2007'den Bugüne 92,262 Tavsiye, 28,210 Uzman ve 19,973 Bilimsel Makale
Site İçi Arama
Yeni Tavsiye Ekleyin!



Astımda Antihistaminik Tedavi
MAKALE #8391 © Yazan Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ | Yayın Şubat 2012 | 13,147 Okuyucu
Günümüze Kadar

Antihistaminiklerin astım tedavisindeki olası rolleri 50 yıldan fazladır tartışılagelmiştir. Ancak son dönemlerde alerjik reaksiyonların mekanizmaları ile ilişkili bilgilerimizin artması yanında yeni antihistaminik moleküllerin geliştirilmesi ve bunların eskilere kıyasla ek özelliklerinin var olması bu tartışmaları yeniden gün yüzüne çıkarmıştır.

İlk jenerasyon antihistaminiklerin (chlorpheniramine, diphenhidramine, hydroxyzine ve promethazine gibi) histamin aracılı bronkospazmı bloke edebilecekleri düşüncesiyle 1940’ lı yılların sonunda başlayan “astım tedavisinde antihistaminiklerin kullanımı” macerası 1983’ de Shuller’ in astımlı çocuklarda anthistaminiklerle ortaya bronkospazm gözlemleri sonucunda önemli bir darbe yemiştir (1,2). Bu sonuçlar, eski jenerasyon antihistaminiklerin aynı zamanda var olan antiserotoninerjik ve antikolinerjik etkilerine atfedilmiştir. Bunun yanında bu jenerasyon üyelerinin kan-beyin bariyerini kolayca geçip yarattığı yoğun sedatif etkileri de tedavi esnasında önemli doz kısıtlamalarına neden olmuştur.


İkinci jenerasyon antihistaminikleri değerlendirdiğimizde ise fayda/zarar oranı açısından kabul edilebilir oldukları ve standart dozlarda güvenilir oldukları görülmektedir. Bu nedenle antihistaminiklerin astım tedavisinde varolabilecek faydalı etkileri yeniden araştırılmaya başlanmıştır. 1988 yılında ise “American Academy of Allergy and Immunology” rinokonjuktivit tedavisinde kullanılan doz aralığında eğer endikasyon varsa astımlı hastalarda da kullanıbileceği bildirilmiştir (3).


Astımda Histaminin Rolü


Histamin, mast hücreleri, bazofiller, düz kas, gastrik mukoza, santral sinir sistemi ve kemik iliği hücreleri gibi değişik hücrelerde bulunan doğal bir enzimdir. Bu güne kadar saptanan dört tip reseptörü vardır (H1, H2, H3, H4). Bu reseptörlere bağlanarak, alerjik inflamasyon ve immün modülasyon, gastrik asit sekresyonu, bazı hücrelerin çoğalma ve farklılaşması ve yara iyileşmesinde görev alır (4,5).


Alerjik cevaptaki rolü çok iyi bir şekilde aydınlatılmış olan bu molekül çeşitli uyarılar sonucu hava yollarında bulunan mast hücreleri ve bazofillerden salınmaktadır. H1 tipindeki reseptörlerine bağlanıp düz kas kontraksiyonu, vazodilatasyon, mukus sekresyon artışı ve mukozal ödeme neden olur (6).


Histamin direkt kas hücresi stimülasyonu sonucu yanında hava yollarındaki parasempatik aferent sinirleri de etkileyerek bronkokonstrüksiyona neden olur (7,8). Histamin venüler dilatasyon ve vasküler permeabilite artışı yaparak ve bu sayede plazma proteinleri ve lökositlerin ekstravasküler alana sızmasını sağlayarak mukozal ödeme sebep olur. Ayrıca duysal sinirlerdeki H1 reseptörler aracılığı ile öksürüğe sebep olurken, mukozal bezlerdeki H2 reseptörler aracılığı ile de mukus salgılanmasında artışa yol açar. Bunlara ek olarak hem eozinofiller hem de nötrofiller için kemotaktik etkilidir. Bronşiyal epitelyum reaktivitesini de arttırdığı bilinmektedir.


Son dönemde yapılan çalışmlarda tüm bunlara ek olarak başkaca görevleri olduğu da gösterilmiştir. Makrofajlar, T lenfositler, epiteylal ve endotelyal hücreler ve bunların ürünleri üzerinden önemli düzeyde immünolojik ve proinflamatuvar özellikleri vardır (6). Histamin, E-selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), lymphocyte function antigen-1 (LFA-1) yanında prostacyclin (PGI2), platelet activating factor (PAF) ve leukotriene B4 (LTB4) gibi çeşitli lipid mediyatörlerin ekspresyonlarını arttırır. Monosit, makrofaj, endotelyal ve dendritik hücrelerden de bazı sitokinlerin (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 ve IL-18) üretimini tetikleyebilirler. Monosit ve makrofaj gibi antijen sunan hücrelerde major histokompatibilite kompleks (MHC) sınıf II, CD80 ve CD86 moleküllerinin ekspresyonunu arttırırken bu hücrelerden lipopolisakkaridle indüklenen tumor necrosis factor- (TNF-) ve IL-12 üretimini azaltır.


H1-antihistaminikler


Son dönemlerde H1-antihistaminikler, H1-reseptör antagonist yerine “ters agonistler” olarak sınıflandırılmaya başlanmıştır. Bu preparatlar inaktif formda H1-reseptörleri bağlanmakta ve stabilize olmaktadır; ardında da reseptörü “kararlı inaktif durum” a sokmaktadır (4).


H1-antihistaminikler şu an için dünya çapında en fazla kullanılan ilaçlardır. Fonksiyonel olarak; sedasyon yapanlar birinci jenerasyon ve bunlara göre rölatif olarak non-sedatif olan ikinci jenerasyon H1-antihistaminikler şeklinde sınıflandırılırlar. Üçüncü jenerasyon H1-antihistaminikler şeklinde yorumlanan desloratadine, fexofenadine ve levocetirizine gibi preparatlar ise aslında yeni birer molekül olmayıp ikinci jenerasyon ilaçların metabolitleridir. Aslında bu ilaçlar modern ikinci jenerasyon ilaçlar olarak adlandırılmalıdırlar. Üçüncü jenerasyon terimi ise ileride moleküler tekniklerle oluşturulacak olan yeni moleküller için saklı tutulmalıdır.


Birinci jenerasyon H1-antihistaminiklerle tanışmamız 1940’ lı yıllara dayanır. Ancak bu preparatlar kolaylıkla kan-beyin bariyerini geçip sedasyon kognitif fonksiyonlarda bozulma gibi santral sinir sistemi etkileri oluşturmaktadır (9). Bunların dışında bu preparatlar muskarinik reseptörlerde oluşturdukları antagostik etkilerden dolajı antikolinerjik yan etkilere sahiptirler. Ayrıca, -adrenerjik ve seretoninerjik reseptörlere de affiniteleri vardır.

İkinci jenerasyon H1-antihistaminikler piyasaya 1980’ lerde girmişlerdir. Astemizole, azelastine, cetirizine, loratadine ve terfenadine bu jenerasyon verilebilecek örneklerdir. Lipofobik olmaları ve nisbeten daha büyük moleküler yapıya sahip olmaları nedeniyle kan-beyin bariyerini kolayca geçemezler bu nedenle de rölatif olarak sedasyona neden olmadıkları bilinir. Bununla birlikte terfenadine ve astemizole’ un önemli düzeyde kardiyotoksik etkileri bu iki preparatın piyasadan kaldırılmasına neden olmuştur.

Son dönemlerde H1-antihistaminiklerin yalnızca H1-reseptörleri bloke etmeleri ile açıklanamayacak olan anti-inflamatuvar ve immünomodülatuvar etkilerinden bahsedilmeye başlanmıştır (10,11). H1-antihistaminiklerin bazı mediyatörlerin salınımı, hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonu, süperoksit oluşumu, kemotaksis ve sitokin ekspresyonlarını inhibe etmesi sonucu ortaya çıkan anti-inflamatuvar etkilerine dair çok sayıda veri saptanmıştır (12). Bunun yanında beta-2 reseptör sayı ve fonksiyonlarını da arttırdığına dair kanıtlar vardır.


Azelastine, cetirizine, loratadine ve terfenadine’ in alerjik inflamasyon en önemli effektör hücresi olan eozinofillerin kemotaksisini inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca cetirizine nötrofilleri, monosit kemotaksisini inhibe etmekte; burun, akciğer ve deriye eozinofil ve nötrofil akümülasyonunu azaltmaktadır. Bunun yanında ICAM-1, histamin, triptaz ve LTC4 gibi mediyatörlerin salınımını da inhibe etmektedir. Ayrıca Cetirizine’ nin konjunktival uyarı sonucu meydana getirilen hem erken hem de geç faz yanıtları da azalttığı gösterilmiştir (10). İkinci jenerasyon diğer H1-antihistaminiklerin de bu etkilere sahip olduğuna dair çalışmalar vardır. Ancak bunların metabolitleri olan desloratatine, fexofenadine ve levocetirizine ait bu alanda yeterli bilgi yoktur (10, 13-21).

H1-antihistaminiklerin astımdaki klinik faydaları


Yaklaşık 50 yıldan fazladır H1-antihisaminiklerin astımdaki potansiyel etkileri değerlendirilmektedir. Ancak, maalesef ki rutin kullanım dozlarında birinci jenerasyon pek faydalı olmamıştır, tolere edilemeyen yan etkileri nedeniyle de doz yükseltmek mümkün olmamıştır.İkinci jenerasyon ilaçlarda ise sedasyon yan etkisi doz kısıtlaması açısından çok fazla problem yaratmaz.


Astımda en önemli patojenik olayın hava yolu inflamasyonu olduğunun tanımlanması ardından histaminin immün ve proinflamatuvar etkilerini inhibe edebilmek açısından ikinci jenerasyon H1-antihistaminiklerin astımda potansiyel terapötik etkileri değerlendirilmeye başlanmıştır.


Bronkodilatatör etki


Çoğu H1-antistaminik akut bronkodilatasyon oluşturabilir. Ancak sedasyon etkisinin sınırlayıcılığı kısıtlı olduğu için ikinci jenerasyon H1-antihistaminikler çok daha yüksek dozlarda kullanılabilir ve daha iyi bronkodilatasyon yaparlar.


Astımda klinik etkinlikleri


Konvansiyonel dozun 2-4,5 katını çıkıldığında terfenadine’ nin hafif mevsimsel ve yıl boyu astım semptomlarını ve pulmoner fonksiyonları düzelttiği gösterilmiştir (22). Ancak daha ağır astımı olan hastalarda maalesef bu etkisi olmamaktadır.


Cetirizine, konvansiyonel dozun 2 katı dozda kullanıldığında hafif mevsimsel veya hafif-orta yıl boyu astımlı hastaların bazılarında pulmoner fonksiyonlerı ve semptomları düzeltmiştir (23). Ağır astımlı hastalarda ise kullanılmamıştır.

Loratadine rutin dozlarında ve iki kat dozlarda orta düzeyde astımı olanlarda düzelme eğilimi yaratmış, ancak daha ağır astımlılarda etkili bulunmamıştır (24). Konvansiyonel dozlarda loratadine ile kombine olarak pseudoephedrine verildiğinde hafif mevsimsel astımda semptomlarda düzelme sağlanmaktadır (25). Konvansiyonel dozların iki katı loratadine dozlarına lökotrien reseptör antagonisti eklendiğinde astım semptomlarının düzeldiği ve 2-agonist ihityacında azalma olduğu görülmüştür (26).

Modern H1-antihistaminiklerin astımdaki yeri


Desloratadine, fexofenadine ve levcetirizine gibi modern H1-antihistaminiklerin astımdaki etkilerine ait çok kısıtlı sayıda çalışma vardır. Çalışmaların çoğu uyarı testleri sonucunda ortaya çıkan değişimlere verilen cevap ve hava yolu inflamasyonunun dolaylı göstergeçleri üzerinde yapılmış olup bu ilaçların astım semptomları ve akciğer fonksiyonları üzerine olan etkilerini değerlendiren çok daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır (27).


Sonuç


H1-antihistaminiklerin etkilerinin aydınlatılması ve astımdaki patogenetik mekanizmaların ortaya çıkması ile başlayan “astımda antihistaminik tedavi” macerası “gel-git” ler yaşayan bir odak noktası olmuştur. Ancak sedasyon etkisi nisbeten kısıtlı olan yeni jenerasyon ve bunların metabolitleri olan modern H1-antihistaminiklerin dozlarının yükseltilebilmesi ve bu tür ilaçların yalnızca H1 reseptörlerini bloke etmekle kalmayıp bir takım anti-inflamatuvar rollerinin belirlenmesi ardından bu macera yeniden alevlenmiştir. Bu tür ilaçlar ve gelecekte geliştirilmesi çok muhtemel olan daha yeni jenerasyon H1-antihistaminiklerin astımda kullanılması ile ilgili sonuçlar oldukça ilgi çekici olabilir. Bu nedenle bu alan çalışmaya halen oldukça açık gibi görünmektedir.


Kaynaklar


1- Herxheimer H. Antihistamines in bronchial asthma. Br Med J 1949; 2: 901-5.

2- Schuler DE. Adverse effects of brompheniramine on pulmonary function in a subset of asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 1983; 72: 175-9.
3- Sly R, Kemp J. The use of antihistamines in patients with asthma. American Academy of Allergy and Immunology. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 481-2.
4- Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Eng J Med 2004; 351: 2203-17.
5- MacGlashan D. Histamine: a mediator of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003; 12: 53-9.
6- Gelfand EW. Role of histamine in the pathophysiology of asthma: immunomodulatory and antiinflammatory activities of H1-receptor antagonists. Am J Med 2002; 113, 2-7.
7- Simons FE. Is antihistamine (H1-receptor antagonist) therapy useful in clinical asthma? Clin Exp Allergy 1999; 29 (Suppl. 3): 98-104.
8- Malick A, Grant JA. Antihistamines in the treatment of asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl. 34): 55-66.
9- Kay GG. The effects of antihistamines on cognition and performance. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 622-7.
10- Walsh GM, Annunziato L, Frossard N, Knol K, Levander S, Nicolas JM, Taglialatela M, Tharp MD, Tillement JP, Timmerman H. New insights into the second generation antihistamines. Drugs 2001; 61: 207-36.
11- Walsh GM. The clinical relevance of the anti-inflammatory properties of antihistamines. Allergy 2000; 55 (Suppl. 60): 53-61.
12- Hayashi S, Hashimoto S. Anti-inflammatory actions of new antihistamines. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1593-6.
13- Agrawal DK. Anti-inflammatory properties of desloratadine. Clin Exp Allergy 2004; 34: 1342-8.
14- Wilson AM. Are antihistamines useful in managing asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2: 53-9.
15- Gelfand EW, Appajosyula S, Meeves S. Anti-inflammatory activity of H1-receptor antagonists: review of recent experimental research. Curr Med Res Opin 2004; 20: 73-81.
16- Gelfand EW, Cui ZH, Takeda K, Kanehiro A, Joetham A. Fexofenadine modulates T-cell function, preventing allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 85-95.
17- Ciprandi G, Tosca MA, Cosentino C, Riccio AM, Passalacqua G, Canonica GW. Effects of fexofenadine and other antihistamines on components of the allergic response: adhesion molecules. J Allergy Clin Immunol 2003;112 (4 Suppl.): 78-82.
18- Thomson L, Blaylock MG, Sexton DW, Campbell A, Walsh GM. Cetirizine and levocetirizine inhibit eotaxin-induced eosinophil transendothelial migration through human dermal or lung microvascular endothelial cells. Clin Exp Allergy 2002; 32: 1187-92.
19- Hasala H, Janka-Junttila M, Moilanen E, Kankaanranta H. Levocetirizine and cytokine production and apoptosis of human eosinophils. Allergy Asthma Proc 2007; 28: 582-91.
20- Ciprandi G, Cirillo I, Vizzaccaro A, Tosca MA. Levocetirizine improves nasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergic rhinitis: a pilot study. Clin Exp Allergy 2004; 34: 958-64.
21- Wu P, Mitchell S, Walsh GM. A new antihistamine levocetirizine inhibits eosinophil adhesion to vascular cell adhesion molecule-1 under flow conditions. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1073-9.
22- Taytard A, Beaumont D, Pujet PC, Sapene M, Lewis PJ. Treatment of bronchial asthma with terfenadine: a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 743-6.
23- Aaronson DW. Evaluation of cetirizine in patients with allergic rhinitis and perennial asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 440-6.
24- Ekstrom T, Osterman K, Zetterstrom O. Lack of effect of loratadine on moderate to severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 287-9.
25- Corren J, Harris AG, Aaronson D, Beaucher W, Berkowitz R, Bronsky E, Chen R, Chervinsky P, Cohen R, Fourre J, Grossman J, Meltzer E, Pedinoff A, Stricker W, Wanderer A. Efficacy and safety of loratadine plus pseudoephedrine in patients with seasonal allergic rhinitis and mild asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 781-8.
26- Reicin A, White R, Weinstein SF, Finn AF Jr, Nguyen H, Peszek I, Geissler L, Seidenberg BC. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in combination with loratadine, a histamine receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma. Arch Intern Med 2000; 160: 2481-8.
27- Borade PS, Ballary CC, Currie GP, Lee DKC. Modern H1-antihistamines in asthma. Drug Discovey Today: Therapeutic Strategies 2006; 3: 253-9.


Sağılıklı günler dileğiyle...

Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
Yazan
Bu makaleden alıntı yapmak için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir:
"Astımda Antihistaminik Tedavi" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır.
Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz.
     1 Beğeni    
Facebook'ta paylaş Twitter'da paylaş Linkin'de paylaş Pinterest'de paylaş Epostayla Paylaş
Yazan Uzman
Cengiz KIRMAZ Fotoğraf
Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ
İzmir
Doktor "İmmunoloji - Alerji ve Bağışıklık Hastalıkları"
TavsiyeEdiyorum.com Üyesi378 kez tavsiye edildiİş Adresi Kayıtlı
Makale Kütüphanemizden
İlgili Makaleler Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın Yazıları
► Persistan Astımda Steroid Verelim mi? Prof.Dr.Nerin Nadir BAHÇECİLER ÖNDER
TavsiyeEdiyorum.com Bilimsel Makaleler Kütüphanemizdeki 19,973 uzman makalesi arasında 'Astımda Antihistaminik Tedavi' başlığıyla benzeşen toplam 6 makaleden bu yazıyla en ilgili görülenleri yukarıda listelenmiştir.
► Herediter Angioödem Mayıs 2015
► Nazal Polip Aralık 2014
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.


14:57
Top