifik IgE, IgG (özellikle IgG4) ve IgA arasındaki denge başarılı bir spesifik IT için önemlidir.
Hayvan atopi modelleri üzerinde yapılan çalışmalar mukozal yolun toleransın gelişimindeki önemli rolünü göstermiştir. Huş ağacı poleni allerjeni ile yapılan bir çalışmada, Betv1’in intranazal olarak uygulanması IgE bağımlı bazofil degranülasyonunu baskılarken, spesifik IgG1, IgG2a ve IL-5 seviyelerini de azaltmıştır. Bu çalışmada ayrıca splenik CD4+ T hücrelerinde TGF- β, IL-10 ve Foxp3 gösteriminin mRNA düzeyinde arttığı gösterilmiştir. (26)
Klinik çalışmalarda henüz SLIT’nin T regülatuvar hücrelerinin indüksiyonuna yol açtığı kesin olarak gösterilememiştir. Ev tozu akarı duyarlı hastalarda periferik kan mononükleer hücrelerinin ev tozu akarı, Candida albicans ve fitohemagglutinin gibi antijenlerle kültüre edilmeleri sonucu IL-10 düzeylerinin SLIT alanlarda kontrollere kıyasla belirgin olarak artırdığı gösterilmiştir. (20). Bir başka çalışmada ise, ev tozu akarına duyarlı astımlı çocuklarda, 6 ve 12 ay SLIT kullanımı sonrasında spesifik IgE düzeyleri azalırken, spesifik IgA düzeylerinde artış gösterilmiştir. (22) Bu bulgular, SLIT kullanılan hastalarda T regülatuvar hücreler, IL-10 ve TGF-β konusunda çalışmaların gerekliliği fikrini desteklemektedir.
SLIT’de Mukozal İmmün Yanıt:
SLIT’nin uygulama yolunun mekaniğini anlayabilmek ve nasıl etki ettği hakkında fikir sahibi olabilmek için kullanılan allerjen radyoaktif Iodine-123 ile işaretlenmiş ve hastalara verilmiştir. Uygulamanın hemen sonrasında, yarım saat içerisinde, plazma radyoaktivite düzeyi zirve değerlerine ulaşmış ve dil altı bölgesindeki aktivite yaklaşık 40 saat sürmüştür. Sadece işaretli allerjeni yutan hastalarda plazma seviyesindeki artış aynı miktarda gösterilememiştir. (19). Bu çalışma allerjenin mukozada uzun süre kalabildiğini ve sistemikten çok lokal mukozal immün yanıtın önemine işaret etmektedir. Bu olayda Langerhans benzeri dendritik hücrelerin yer aldığı düşünülmektedir. (27) Oral Langerhans hücreleri ciltteki Langerhans hücrelerinden farklı olarak IgE’nin Fc kısmını, MHC sınıfı I ve II ve ko-stimülatör molekülleri (CD40, CD80/B7.1, CD86/B7.2) yüksek gösterim özelliğine sahiptir. Bu özellikler de bu hücrelerin mukozal immün yanıtta önemli rolü olabileceğini düşündermektedir. Oral mukozada FceR1 bulunduran dendritic hücreler allerjene özgü IgEye FceR1 ile bağlanarak allerjenin alınımı ve sunulmasında önemli rol oynarlar.
Yakın dönemde yapılan bir çalışmada da atopik ve atopik olmayan hastaların nazal ve oral mukozal CD1a(+) myeloid dendritik hücreleri incelenmiştir. Her iki bölgedeki dendritik hücrelerde FceR1 gösterimi belirginken, bu hücrelerin birbirlerinden i.) FceR1’in yüzey yoğunluğu, ii)köken özgüllüğü iii)myeloid belirteçleri iv)kostimülatör ve MHC sınıf ekspresyonu ile ayrıldığı gözlenmiştir. Bu çalışmada ayrıca lipopolisakarit reseptörü CD14’ün oral dendritik hücrelerde daha belirgin olmak üzere hem oral hem de nazal myeloid dendritik hücrelerde bulunduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda Langerhans hücreleri ile ilşkili CD207 hem oral hem de nazal mukozal dendritik hücrelerinde gösterilmiştir (27). Bu sonuçlar oral dendritik hücrelerin daha homojen bir yapı gösterdiğine işaret etmektedir
SLIT’in Geleceği:
Sublingual yolla uygulanan allerjene özgü immünoterapinin etkinlik ve güvenilirliği bir çok klinik çalışmada gösterilmiş olsa da, oral immünite ve mukozal toleransda rol alan spesifik mekanizmaların anlaşılmasına yönelik çalışmalar devam etmektedir. Öte yandan, yakın gelecekte cevaplanması gereken soruların başında şunlar gelmektedir:
· SLIT ile mukozal toleransın geliştirilebilmesi için ideal konsantrasyon ve uygulama yolu hangisidir?
· SLIT’de genetik mühendisliği sonucu geliştirilen allerjenlerin yeri var mıdır?
· SLIT’de adjuvan kullanımın yeri nedir?
Doz ve Uygulama Yolu:
Günümüze kadar yürütülen çalışmalarda klinik etkinlik elde etmek için yüksek idame dozuna ulaşmanın önemi ortaya çıkmasına rağmen, piyasada halen kullanılmakta olan aşıların oral-mukozal immün hücreleri hedefleyip hedeflemediği ve dendritic hücre tarafından alınıp alınmadığı tam bilinmemektedir. Atopik hastalarda immünoterapi sırasında yüksek dozda allerjene maruz kalma allerjene özgü T hücre yanıtının Th2 yönünden Th1 yönüne kaydığını göstermektedir. Öte yandan, allerjen dozunun T regülatuvar hücreler üzerindeki etkisi henüz tam anlaşılamamıştır. Yüksek dozlarda, T regülatuar hücrelerinin proliferasyon ve aktivasyonu hafıza T hücresi gelişmesine ve immün toleransın oluşmasına neden olabilmektedir. Bu nedenle, gelecekteki SLIT aşılarının gelişim sürecinde yüksek doz kullanılan kontrollü klinik çalışmalara ve immünolojik mekanizmaların araştırıldığı deneysel verilere ihtiyaç duyulmaktadır.
Bugüne kadar yayınlanan tüm allerjen-spesifik SLIT çalışmalarında uygulama yolu damla şeklindedir. Uygulamanın tablet formuna dönüştürülmesi stabilite, tedaviye uyum ve doz standardizasyonu sağlayamak açısından önemli bir gelişme olabilir. (28) Rinokonjunktiviti bulunan astımlı çocuklarda yapılan bir çalışmada tablet formunda yüksek dozlardaki çimen poleninin dilaltına uygulandığı tedavide klinik olarak etki sağlandığı gösterilmiştir. (29-31)
Ancak bu yüksek doz tablet kullanımın altında yatan immün mekanizmaları inceleyen deneysel çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
Recombinant Sublingual Allerjen Aşıları:
Allerjene özgü immünoterapi mekanizmalarının daha iyi anlaşılması ve moleküler mühendislik alanındaki gelişmelere paralel olarak yeni antijen geliştirme sistemlerin ortaya çıkması sublingual yola özgü rekombinant yeni allerjen moleküllerinin üretimine de olanak sağlayabilir. Bu moleküllerin doğal ekstrelere göre çeşitli üstünlükleri bulunmaktadır. Bunlar moleküler olarak tanımlanabilen ve tekrar üretimleri kolayca sağlanabilen moleküllerdir. (32-34)
Sublingual immünizasyonun en iyi yolu rekombinant allerjenlerin en doğal şeklinde sunulması ve dolayısıyla oral mukozadaki dendritik hücrelerin yüzeyindeki IgE nin Fc parçasına maksimum bağlanmanın sağlanmasıdır. (32-35)
Bu şekilde oral dendritik hücrelerin IgE bağımlı epitopları aracılığıyla uyarımı doğrudan allerjene özgü Th1 ya da T regülatuar yanıtının oluşmasına neden olabilecektir. (34) Bu kuvvetli bağlanma muhtemelen sadece oral yoldan uygulamaya özgül bir durumdur, çünkü oral-mukozal dendritik hücreleri IgE için hem yüksek affiniteli FceR1 hem de düşük affiniteli CD23 reseptörlerini bulundurmaktadırlar. (27)
Günümüzde yüzlerce allerjen klonlanmış ve rekombiant proteinleri gösterilmiştir. Bu yaklaşımda allerjenin cDNA’sı heterolog taşıyıcı (örn.bakteri, yeast, memeli ya da bitki) sistemine eklenerek yüksek oranda saflaştırılmış proteinler elde edilmiştir. (31,33,36,37) Birçok çalışmada subkütan olarak kullanılan bu tip allerjenlerle başarılı umut verici sonuçlar elde edilmiştir. (33,34,37,38). Ancak günümüzde henüz insanlarada sublingual yoldan bir deneme yapılmamıştır.
Adjuvanlar
Bir diğer allerjen immünoterapisi hazırlama stratejisi de allerjenin bir adjuvan eşliğinde uygulanması yoludur. Burada amaçlanan SLIT’nin immünomodülatör etkisinin artırılmasıdır. (39,17). Bu yaklaşım uygulanan allerjen miktarını azaltabilir ve immünoterapi rejimlerini basitleşetirir. Bu amaçla regültuar T hücre adjuvanlarının kullanımı oral dendritik hücrelere allerjen sunumunu kuvvetlendirebilir. (17)
Alam ve arkadaşaları, oral mukozal dendritik hücrelerinin cilt ve nazal bölgedeki diğer dendritik hücrelere oranla daha fazla lipopolisakkarit (LPS) reseptörü olan CD14 gösterimine sahip olduğunu göstermişlerdir (18). LPS de Mycobacterium vaccae ve Lactobacillus plantarum gibi Th2 tipteki immün yanıtın Th1 ve/veya T regülatuvar tipe yönlendirebilmektedir. (40-46). Bu özellik oral-mukozal immünoterapideki potansiyel adjuvanların seçiminde önem taşıyabilir.
Ağız içi boşluğundaki dirençli flora göz önüne alındığında, mikrobiyal ürünler ve diğer biyolojik adjuvanlar antijen sunan hücrelerce lokal olarak IL-10 ve TGF-β’nın üretimini tetikleyerek lokal lenf nodüllerinde T hücre cevabının T reg yönüne dönüşmesine aracı olabilirler (47).
Sonuç:
SLIT allerjik solunum yolu hastalıklarının tedavisinde uzun dönemden beridir etkin ve emniyetli bir tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. Yapılan metaanalizler bu tedavi yönteminin gerek allerjik rinokonjiktivitte gerekse astımda etkin ve emniyetli bir tedavi yöntemi olduğunu ve subkutan IT ye alternatif olarak kullanılabileceğine işaret etmektedir. Öte yandan, altta yatan lokal ve sistemik immünolojik etki mekanizmaları için yeni verilere ihtiyaç vardır. Ayrıca gen mühendisliğindeki yeni gelişmeler de sublingual yoldan uygulanabilecek recombinant aşılar için umut vaadetmektedir. Dahası allerjen-spesifik mukozal aşılama ile birlikte uygulanacak adjuvanlar immünolojik tolerans indüksiyonunu potansiyelize edebilir.
Allerjenler dendritic hücre (DC) tarafından karşılanır ve içine alınarak naïf T hücresine sunulur. Normal sağlıklı bir bireyde T regülatuar hücre yanıtı indüklenir ve B hücre ile etkileşim sonucu allerjene-özgü IgG4 ve IgA tipinde blokan antikorlar üretilirken IgE yanıtı baskılanır. Öte yandan, allerjik bir bireyde DCnin T hücreye allerjeni sunumu sonrasında Th2 yönüne farklanma meydana gelerek ortama salınan IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler aracılığıyla eozinofil, mast hücre/bazofil ve B hücreler uyarılır ve allerjen-spesifik IgE izotip çevrimi meydana gelir. Son yıllarda allerjene özgü ITnin etki mekanizmasının dendritic hücrenin IT ile uyarılması sonucu T hücre yanıtının Th1 ve/veya T reg yanıtına doğru kaydırılması, böylelikle allerjen-spesifik IgE yanıtını ve allerjik semptomlardan sorumlu inflamatuar hücrelerin etkisini baskılamak üzerinden meydana geldiği ileri sürülmektedir.
Kaynaklar:
1. Sennhauser FH, Braun-Fahrlander C, Wildhaber JH. The burden of asthma in children: a European perspective. Paediatr Respir Rev 2005;6:2-7.
2. Canonica GW. Treating asthma as an inflammatory disease. Chest 2006;130:21S-28S.
3. Meltzer EO. Allergic rhinitis:managing the pediatric spectrum. Allergy Asthma Proc 2006;27:2-8.
4. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD001186.
5. Pagno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7.
6. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6.
7. Durham S, Walker SM, Varga EM, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-75.
8. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60:4-12.
9. Bahceciler NN, Isik U, Barlan IB, Basaran MM. Effeicacy of sublingual immunotherapy in children with asthma and rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatric Pulmonol 2001;32:49-55.
- Novembre E, Galli E, Landi F, Cafarelli C, Pifferi M, De ME et al. Co-seasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjuctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-857.
- Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati F, Sensi L, et al. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite:a 10 year prospective study. Clin Exp Allergy 2003;33:206-210.
- Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60:4-12.
- Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real life: clinical efficacy are more. Allergy 2004;59:1205-1210.
- Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passacqua G. Clinica, functional and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3 year randomized controlled study. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1184-1188.
- Tonnel AB, Scherpereel A, Douay B, Mellin B, Leprince D, Goldstein N, et al. Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy. Allergy 2004;59:491-497.
- Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006;61:1162-1173.
- Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler NN, Akdis M. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(Suppl 81):11-14.
- Allam JP, Niederhagen B, Bucheler M, Appel T, Betten H, Bieber T et al.Comparative analysis of nasal and oral mucosa dendritic cells.Allergy 2006;61:166-172.
- Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani T, et al. Absorbtion and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allerjen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997;100:122-129.
- Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy.Allergy 2006;61:151-165.
- Pajno GB, Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical and immunologic effects of long term sublingual immunotherapy in asthmatic children sensitized to mites:a double-blind,placebo- controlled study.Allergy 2000;55:842-849.
- Bahceciler NN, Arikan C, Taylor A, Akdis M, Blaser K, Barlan IB,Akdis C.Impact of sublingual immunotherapy on specific antibody levels in asthmatic children allergic to house dust mites.Int Arch Allergy Immunol 2005;136:287-294.
- Jutel M, Akdis M, Budak F et al.IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy.2003;33:1205-1214.
- Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuthrich B, Blaser K. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy.J Clin Invest 1998;102:98-106.
- Sonoda E, Matsumoto R, Hitoshi Y, Ishii T, Sugimoto M, Araki S et al. Transforming growth factor beta induces IgA production and acts additively with interleukin 5 for IgA production. J Exp Med 1989;170:1415-1420.
- Winkler B, Hufnagl K, Spittler A, Ploder M, Kally E, Vrtala S, et al. The role of Fox p3+ T cells in long-term efficacy of prophylactic and therapeutic mucosal tolerance induction in mice. Allergy 2006;61:173-180.
- Allam JP, Niederhagen B, Bucheler M, Appel T, Betten H, Bieber T et al.Comparative analysis of nasal and oral mucosa dendritic cells.Allergy 2006;61:166-172.
- Pradalier A, Basset D, Claudel A, Couturier P, Wessel F, Galvain S, et al. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five-grass pollen extract (drops and sublingual tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999;54:819-828.
- Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunptherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjuctivitis. Allergy 2006;61:185-190.
- Kleine-Tebbe J, Ribel M, Herold DA. Safety of SQ standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy: a randomized, placeobo-controlled trial. Allergy (suppl) 2006;61:181-184.
- Didier A, Melac M, Coumbebias A, Andre C,. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy tablets in grass pollen rhinoconjuctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:721 (abstract).
- Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from biological extracts to recombinant allergens. Allergy 2006;61(suppl. 81):15-19.
- Valenta R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. Nat Rev Immunol 2002;2:446-453.
- Linhart B, Hartl A, Jahn-Schmid B, Verdino P, Keller W, Krauth MT, et al. A hybrid molecule resembling the epitope spectrum of grass pollen for allergy vaccination. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1010-1016.
- Didier A. Future developments in sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(Suppl. 81):29-31.
- Gomord V, Faye L. Posttranslational modification of therapeutic proteins in plants. Curr Opin Plant Biol 2004;7:171-181.
- Schmidt M, Hoffman DR. Expression systems for production of recombinant allergens. Int Arch Allergy Immunol 2002;128:264-270.
- Batard D, Didierlaurent A, Chabre H, Mothes N, Busieres L, Bohle B, et al. Characterization of wild-type recombinant Bet v 1a as a candidate vaccine against birch pollen allergy. Int Arch Alergy Immunol 2005;136:239-249.
- Arikan C, Bahceciler NN, Deniz G, et al. Bacillus Calmette-Guerin-induced interleukin-12 did not additionally improve clinical and immunologic parameters in asthmatic children treated with sublingual immunotherapy. Clin Exp Allergy 2004;34:398-405.
- Yeung VP, Gieni RS, Umetsu DT, DeKruyff RH. Heat-killed Listeria monocytogenes as an adjuvant converts established murine Th2-dominated immune responses into Th1-dominated responses. J Immunol 1998;161:4146-4152.
- Murosaki S, Yamamoto Y, Ito K, et al. Heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 suppresses naturally fed antigen-specific IgE production by stimulation of IL-12 production in mice. J Allergy Clin Immunol 1998;102:57-64.
- Broide D, Schwarze J, Tighe H, et al. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL-5 eosinophilic inflammation, and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunol 1998;161:7054-7062.
- Sur S, Wild JS, Choudhury BK, et al. Long term prevention of allergic inflammation in a mouse model of asthma by CpG oligodeoxynucleotides. J Immunol 1999;162:6284-6293.
- Eisenbarth SC, Piggott DA, Huleatt JW, Visintin I, Herrick CA, Bottomly K. Lipopolysaccharide-enhanced , Toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen. J Exp Med 2002;196:1645-1651.
- Barlan IB, Bahceciler N, Akdis M, Akdis CA. Role of bacillus Calmette-Guerin as an immunomodulator for the prevention and treatment of allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5(6):552-557.
- Barlan IB, Bahceciler NN, Akdis M, Akdis CA. Bacillus Calmette-Guerin, Mycobacterium bovis, as an immunomodulator in atopic diseases. Immunol Allergy Clin N Am 2006;26:365-377.
- Bahceciler NN, Ozdemir C, Barlan IB. Immunologic aspects of sublingual immunotherapy in the treatment of allergy and asthma. Current Medicinal Chemistry 2007;14:265-269.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Allerjik Astım ve Rinitte Dil Altı Aşı Tedavisi (Sublingual İmmünoterapi)" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Nerin Nadir BAHÇECİLER ÖNDER'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Nerin Nadir BAHÇECİLER ÖNDER'in izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
astım, allerji, allerjik rinit, aşı tedavisi, dil altı, sublingual, immünoterapi, sublingual immünoterapi, dil altı aşısı, astım aşısı, astım tedavisi, allerjik astım, allerji tedavisi, allerji aşısı, rinit tedavisi
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
