Over Kanseri (Yumurtalık Kanseri )
Epitelial over kanserleri
Epitelial over kanserleri (yumurtalık kanseri) gelişmiş ve gelişmekde olan ülkelerde halen jinekolojik kanserler içinde en önemli mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Amerikan Kanser Derneği 1999 yılında 25.200 yeni over kanseri vakası tespit edildiğini ve bunların 14.200’nün hastalıkları nedeniyle öldüğünü rapor etmiştir (1). Geçen dekadda, yeni tanı konan over kanseri vakaları %30, over kanserine bağlı ölümler ise %18 oranında artmıştır(2).
Over kanserinde (yumurtalık kanseri), kliniğin sinsi seyretmesi nedeniyle vakaların erken tanı alması nadiren mümkündür. Hastaların büyük bir kısmı ileri evrelerde tanı almaktadır. Hastalık tespit edildiğinde tedavi yaklaşımı tüm hastaların cerrahi olarak evrelendirilmesi ve gerekiyorsa sitoredüktif cerrahi girişimlerin aynı seansda yapılmasıdır. İleri evre olan hastalarda cerrahi ardından kombine kemoterapi uygulanması bugün için standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.
Over kanserinin prognozu genel olarak kötüdür. Bununla birlikte, hepatik metastazı olan bir grup epitelial over kanseri vakası cerrahi ve kemoterapiden fayda görmektedir. Ayrıca, daha az toksik kombine kemoterapi rejimlerinin geliştirilmiş olması hastaların kür sağlanmasada hastaların klinik durumlarının daha iyi seyretmesini sağlamıştır.
Over kanseri şüphesi veya tanısı olan bir hastanın tedavisi mutlaka bu konuda deneyimli bir ekip (jinekolog onkolog, medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, psikiatrist, onkoloji hemşiresi,) tarafından yürütülmelidir.
İnsidans
Over kanseri jinekolojik kanser ölümlerinin en sık sebebi olması nedeni ile jinekolojik onkolojide çok önemli bir yer tutar. Kadınlarda görülen kanserlerde en sık 5’inci kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerinde ise 4’üncü sırada yer alır. En sık kadın genital sistem kanserlerinde ikinci sıradadır. Epitelyal over kanserlerinin %1’i 20 yaş altındadır. Over kanserleri kadınlarda görülen kanserlerin %4’ünü kadın genital kanserlerinin ise %25’ini oluşturur. Hayat boyunca bir kadının over kanseri geliştirme riski 1/70’dir (%1.5). Ölen her 100 kadından 1’inde sebep over kanseridir. Epitelyal over kanserleri aynı zamanda en sık görülen over malignitesidir.
Epidemiyoloji
Over kanseri median yaşı 63’dür. Yaşla birlikte epitelyal over kanserlerinin görülme sıklığı artar. En yüksek görülme sıklığına 75-79 yaş grubunda (54/100,000) ulaşır. 30 yaş altında epitelyal over kanseri riski çok azdır. Gelişmiş, endüstriyel ülkelerde daha sık görülmektedir. Ailelerinde over kanseri olanlar over kanseri yönünden en yüksek riskli grubu oluşturur. Postmenopozal hastalarda görülen ovaryan neoplazilerin %30’u malign iken perimenapozal dönemdeki ovaryan neoplazilerde bu sayı %7’dir.
Tablo. Epitelyal over tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması
Histolojik tip
Benzediği hücre tipi
Birçok diğer kanserde olduğu gibi over kanserlerinde de ileri yaş, en önemli risk faktörlerinde biri kabul edilmektedir. Risk 40 yaşında 15.7/100.000 iken 79 yaşında 54/100.000 olmaktadır (3).Tanıda ortalama yaş 59’dur. ABD’de ortalama 70 kadından birinde over kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir.
Yaşdan bağımsız diğer önemli bir risk faktörü ise pozitif aile öyküsünün olmasıdır. Tüm epitelial over kanserleri içinde %5-10’nun otosomal dominant kalıtılan genlerde mutasyon sonucu oluştuğu tahmin edilmektedir (5-7). Ailesel özellik gösteren over kanserlerinin tespit yaşı 10 yaş daha düşüktür (7,8).
Over kanseri olan ailelerin soy ağacı incelemeleri ve diğer epidemiyolojik çalışmalar sonucunda en az üç farklı kalıtsal özellik gösteren ailesel over kanseri tespit edilmiştir. Jinekolojik onkoloji ile ilgilenen hekimlerin bu üç kalıtsal sendromun özelliklerini mutlaka bilmeleri ve bu hastalara ve ailelerine danışma ve tarama hizmeti vermeleri gereklidir. Bu kalıtsal sendromlar;
Meme Over Kanseri Sendromu, vakalarının çok büyük bir kısmı BRCA1 geni ile ilişkilidir. BRCA1 geni ile ilişkili olmayanlar ise muhtemelen BRCA2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Site spesifik over kanseri olan vakaların BRCA1 gen mutasyonu ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.
BRCA1 geninin penetransının %95 olduğu tahmin edilmektedir ve 70 yaşına kadar BRCA1 mutasyonu olan bir kadındaki kümülatif over kanseri gelişme riski %63 olarak hesaplanmıştır (8). Yeni yapılan bir çalışmada ise prenetransın düşünüldüğü kadar önemli olmadığı ileri sürülmüştür. Yeni yapılan tahminlerde ise BRAC1 veya BRCA2 mutastonu taşıyıcılarında yaşam boyu kümülatif over kanseri gelişme riskinin %16 olduğu ileri sürülmüştür (20).
Diğer bir önemli risk faktörü ise nulliparitedir, her bir gebeliğin over kanseri gelişme riskini %10 azaltığı tahmin edilmektedir (21). Gebeliğin over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.Bunlardan en popüler olanı gebelikde ovülasyonun engellenmesi suretiyle over yüzeyinde neoplaziye yol açacak alanların gelişmesinin önlenmesi görüşüdür. Son zamanlarda, retrograd menstrüasyon sonucu gelişen endometriozis alanlarından epitelial özelliklede endometrioid ve clear cell over kanseri gelişiminin arttığı yönünde değişik görüşler ileri sürülmektedir. Gebelik, oral kontraseptifler,laktasyon vd. nedenlerle azaltılan retrograd menstrüasyon endometriozis ve dolayısıyla da clear cell ve endometrioid kanser gelişimini önlediği düşünülmektedir. Erken menarş ve geç menapoz over kanseri riskini arttırdığı bilinen diğer risk faktörleridir(22).
Tablo : Gebeliğin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları
- Sürekli ovülasyonun önlenmesi
- Yüksek progesteron seviyelerinin prekanseröz hücreleri apoptozise yönlendirmesi
- Fetal antijenlere maruz kalma
- Gebelikde retrograd menstrüasyonun önlenmesi
- Hipofizden gonadotropin hormonlarının sekresyonunun önlenmesi
Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişim riskini %30-60 oranında azalttığı bilinmektedir . Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan bir çalışmada oral kontraseptif kullanımının süresi ile risk azalması arasında yakın bir ilişki bulunduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, 5 yıl ve üzerinde oral kontraseptif kullanan kadınlarda over kanseri gelişme riski %50 oranında azalmaktadır(23). Oral kontraseptiflerin, over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği de tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.
Tablo: Oral Kontraseptiflerin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları
- Ovülasyonun önlenmesi/azaltılması
- Kullanım süresince gonadotropinlerin salgılanmasının azaltılması
- Progestin içeriğinin over yüzeyindeki apoptozisi arttırması
- Ovarian stromal aktivitenin baskılanması (gebelik,laktasyon da olduğu gibi)
- Mensrüasyonun azalması
Laktasyon, gebelik ve oral kontraseptifler over kanseri gelişme riskini azalttığı ve erken menarş ve geç menapozda over kanseri gelişme riskinin artması nedenleriyle çok sayıda ovülasyon olmasının over yüzeyinde aşırı zedelenme ve tamire neden olduğu, uygun olmayan ve defektif onarımın ise karsinogenezise yol açtığı ileri sürülmüştür. Tüp ligasyonu ve histerektominin over kanseri gelişme riskini azaltması bu görüşü destekleyen diğer bulgulardır. Bu azalma muhtemelen vajinal yolla gelen ko-karsinojenlerin overlere ulaşmasını önleyerek veya hormonal etkileri önleyerek olduğu düşünülmektedir.
Over kanseri gelişiminde risk artışına yol açtığı düşünülen diğer bir tartışmalı konu ise fertilite ilaçlarının kullanımıdır. Vaka kontrol çalışmalarında fertilite ilaçlarının özelliklede 1 yıldan uzun süre kullanıldığında over kanseri gelişme riskini arttırabileceği gösterilmiştir . Gonadotropinlerin veya gonadotropinleri arttıran ilaçların ovülasyonu arttırarak over kanseri gelişimine yol açacağı yönünde görüşler ileri sürülmekle birlikte bu kesin olarak ispatlanamamıştır. Bazı yazarlar ise infertil grupdaki artmış riskin fertilite ialçlarının kullanımından değil nullipariteden kaynaklanan bir artış olduğunu ileri sürmektedir.Bu konu literatürde halen sıcak tartışma konularından birisidir.
Moleküler Değişiklikler ve Over Kanserleri
Epitelyal over kanserlerinde genetik faktörler ve moleküler patogenez konusunda çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bir çok proto-onkogen ve tümör supresör gen üzerinde over kanseri gelişimi ve prognozu konusunda çalışmalar vardır.
Önleme
İlerleyen yaş önemli over kanseri gelişimi için önemli fakat maalesef değiştirilemeyen bir risk faktörüdür. Etkili bir tarama yönteminin olmaması nedeniyle şu anda en etkili yaklaşım risk faktörlerinin modifiye edilmesine yönelik olanlardır.
Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişme riskini azaltıcı etkisi iyi bilindiği için özellikle yüksek riskli gruplardaki kadınlara doğum kontrol yöntemi olarak önerilmesi uygun bir yaklaşımdır. Kalıcı sterilizasyon istendiğinde ise tubal ligasyon veya histerektomi riskli grupdaki kadınlara önerilebilir.
Profilaktik ooferektomi, kalıtsal over kanseri sendromlarından birini taşıyan kadınlara önerilebilir. Erken çalışmalarda profilaktik ooferektomi yapılan kadınlarda seröz yüzeylerden gelişen kansere sekonder peritoneal karsinomatozis %10 oranında bildirilmesine rağmen yeni yapılan çalışmalarda bu oran %%1.8 olarak rapor edilmiştir (25,26). 1995 yılında yapılan bir çalışmada riskli grupdaki kadınlarda profilaktik ooferektomi yapılmadığında over kanseri/seröz yüzeylerin papiller kanseri gelişme riski normal popülasyona göre 24 kat artmış iken profilaktik ooferektomi yapıldığında bu risk 13 kat artmaktadır (27). Ailesinde toplam 5 veya üzerinde birinci derecede akrabasında meme veya over kanseri olan kadınlar veya en az üç tane erken başlangıçlı meme veya over kanseri olan kadınların yüksek riskli grupda kabul edilmesi önerilmektedir. Bu tür ailelerde genetik testlerin yapılması önerilmektedir.
ACOG 1994 yılında yayınnladığı bir guideline’da şu durumlarda profilaktik ooferektominin hastayla tartışılmasını önermektedir;
Sendrom İlişkili Neoplazm
Gonadal Disgenesis Gonadoblastoma, disgerminom
Multiple nevoid bazal hücreli karsinoma Ovarian fibroma
Peutz-Jeghers sendromu Granüloza hücreli tumor
Herediter site spesific ovarian cancer Epithelial ovarian carcinoma
Herediter meme/over kanseri Meme ve epitelial over kanseri
Lynch II (Hereditary Nonpoliposis Colocrectal cancer) Kolorektal,endometrial,meme,epithelial over kanserleri
Tarama
Evre 1a over kanserinde 5 yıllık yaşam oranı %87.8 iken evre IV’de bu oran %18’dir. Bu oranlarda erken tanı alan hastaların yaşam sürelerinin uzadığını düşündürtmektedir.
Erken tanı güvenilir bir tarama testini gerektirmektedir. Optimum bir tarama testi yüksek oranda spesifite ve sensitiviteye sahip olmalı, ayrıca ucuz ve hasta tarafından kabul edilebilir olmalıdır. Şu anda over kanseri taramasında kullanılan başlıca 3 tarama yöntemi vardır (Pelvik Muayene, TV USG, CA-125 ). Bu 3 yöntem kesin olarak over kanseri tanısı koyamamaktadır fakat over kanseri varlığına işaret etmektedir. Kesin tanı laparatomi ile konur. Over kanserinin toplumda görülme sıklığı gözönüne alındığında spesifitesi %99 olan bir test kullanıldığında 45-75 yaş arasındaki kadınların %4’de over kanseri tespit edilebileceği tahmin edilmektedir. Bu test ile tespit edilen her over kanseri hastası için 24 adet negatif laparatomi gerekeceği tahmin edilmektedir. Tek başına hiçbir test bu spesifiteye ulaşamamaktadır.
Pelvik Muayene
Over kanseri taramasında kullanılan pelvik muayenenin 4-6 cm çapındaki kitlelerin saptanmasındaki sensitivitesi sadece %67’dir. 15 yıllık bir araştırmada 1319 kadın 18753 kez pelvik muayene ile değerlendirilmiş ve sadece 6 over kanseri vakası tespit edilebilmiştir. Bu çalışmada tek başına pelvik muayenenin yetersiz bir tarama testi olduğunu göstermektedir.
CA-125
Over kanseri taramasında en çok çalışılmış olan tümör belirteci glikoprotein yapıda bir molekül olan CA-125’dir. CA-125’in normal seviyesi 35 IU/ml’dir. CA-125 seviyeleri epitelial over kanserlerinin %85’de artmaktadır fakat evre 1’deki hastaların %50’de yükselmektedir.
Diğer tarafdan CA-125 seviyeleri over kanseri haricinde çeşitli benign durumlarda da (endometriozis, PID, Adenomyozis, Karaciğer hastalıkları, peritonit, pankreatit, vd. ) artabilmektedir. Ayrıca CA-125 çeşitli over dışı malignitelerde de artabilmektedir (endometrial adenokarsinoma, bilier sistem tümörleri, hepatik, pankreatik, kolon kanserleri ve meme kanserleri) .Yeni yapılan geniş bir meta analizi sonucunda CA-125’in efektif bir tarama metodu olmadığı sonucuna varılmıştır (29). CA-125’e diğer yeni tümör markerlarının eklenmesi testin sentitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu testler geniş vaka serileri üzerinde henüz araştırılmamış ve pahalı olması nedeniyle cost-efektif olmayan tarama yöntemleridir.
Seri CA-125 seviyesi tespit edilmesi testin sensitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu yöntem hastalığın erken tespit edilmesini geciktirmektedir.
Tablo: Over kanserlerinde bazı serolojik tümör markerları
- CA 125
- CEA
- CA 15-3
- TAG-72
- HMFG2(Human milk fat globuler)
- PLAP (Placental Alkaline phosphatase)
- NB70K
- Uriner gonadotropinlerin çekirdek peptide
- LASA (Lipid associated sialic acid)
- Tissue peptide antigen
- Lizofosfatidik asit
TV-USG
Over kanseri taramasında abdominal ve vaginal USG kullanılabilmesine rağmen overleri daha iyi gösterebilen TV-USG tarama yöntemi olarak daha sık olarak kullanılmaktadır. TV-USG’deki en önemli sorun yeterli spesifitesinin olmamasıdır. TV-USG’nin spesifitesini arttırabilmek için morfolojik skorlama sistemi önerilmiştir. Bu skorlama sisteminde kullanılan kriterler boyut, kist duvarında papiller uzanımlar ve kistin kompleksitesidir. TV-USG ile yapılmış 3220 kadını içeren bir tarama çalışmasında bu morfolojik skorlama sistemi kullanılarak spesifite %98 ve pozitif prediktif değer %6.8 olarak hesaplanmıştır, 3 over kanserini tespit edebilmek için 44 Laparatomi yapılması gerekmiştir (33).
Diğer önerilen tarama yöntemi ise TV-USG ile kombine edilmiş Renkli Dopplerdir. Doppler ile tespit edilen kitlelerdeki değişik akım paternlerine bakılarak malignite potansiyeli tahmin edilmeye çalışılmaktadır. Renkli Doppler ile neoplazilerdeki akım paternlerine bakılarak malign-benign ayrımı yapılmaya çalışılır. Renkli doppler kullanılarak yapılan bir çalışmada düşük impedansı olan ve pulsatilite indeksi 1’in altında olan 17 hastanın 16’sında malignite tespit edilmiştir (34). Diğer tarafdan pulsatilite indeksi 1’in üzerinde olan 36 vakadan 35’inin benign olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, pulsatilite indeksinin maligniteyi tespit etmedeki sensitivitesi %94 spesifitesi %97 olarak rapor edilmiştir.
Diğer bir çalışmada ise ailesel over kanseri olan 1600 hasta izlenmiş ve bunların 61’ine cerrahi girişim yapılmıştır. Bu grup içinde de 6 over kanseri (5 evre I, 1 evre III) ve 3 adet borderline over tümörü tespit edilmiştir (35). Renkli doppler pahalı bir teknoloji gerektirmektedir ve ayrıca erken evre over kanserlerini benign over tümörlerinden ayırdedebilmedeki rolü henüz net olarak tespit edilmemiştir.
Transvaginal ve transabdominal USG, morfolojik indeks ve renkli dopplerin kombine kullanıldığı toplam 11283 hastanın incelendiği 5 çalışmanın derlemesinde 486 hastaya laparatomi yapılmış ve bunlar içinden 22 hastada invaziv over kanseri tespit edilmiş ve bunların 13’nün evre I olduğu rapor edilmiştir. Bu derleme sonucunda renkli dopplerin over kanseri için spesifitesi %95.8 pozitif prediktif değeri %3.1 olarak tespit edilmiştir (37).
Tarama Yaklaşımları
1994’de Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH, Conference on Ovarian Cancer) CA 125 ve/veya TV-USG ile tarama yapmanın over kanserlerinden mortalite ve morbiditeyi düşürmediğini açıklamıştır (38). Günümüzde bu testlerle rutin tarama önerilmemektedir.
Yüksek Riskli Kadınlar
Genetik açıdan yüksek risk taşıyan kadınlarda izlenmesi gereken genetik çalışmalar ve yapılacak öneriler konusunda halen bir konsensus yoktur. Yüksek riskli kadınlarda CA-125 ve TV-USG’yi sistematik olarak tarama amaçlı kullanımı araştırılmamıştır. Yüksek riskli kadınlarda bu testler kullanılarak yapılan taramalar ile over kanserlerinin daha erken evrede yakalanabileceği tahmin edilmektedir fakat bu hipotez randomize klinik çalışmalar ile doğrulanmamıştır. ACOG, yüksek riskli kadınlarda fertilite tamamlanana veya 35 yaşına kadar yıllık rektovajinal muayene, CA 125 ve TV-USG ile tarama önermektedir. ACOG fertilite tamamlandıktan sonra veya 35 yaş üzerinde profilaktik ooferektomi yapılmasını önermektedir (38).
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu olan bir hastada klinik yaklaşımın nasıl olması gerektiği de henüz tartışmalı bir konudur. Uluslararası herediter nonpolipozis kolorektal kanser araştırma grubu kolon kanseri nedeniyle subtotal kolektomi yapılan hastalara veya eğer asemptomatik ve kanser fobisi de olan riskli hastalara aynı seansda TAH+BSO yapılmasını önermektedir. Diğer tarafdan, herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu için yüksek riskli hastalarda 30 yaşından sonra kolonoskopi, endometrial biopsi, TV-USG, renkli doppler, CA-125 ile yıllık tarama önerilmektedir (40).
National Human Genome Research Institute tarafından finanse edilen Genetics Studies Consortium yayınladığı en son guideline’da herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için yüksek riskli hastalarda 25 yaşından sonra 1-3 yıl aralarla kolonoskopi ve endometrial kanser taraması önerilmektedir. Araştırma grubu, herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için rutin over kanserleri taraması için yeterli delil olmadığını rapor etmiştir fakat bazı yazarlar yinede tarama önermektedir. Mutasyon taşıyıcılarda profilaktik cerrhahi (kolektomi, ooferektomi) yapılması veya yapılmaması yönünde kesin bir öneri yapılmamıştır fakat aşırı kanser fobisi olan ve profilaktik cerrahiyi isteyen hastalarda, profilaktik cerrahi bir alternatif olarak düşünülebilir. BRCA1 mutasyonu olan kadınlarda erken meme ve over kanseri taraması, BRCA2 mutasyonu olan kadınlarda ise erken meme kanseri taraması yapılması önerilmektedir. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser açısından riskli hastalarda olduğu gibi BRCA mutasyonu taşıyıcılarda da profilaktik cerrahi (mastektomi veya ooferektomi) kesin olarak önerilmemekte bununla birlikte tamamiyle yanlış bir yaklaşım olarak kabul edilmemektedir.
Semptom ve Bulgular
Over kanserlerinin erken evrede bulgu vermemesi nedeniyle hastaların çok büyük bir kısmı ileri evrede yakalanmaktadır. Bu nedenle over kanseri “sessiz öldüren (silence killer)” olarak isimlendirilmektedir. Birçok çalışmada erken evre over kanserlerinin ileri evre over kanserlerindekine benzer semptomları olduğu ve sadece hastaların %10’nun asemptomatik olduğu rapor edilmiştir (43,44)
Over kanserlerinde en sık görülen semptomlar abdominal şişlik, abdominal ağrı, gastrointestinal semptomlar, kilo kaybı ve vajinal kanamadır. Bu semptomlar son derece nonspesifikdir bu nedenle bu tür şikayetleri persiste eden tüm kadınlarda over kanseri akla gelmelidir. Semptomları persiste eden hastalarda pelvik muayene,CA125 ve TV-USG ile hasta değerlendirilmelidir.
Tanısal Testler
Premenarşial ve Postmenapozal Dönemler
Premenarsial ve postmenapozal dönemde tespit edilen tüm solid-kistik tüm kitleler anormal kabul edilip malignite potansiyeli açısından dikkatlice araştırılmalıdır. Bu yaş grubunda kitle varsa cerrahi eksplorasyon mutlaka endikedir. Tek istisnai durum postmenapozal 5 cm altında septasyon içermeyen kistik kitlesi ve CA125’i normal olan hastalardır. Bu kriterleri olan postmenapozal hastalar malignite ihtimali düşük olduğu için laparatomi yapılmaksızın konservatif olarak izlenebilirler. Konservatif izlenen hastalarda testler 3 ay içinde kitlenin yapısında değişiklik olup olmadığını anlamak için tekrarlanmalıdır (45).
Premenarşial kızlarda solid tüm kitleler potansiyel olarak malign kabul edilmelidir. Bu yaş grubunda germ hücreli tümörler sıklıkla görülmektedir.
AFP, B-Hcg, CA-125, LDH cerraha kitlenin preoperatif natürünün tahmininde yol gösterici olabilmektedir. AFP, Endodermal Sinüs Tümöründe artmakta, HCG ise koryokarsinoma ve embriyonal karsinomda artmaktadır. LDH artışı ise germ hücreli over tümörlerinde görülmektedir. Solid kitlesi olan ve tümör markerları yükselmiş çocuklarda operasyonlar jinekolog onkolog veya pediatrik cerrah tarafından uygulanmalıdır.
Üreme Çağı
Üreme çağında ve postmenapozal dönemde pelvik kitle tespit edilen kadınlarda preoperatif olarak kitledeki malignansi olasılığı belirlenmelidir. Bu cerrahın preoperatif gerekli tüm hazırlıkları yapması ve gerekliyse hastanın başka bir merkeze sevkinin yapılması için önemlidir.
Üreme çağında saptanan pelvik kitle eğer 6-8 cm’den küçükse, kistik, unilateral ve mobilse büyük bir olasılıkla fonksiyonel kistdir. Eğer hastada mevcut kistde tüm bu kriterler mevcut ise hasta 4-8 hafta sonra tekrar muayene edilip kistin persiste edip etmediği izlenmelidir. Eğer kitle persiste ediyor veya büyüyorsa eksploratuar laparatomi yapılmalıdır.
Pelvik kitlesi olan bir hastada, istisnaları mevcut olmakla birlikte, eğer CA 125 ‘de belirgin olarak artmışsa, hastanın yaşı ne olursa olsun bu kitle büyük bir olasılıkla maligndir. Postmenapozal bir hastada solid veya solid-kistik alanlar içeren kitleler aksi ispatlanana kadar malign olarak kabul edilmelidir. Solid-kistik kitlesi, asiti, ve belirgin olarak artmış CA-125 seviyeleri olan hasta mutlaka doğru bir cerrahi evreleme ve gerekirse debulking yapabilecek olan ve hastalığın cerrahiden sonraki seyrini ve tedavi stratejilerini iyi bilen bir jinekolog onkolog tarafından ameliyat edilmesi en uygun yaklaşımdır.
Evreleme
Over kanseri, cerrahi olarak evrelenmektedir. Over kanseri evrelemesi Tablo1 ‘de verilmiştir. 1988’den beri evre III, üst abdomende tespit edilen tümörün en büyük çapına göre 3 ayrı subgruba bölünmektedir. Hastaların tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi için özelikle de erken evre over kanserlerinde mutlaka cerrahi evrelemenin yapılmış olması gerekmektedir.
Cerrahi Tedavi
Over kanserlerinin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahinin amacı, tanıyı doğrulamak, erken evrelerde doğru bir cerrahi evreleme yapmak, ileri evrelerde ise maksimum düzeyde tümör çıkartmakdır (sitoredüktif cerrahi,debulking).
Erken Evre Hastalık
Erken evre olarak düşünülen over kanserlerinde cerrahi evreleme ile hastalığın overlere veya pelvise sınırlı olup olmadığı belirlenmektedir. Prognoz ve daha sonraki tedavi yaklaşımları primer cerrahi evrelemeden elde edilecek olan bilgilere bağlıdır. Cerrahi evreleme midline insizyon ile yapılmalı ve üst abdomen mutlaka tümörün yayılımı açısından inspeksiyon ve palpasyon ile değerlendirilmelidir. Over kanserlerinde evreleme işleminde yapılması gerekenler Tabloda özetlenmiştir. Asit sıvısı mutlaka örneklenmeli ve sitolojik açıdan incelenmelidir. Eğer belirgin asit yoksa sağ, sol parakolik bölgeler, pelvis ve subdiafragmatik alanlar peritoneal yıkama ile örneklenip sitolojik açıdan incelenmelidir.
Tablo : Erken evre görünen over kanserlerinde cerrahi evreleme
Primer tümör intakt olarak çıkartılır ve gerekliyse frozen’a yollanır.Eğer tümör sadece overe sınırlı görünüyorsa;
Evre Ia olarak değerlendirilen over kanserli hastada fertilitenin korunması arzu ediliyorsa, unilateral adneksiektomi ve karşı adneksin bırakılması uygulanabilir. Bu konservatif yaklaşım epitelial, borderline, germ hücreli ve stromal over kanserlerinde uygulanabilir. Eğer cerrahi evreleme sonrası hastadaki residü tümör durumu hakkında operatif ve patoloji raporlarından yeterli bilgi edinilemiyorsa hastanın evresi ve nihayi tedavisi hakkında karar verilmeden önce hastada reeksplorasyon yapılmalıdır.
Konservatif Cerrahi Endikasyonları
1- Genç Hasta
2- Çocuk arzusu,
3- Evre IA-Grade 1-2 hastalık
4- Yakın takip imkanı
5- Çocuk sayısı tamamlanınca cerrahi tamamlanır.
Adjuvan Tedavi
Tablo: Cerrahi Sonrası Evreye Göre Önerilen Tedavi
Evre 1a,1b
Grade 1,2 (Düşük Riskli): İzlem
Grade 3 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 1C, G1,2,3 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 2 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 3, 4 : 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Over Ca’da kullanılan standart adjuvant kemoterapi: 6 siklus Paclitaxel + Carboplatin’dir.
Laparoskopi
Adneksial kitlenin malign olup olmadığı hakkında bir şüphe varsa laparoskopi laparatomiye alternatif olarak kullanılabilir. Artmış CA-125, 10 cm’den büyük kitle, veya malignite lehine USG kriterleri olan 138 vakayı içeren bir laparoskopi çalışmasında gerçek malignite sadece 19 hastada bulunmuş ve cerrahi bu hastaların 14 (%75)’de laparoskopik olarak tamamlanmıştır (46). Laparoskopik yaklaşım tümör rüptürünü ve buna bağlı tümör yayılımı ve cerrahi evrenin artması riskini taşımaktadır ve bu nedenle bu konuda tecrübeli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Malignite şüphesi taşıyan adneksial kitlelere laparoskopik yaklaşım konusu güvenirliği ve etkinliği henüz tartışmalıdır ve bu konu araştırılmaktadır.
İleri Evre
İleri evre over kanserlerinde amaç mümkün olduğunca fazla tümör dokusunu çıkartmaktır (Sitoredüksiyon, Debulking). Genel olarak over kanserinin yayılımı peritoneal kavite ile sınırlıdır ve yayıldığı organlarda derinlere invaze olmaz ve cerrahi olarak rezeksiyona imkan tanır. Yayılımın genelde yüzeyel olması birçok vakada major rezeksiyon gerektirmeden sitoredüksiyona imkan tanımaktadır.
Cerrahi sonrası kalan residüel tümör hacmi 1-2 cm’den küçük olan hastaların yaşam süreleri daha büyük rezidü kalan hastalara göre çok daha iyidir. Optimal olarak sitoredüksiyon yapılmış olan hastalarda median survival 36.7 ay iken, optimal sitoredüksiyon yapılamayanlarda median survival 16.6 ay olarak bulunmuştur (47). Sitoredüktif cerrahinin hastaların yaşam sürelerine olan olumlu etkisi birçok retrospektif çalışmada gösterilmiş olsada bu konuda yapılmış randomize prospektif klinik bir çalışma henüz yoktur.
Optimal sitoredüksiyon tanımlaması için 5 mm ile 3 cm arasında değişik ölçüler önerilmiştir. GOG over kanserlerinde yaşam süresinin rezidü kitlenin çapı 0.5 cm’den 2 cm’e yaklaştıkça belirgin olarak düştüğünü ve üst limit olarak 2 cm üzerinde residüsü olan hastaların yaşam sürelerinin diğerlerine üstünlüğü olmadığını göstermiştir. Bu nedenle sitoredüksiyonda amaç rezidü kitleleri 2 cm altına indirmek olarak belirlenmiştir (48).
İleri evre over kanserlerinde cerrahın amacı tümörün tamamını çıkartmaktır eğer bu mümkün değilse kalan rezidü tümör çapını 2 cm altına indirmektir. Eğer rezidü tümör çapı 2 cm altına indirilemiyorsa barsak rezeksiyonu, splenektomi, karaciğer rezeksiyonu vb. agresif cerrahi işlemler yapılmamalıdır. Sitoredüktif cerrahinin incelendiği 925 hasta içeren 7 çalışmanın derlemesinde bu hastaların %42’de optimal sitoredüksiyonun yapılabildiği gösterilmiştir (47), yeni çalışmalarda ise bu oran %87 olarak rapor edilmektedir (49). Hastalık pelvise sınırlı ise genellikle optimal olarak rezeke edilebilmektedir. Optimal rezeksiyon için hastaların hemen tamamı total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi gerektirmekterdir. Over kanserinin pelvise sıınırlı olduğu fakat çevre organları dens bir şekilde invaze ettiği bazı olgularda radikal pelvik cerrahi gerekebilmektedir. Bu durumda retroperitoneal yaklaşım ve pelvik peritonun rezeksiyonu, kardinal ve uterosakral ligamentlerin, sigmoid kolon ve rektum ile alt üriner tractın bir kısmının rezeksiyonu gerekebilmektedir. Bu tip radikal cerrahi girişimler, radikal ooferektomi, modifiye posterior ekzenterasyon , reverse hysterokolposigmoidektomi olarak da adlandırılmaktadır.
İleri evre over kanserlerinde sitoredüksiyon amacıyla histerektomi ve ooferektomiye ilaveten en çok uygulanan ek cerrahi girişim sigmoid kolon ve/veya rektumun bir kısmının rezeksiyonudur. Preoperatif uygun mekanik barsak temizliği ve antibiyotik profilaksisi yapılmış hastaların birçoğunda, modern cerrahi stapler cihazları kullanıldığında rezeksiyon sonrası kolostomiye gerek kalmaz ve primer reanatomoz yapılabilir.
İleri evre over kanserlerinde pelvik ve paraaortik lenfnodlarının çıkartılmasının önemi net değildir. Fakat en az iki çalışmada ileri evre olan over kanserlerinde lenfadenektomi yapıldığında yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir (52,53). Başka bir çalışmada ise evre 3 ve 4 over kanserlerinde lenfadenktominin yaşam süresine bir katkısı olmadığı ileri sürülmüştür (54). Biz Hacettepe ekolü olarak pelvik ve paraaortik lenfadenektominin hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenmesine katkısı olacağından ve bulky lenfnodlarının çıkartılması ile adjuvant kemoterapinin etkinliğini arttıracağından yapılması gerektiğine inanmaktayız. Teknik nedenlerle sitoredüksiyon yapılamayan karaciğer ve diafram, renal damarların üstündeki lenfnodları muhtemelen hastalığın rekürrenslerinde sorumludur. Bu konunun aydınlatılması için randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tablo: Epitelyal over kanserlerinde bazı prognostik faktörler.
- Evre
- Grade
- Tümör özellikleri
- Histolojik tip (Clear cell ve küçük hücreli tipler için)
- DNA “ploidy
- p53 over ekspresyonu
- BRCA1 mutasyonu taşıyıcıları
- Hasta özellikleri
- Yaş
- Performans durumu
- Residüel hastalık volümü
- Kemoterapiye verilen yanıt
- “Second look” laparatomi sonucu
- Preoperatif CA-125 seviyesi
Epitelial over kanserleri (yumurtalık kanseri) gelişmiş ve gelişmekde olan ülkelerde halen jinekolojik kanserler içinde en önemli mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Amerikan Kanser Derneği 1999 yılında 25.200 yeni over kanseri vakası tespit edildiğini ve bunların 14.200’nün hastalıkları nedeniyle öldüğünü rapor etmiştir (1). Geçen dekadda, yeni tanı konan over kanseri vakaları %30, over kanserine bağlı ölümler ise %18 oranında artmıştır(2).
Over kanserinde (yumurtalık kanseri), kliniğin sinsi seyretmesi nedeniyle vakaların erken tanı alması nadiren mümkündür. Hastaların büyük bir kısmı ileri evrelerde tanı almaktadır. Hastalık tespit edildiğinde tedavi yaklaşımı tüm hastaların cerrahi olarak evrelendirilmesi ve gerekiyorsa sitoredüktif cerrahi girişimlerin aynı seansda yapılmasıdır. İleri evre olan hastalarda cerrahi ardından kombine kemoterapi uygulanması bugün için standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.
Over kanserinin prognozu genel olarak kötüdür. Bununla birlikte, hepatik metastazı olan bir grup epitelial over kanseri vakası cerrahi ve kemoterapiden fayda görmektedir. Ayrıca, daha az toksik kombine kemoterapi rejimlerinin geliştirilmiş olması hastaların kür sağlanmasada hastaların klinik durumlarının daha iyi seyretmesini sağlamıştır.
Over kanseri şüphesi veya tanısı olan bir hastanın tedavisi mutlaka bu konuda deneyimli bir ekip (jinekolog onkolog, medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, psikiatrist, onkoloji hemşiresi,) tarafından yürütülmelidir.
İnsidans
Over kanseri jinekolojik kanser ölümlerinin en sık sebebi olması nedeni ile jinekolojik onkolojide çok önemli bir yer tutar. Kadınlarda görülen kanserlerde en sık 5’inci kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerinde ise 4’üncü sırada yer alır. En sık kadın genital sistem kanserlerinde ikinci sıradadır. Epitelyal over kanserlerinin %1’i 20 yaş altındadır. Over kanserleri kadınlarda görülen kanserlerin %4’ünü kadın genital kanserlerinin ise %25’ini oluşturur. Hayat boyunca bir kadının over kanseri geliştirme riski 1/70’dir (%1.5). Ölen her 100 kadından 1’inde sebep over kanseridir. Epitelyal over kanserleri aynı zamanda en sık görülen over malignitesidir.
Epidemiyoloji
Over kanseri median yaşı 63’dür. Yaşla birlikte epitelyal over kanserlerinin görülme sıklığı artar. En yüksek görülme sıklığına 75-79 yaş grubunda (54/100,000) ulaşır. 30 yaş altında epitelyal over kanseri riski çok azdır. Gelişmiş, endüstriyel ülkelerde daha sık görülmektedir. Ailelerinde over kanseri olanlar over kanseri yönünden en yüksek riskli grubu oluşturur. Postmenopozal hastalarda görülen ovaryan neoplazilerin %30’u malign iken perimenapozal dönemdeki ovaryan neoplazilerde bu sayı %7’dir.
Tablo. Epitelyal over tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması
Histolojik tip
Benzediği hücre tipi
- Seröz tümörler
- Seröz kistadenomlar
- Borderline seröz tümörler
- Seröz kistadenokarsinomlar
- Müsinöz tümörler
- Müsinöz kistadenomlar
- Borderline müsinöz tümörler
- Müsinöz kistadenokarsinomlar
- Endometrioid tümörler
- Endometrioid basit kistler
- Borderline endometrioid tümörler
- Endometrioid adenokarsinom
- Brenner tümörü
- Borderline Brenner tümörü
- Malign Brenner tümörü
- Tranzisyonel hücreli kanser
- Clear Cell “Mesonefroid)
- Benign
- Borderline
- Malign
- İndiferansiye karsinom/Anaplastik
- Mikst tümör
- Peritoneal yüzeylerin kanseri
- Sınıflandırılmamış
- Mezotelyoma dahil
Birçok diğer kanserde olduğu gibi over kanserlerinde de ileri yaş, en önemli risk faktörlerinde biri kabul edilmektedir. Risk 40 yaşında 15.7/100.000 iken 79 yaşında 54/100.000 olmaktadır (3).Tanıda ortalama yaş 59’dur. ABD’de ortalama 70 kadından birinde over kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir.
Yaşdan bağımsız diğer önemli bir risk faktörü ise pozitif aile öyküsünün olmasıdır. Tüm epitelial over kanserleri içinde %5-10’nun otosomal dominant kalıtılan genlerde mutasyon sonucu oluştuğu tahmin edilmektedir (5-7). Ailesel özellik gösteren over kanserlerinin tespit yaşı 10 yaş daha düşüktür (7,8).
Over kanseri olan ailelerin soy ağacı incelemeleri ve diğer epidemiyolojik çalışmalar sonucunda en az üç farklı kalıtsal özellik gösteren ailesel over kanseri tespit edilmiştir. Jinekolojik onkoloji ile ilgilenen hekimlerin bu üç kalıtsal sendromun özelliklerini mutlaka bilmeleri ve bu hastalara ve ailelerine danışma ve tarama hizmeti vermeleri gereklidir. Bu kalıtsal sendromlar;
- 1)Meme Over Kanseri Sendromu, bu kanser sendromunda hem over hemde meme kanseri insidansı genel popülasyona oranla çok daha yüksek oranda görülmektedir.
- 2)Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser Sendromu, bu sendrom ise daha yüksek oranda endometrium ve kolorektal kanser riski ile beraber seyretmektedir.
- 3)Site Spesifik Ovarian Kanser
Meme Over Kanseri Sendromu, vakalarının çok büyük bir kısmı BRCA1 geni ile ilişkilidir. BRCA1 geni ile ilişkili olmayanlar ise muhtemelen BRCA2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Site spesifik over kanseri olan vakaların BRCA1 gen mutasyonu ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.
BRCA1 geninin penetransının %95 olduğu tahmin edilmektedir ve 70 yaşına kadar BRCA1 mutasyonu olan bir kadındaki kümülatif over kanseri gelişme riski %63 olarak hesaplanmıştır (8). Yeni yapılan bir çalışmada ise prenetransın düşünüldüğü kadar önemli olmadığı ileri sürülmüştür. Yeni yapılan tahminlerde ise BRAC1 veya BRCA2 mutastonu taşıyıcılarında yaşam boyu kümülatif over kanseri gelişme riskinin %16 olduğu ileri sürülmüştür (20).
Diğer bir önemli risk faktörü ise nulliparitedir, her bir gebeliğin over kanseri gelişme riskini %10 azaltığı tahmin edilmektedir (21). Gebeliğin over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.Bunlardan en popüler olanı gebelikde ovülasyonun engellenmesi suretiyle over yüzeyinde neoplaziye yol açacak alanların gelişmesinin önlenmesi görüşüdür. Son zamanlarda, retrograd menstrüasyon sonucu gelişen endometriozis alanlarından epitelial özelliklede endometrioid ve clear cell over kanseri gelişiminin arttığı yönünde değişik görüşler ileri sürülmektedir. Gebelik, oral kontraseptifler,laktasyon vd. nedenlerle azaltılan retrograd menstrüasyon endometriozis ve dolayısıyla da clear cell ve endometrioid kanser gelişimini önlediği düşünülmektedir. Erken menarş ve geç menapoz over kanseri riskini arttırdığı bilinen diğer risk faktörleridir(22).
Tablo : Gebeliğin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları
- Sürekli ovülasyonun önlenmesi
- Yüksek progesteron seviyelerinin prekanseröz hücreleri apoptozise yönlendirmesi
- Fetal antijenlere maruz kalma
- Gebelikde retrograd menstrüasyonun önlenmesi
- Hipofizden gonadotropin hormonlarının sekresyonunun önlenmesi
Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişim riskini %30-60 oranında azalttığı bilinmektedir . Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan bir çalışmada oral kontraseptif kullanımının süresi ile risk azalması arasında yakın bir ilişki bulunduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, 5 yıl ve üzerinde oral kontraseptif kullanan kadınlarda over kanseri gelişme riski %50 oranında azalmaktadır(23). Oral kontraseptiflerin, over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği de tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.
Tablo: Oral Kontraseptiflerin Over Kanseri Gelişimini Önlemedeki Muhtemel Etki Mekanizmaları
- Ovülasyonun önlenmesi/azaltılması
- Kullanım süresince gonadotropinlerin salgılanmasının azaltılması
- Progestin içeriğinin over yüzeyindeki apoptozisi arttırması
- Ovarian stromal aktivitenin baskılanması (gebelik,laktasyon da olduğu gibi)
- Mensrüasyonun azalması
Laktasyon, gebelik ve oral kontraseptifler over kanseri gelişme riskini azalttığı ve erken menarş ve geç menapozda over kanseri gelişme riskinin artması nedenleriyle çok sayıda ovülasyon olmasının over yüzeyinde aşırı zedelenme ve tamire neden olduğu, uygun olmayan ve defektif onarımın ise karsinogenezise yol açtığı ileri sürülmüştür. Tüp ligasyonu ve histerektominin over kanseri gelişme riskini azaltması bu görüşü destekleyen diğer bulgulardır. Bu azalma muhtemelen vajinal yolla gelen ko-karsinojenlerin overlere ulaşmasını önleyerek veya hormonal etkileri önleyerek olduğu düşünülmektedir.
Over kanseri gelişiminde risk artışına yol açtığı düşünülen diğer bir tartışmalı konu ise fertilite ilaçlarının kullanımıdır. Vaka kontrol çalışmalarında fertilite ilaçlarının özelliklede 1 yıldan uzun süre kullanıldığında over kanseri gelişme riskini arttırabileceği gösterilmiştir . Gonadotropinlerin veya gonadotropinleri arttıran ilaçların ovülasyonu arttırarak over kanseri gelişimine yol açacağı yönünde görüşler ileri sürülmekle birlikte bu kesin olarak ispatlanamamıştır. Bazı yazarlar ise infertil grupdaki artmış riskin fertilite ialçlarının kullanımından değil nullipariteden kaynaklanan bir artış olduğunu ileri sürmektedir.Bu konu literatürde halen sıcak tartışma konularından birisidir.
Moleküler Değişiklikler ve Over Kanserleri
Epitelyal over kanserlerinde genetik faktörler ve moleküler patogenez konusunda çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bir çok proto-onkogen ve tümör supresör gen üzerinde over kanseri gelişimi ve prognozu konusunda çalışmalar vardır.
Önleme
İlerleyen yaş önemli over kanseri gelişimi için önemli fakat maalesef değiştirilemeyen bir risk faktörüdür. Etkili bir tarama yönteminin olmaması nedeniyle şu anda en etkili yaklaşım risk faktörlerinin modifiye edilmesine yönelik olanlardır.
Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişme riskini azaltıcı etkisi iyi bilindiği için özellikle yüksek riskli gruplardaki kadınlara doğum kontrol yöntemi olarak önerilmesi uygun bir yaklaşımdır. Kalıcı sterilizasyon istendiğinde ise tubal ligasyon veya histerektomi riskli grupdaki kadınlara önerilebilir.
Profilaktik ooferektomi, kalıtsal over kanseri sendromlarından birini taşıyan kadınlara önerilebilir. Erken çalışmalarda profilaktik ooferektomi yapılan kadınlarda seröz yüzeylerden gelişen kansere sekonder peritoneal karsinomatozis %10 oranında bildirilmesine rağmen yeni yapılan çalışmalarda bu oran %%1.8 olarak rapor edilmiştir (25,26). 1995 yılında yapılan bir çalışmada riskli grupdaki kadınlarda profilaktik ooferektomi yapılmadığında over kanseri/seröz yüzeylerin papiller kanseri gelişme riski normal popülasyona göre 24 kat artmış iken profilaktik ooferektomi yapıldığında bu risk 13 kat artmaktadır (27). Ailesinde toplam 5 veya üzerinde birinci derecede akrabasında meme veya over kanseri olan kadınlar veya en az üç tane erken başlangıçlı meme veya over kanseri olan kadınların yüksek riskli grupda kabul edilmesi önerilmektedir. Bu tür ailelerde genetik testlerin yapılması önerilmektedir.
ACOG 1994 yılında yayınnladığı bir guideline’da şu durumlarda profilaktik ooferektominin hastayla tartışılmasını önermektedir;
- 1)İki veya daha fazla birinci dereceden akrabada epitelial over kanseri olması
- 2)Aile ağacında birden fazla kişide endometrium, kolon ve over kanseri olması
- 3)Ailede birden çok kişide meme ve over kanseri öyküsünün olması.
Sendrom İlişkili Neoplazm
Gonadal Disgenesis Gonadoblastoma, disgerminom
Multiple nevoid bazal hücreli karsinoma Ovarian fibroma
Peutz-Jeghers sendromu Granüloza hücreli tumor
Herediter site spesific ovarian cancer Epithelial ovarian carcinoma
Herediter meme/over kanseri Meme ve epitelial over kanseri
Lynch II (Hereditary Nonpoliposis Colocrectal cancer) Kolorektal,endometrial,meme,epithelial over kanserleri
Tarama
Evre 1a over kanserinde 5 yıllık yaşam oranı %87.8 iken evre IV’de bu oran %18’dir. Bu oranlarda erken tanı alan hastaların yaşam sürelerinin uzadığını düşündürtmektedir.
Erken tanı güvenilir bir tarama testini gerektirmektedir. Optimum bir tarama testi yüksek oranda spesifite ve sensitiviteye sahip olmalı, ayrıca ucuz ve hasta tarafından kabul edilebilir olmalıdır. Şu anda over kanseri taramasında kullanılan başlıca 3 tarama yöntemi vardır (Pelvik Muayene, TV USG, CA-125 ). Bu 3 yöntem kesin olarak over kanseri tanısı koyamamaktadır fakat over kanseri varlığına işaret etmektedir. Kesin tanı laparatomi ile konur. Over kanserinin toplumda görülme sıklığı gözönüne alındığında spesifitesi %99 olan bir test kullanıldığında 45-75 yaş arasındaki kadınların %4’de over kanseri tespit edilebileceği tahmin edilmektedir. Bu test ile tespit edilen her over kanseri hastası için 24 adet negatif laparatomi gerekeceği tahmin edilmektedir. Tek başına hiçbir test bu spesifiteye ulaşamamaktadır.
Pelvik Muayene
Over kanseri taramasında kullanılan pelvik muayenenin 4-6 cm çapındaki kitlelerin saptanmasındaki sensitivitesi sadece %67’dir. 15 yıllık bir araştırmada 1319 kadın 18753 kez pelvik muayene ile değerlendirilmiş ve sadece 6 over kanseri vakası tespit edilebilmiştir. Bu çalışmada tek başına pelvik muayenenin yetersiz bir tarama testi olduğunu göstermektedir.
CA-125
Over kanseri taramasında en çok çalışılmış olan tümör belirteci glikoprotein yapıda bir molekül olan CA-125’dir. CA-125’in normal seviyesi 35 IU/ml’dir. CA-125 seviyeleri epitelial over kanserlerinin %85’de artmaktadır fakat evre 1’deki hastaların %50’de yükselmektedir.
Diğer tarafdan CA-125 seviyeleri over kanseri haricinde çeşitli benign durumlarda da (endometriozis, PID, Adenomyozis, Karaciğer hastalıkları, peritonit, pankreatit, vd. ) artabilmektedir. Ayrıca CA-125 çeşitli over dışı malignitelerde de artabilmektedir (endometrial adenokarsinoma, bilier sistem tümörleri, hepatik, pankreatik, kolon kanserleri ve meme kanserleri) .Yeni yapılan geniş bir meta analizi sonucunda CA-125’in efektif bir tarama metodu olmadığı sonucuna varılmıştır (29). CA-125’e diğer yeni tümör markerlarının eklenmesi testin sentitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu testler geniş vaka serileri üzerinde henüz araştırılmamış ve pahalı olması nedeniyle cost-efektif olmayan tarama yöntemleridir.
Seri CA-125 seviyesi tespit edilmesi testin sensitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu yöntem hastalığın erken tespit edilmesini geciktirmektedir.
Tablo: Over kanserlerinde bazı serolojik tümör markerları
- CA 125
- CEA
- CA 15-3
- TAG-72
- HMFG2(Human milk fat globuler)
- PLAP (Placental Alkaline phosphatase)
- NB70K
- Uriner gonadotropinlerin çekirdek peptide
- LASA (Lipid associated sialic acid)
- Tissue peptide antigen
- Lizofosfatidik asit
TV-USG
Over kanseri taramasında abdominal ve vaginal USG kullanılabilmesine rağmen overleri daha iyi gösterebilen TV-USG tarama yöntemi olarak daha sık olarak kullanılmaktadır. TV-USG’deki en önemli sorun yeterli spesifitesinin olmamasıdır. TV-USG’nin spesifitesini arttırabilmek için morfolojik skorlama sistemi önerilmiştir. Bu skorlama sisteminde kullanılan kriterler boyut, kist duvarında papiller uzanımlar ve kistin kompleksitesidir. TV-USG ile yapılmış 3220 kadını içeren bir tarama çalışmasında bu morfolojik skorlama sistemi kullanılarak spesifite %98 ve pozitif prediktif değer %6.8 olarak hesaplanmıştır, 3 over kanserini tespit edebilmek için 44 Laparatomi yapılması gerekmiştir (33).
Diğer önerilen tarama yöntemi ise TV-USG ile kombine edilmiş Renkli Dopplerdir. Doppler ile tespit edilen kitlelerdeki değişik akım paternlerine bakılarak malignite potansiyeli tahmin edilmeye çalışılmaktadır. Renkli Doppler ile neoplazilerdeki akım paternlerine bakılarak malign-benign ayrımı yapılmaya çalışılır. Renkli doppler kullanılarak yapılan bir çalışmada düşük impedansı olan ve pulsatilite indeksi 1’in altında olan 17 hastanın 16’sında malignite tespit edilmiştir (34). Diğer tarafdan pulsatilite indeksi 1’in üzerinde olan 36 vakadan 35’inin benign olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, pulsatilite indeksinin maligniteyi tespit etmedeki sensitivitesi %94 spesifitesi %97 olarak rapor edilmiştir.
Diğer bir çalışmada ise ailesel over kanseri olan 1600 hasta izlenmiş ve bunların 61’ine cerrahi girişim yapılmıştır. Bu grup içinde de 6 over kanseri (5 evre I, 1 evre III) ve 3 adet borderline over tümörü tespit edilmiştir (35). Renkli doppler pahalı bir teknoloji gerektirmektedir ve ayrıca erken evre over kanserlerini benign over tümörlerinden ayırdedebilmedeki rolü henüz net olarak tespit edilmemiştir.
Transvaginal ve transabdominal USG, morfolojik indeks ve renkli dopplerin kombine kullanıldığı toplam 11283 hastanın incelendiği 5 çalışmanın derlemesinde 486 hastaya laparatomi yapılmış ve bunlar içinden 22 hastada invaziv over kanseri tespit edilmiş ve bunların 13’nün evre I olduğu rapor edilmiştir. Bu derleme sonucunda renkli dopplerin over kanseri için spesifitesi %95.8 pozitif prediktif değeri %3.1 olarak tespit edilmiştir (37).
Tarama Yaklaşımları
1994’de Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH, Conference on Ovarian Cancer) CA 125 ve/veya TV-USG ile tarama yapmanın over kanserlerinden mortalite ve morbiditeyi düşürmediğini açıklamıştır (38). Günümüzde bu testlerle rutin tarama önerilmemektedir.
Yüksek Riskli Kadınlar
Genetik açıdan yüksek risk taşıyan kadınlarda izlenmesi gereken genetik çalışmalar ve yapılacak öneriler konusunda halen bir konsensus yoktur. Yüksek riskli kadınlarda CA-125 ve TV-USG’yi sistematik olarak tarama amaçlı kullanımı araştırılmamıştır. Yüksek riskli kadınlarda bu testler kullanılarak yapılan taramalar ile over kanserlerinin daha erken evrede yakalanabileceği tahmin edilmektedir fakat bu hipotez randomize klinik çalışmalar ile doğrulanmamıştır. ACOG, yüksek riskli kadınlarda fertilite tamamlanana veya 35 yaşına kadar yıllık rektovajinal muayene, CA 125 ve TV-USG ile tarama önermektedir. ACOG fertilite tamamlandıktan sonra veya 35 yaş üzerinde profilaktik ooferektomi yapılmasını önermektedir (38).
Herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu olan bir hastada klinik yaklaşımın nasıl olması gerektiği de henüz tartışmalı bir konudur. Uluslararası herediter nonpolipozis kolorektal kanser araştırma grubu kolon kanseri nedeniyle subtotal kolektomi yapılan hastalara veya eğer asemptomatik ve kanser fobisi de olan riskli hastalara aynı seansda TAH+BSO yapılmasını önermektedir. Diğer tarafdan, herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu için yüksek riskli hastalarda 30 yaşından sonra kolonoskopi, endometrial biopsi, TV-USG, renkli doppler, CA-125 ile yıllık tarama önerilmektedir (40).
National Human Genome Research Institute tarafından finanse edilen Genetics Studies Consortium yayınladığı en son guideline’da herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için yüksek riskli hastalarda 25 yaşından sonra 1-3 yıl aralarla kolonoskopi ve endometrial kanser taraması önerilmektedir. Araştırma grubu, herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için rutin over kanserleri taraması için yeterli delil olmadığını rapor etmiştir fakat bazı yazarlar yinede tarama önermektedir. Mutasyon taşıyıcılarda profilaktik cerrhahi (kolektomi, ooferektomi) yapılması veya yapılmaması yönünde kesin bir öneri yapılmamıştır fakat aşırı kanser fobisi olan ve profilaktik cerrahiyi isteyen hastalarda, profilaktik cerrahi bir alternatif olarak düşünülebilir. BRCA1 mutasyonu olan kadınlarda erken meme ve over kanseri taraması, BRCA2 mutasyonu olan kadınlarda ise erken meme kanseri taraması yapılması önerilmektedir. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser açısından riskli hastalarda olduğu gibi BRCA mutasyonu taşıyıcılarda da profilaktik cerrahi (mastektomi veya ooferektomi) kesin olarak önerilmemekte bununla birlikte tamamiyle yanlış bir yaklaşım olarak kabul edilmemektedir.
Semptom ve Bulgular
Over kanserlerinin erken evrede bulgu vermemesi nedeniyle hastaların çok büyük bir kısmı ileri evrede yakalanmaktadır. Bu nedenle over kanseri “sessiz öldüren (silence killer)” olarak isimlendirilmektedir. Birçok çalışmada erken evre over kanserlerinin ileri evre over kanserlerindekine benzer semptomları olduğu ve sadece hastaların %10’nun asemptomatik olduğu rapor edilmiştir (43,44)
Over kanserlerinde en sık görülen semptomlar abdominal şişlik, abdominal ağrı, gastrointestinal semptomlar, kilo kaybı ve vajinal kanamadır. Bu semptomlar son derece nonspesifikdir bu nedenle bu tür şikayetleri persiste eden tüm kadınlarda over kanseri akla gelmelidir. Semptomları persiste eden hastalarda pelvik muayene,CA125 ve TV-USG ile hasta değerlendirilmelidir.
Tanısal Testler
Premenarşial ve Postmenapozal Dönemler
Premenarsial ve postmenapozal dönemde tespit edilen tüm solid-kistik tüm kitleler anormal kabul edilip malignite potansiyeli açısından dikkatlice araştırılmalıdır. Bu yaş grubunda kitle varsa cerrahi eksplorasyon mutlaka endikedir. Tek istisnai durum postmenapozal 5 cm altında septasyon içermeyen kistik kitlesi ve CA125’i normal olan hastalardır. Bu kriterleri olan postmenapozal hastalar malignite ihtimali düşük olduğu için laparatomi yapılmaksızın konservatif olarak izlenebilirler. Konservatif izlenen hastalarda testler 3 ay içinde kitlenin yapısında değişiklik olup olmadığını anlamak için tekrarlanmalıdır (45).
Premenarşial kızlarda solid tüm kitleler potansiyel olarak malign kabul edilmelidir. Bu yaş grubunda germ hücreli tümörler sıklıkla görülmektedir.
AFP, B-Hcg, CA-125, LDH cerraha kitlenin preoperatif natürünün tahmininde yol gösterici olabilmektedir. AFP, Endodermal Sinüs Tümöründe artmakta, HCG ise koryokarsinoma ve embriyonal karsinomda artmaktadır. LDH artışı ise germ hücreli over tümörlerinde görülmektedir. Solid kitlesi olan ve tümör markerları yükselmiş çocuklarda operasyonlar jinekolog onkolog veya pediatrik cerrah tarafından uygulanmalıdır.
Üreme Çağı
Üreme çağında ve postmenapozal dönemde pelvik kitle tespit edilen kadınlarda preoperatif olarak kitledeki malignansi olasılığı belirlenmelidir. Bu cerrahın preoperatif gerekli tüm hazırlıkları yapması ve gerekliyse hastanın başka bir merkeze sevkinin yapılması için önemlidir.
Üreme çağında saptanan pelvik kitle eğer 6-8 cm’den küçükse, kistik, unilateral ve mobilse büyük bir olasılıkla fonksiyonel kistdir. Eğer hastada mevcut kistde tüm bu kriterler mevcut ise hasta 4-8 hafta sonra tekrar muayene edilip kistin persiste edip etmediği izlenmelidir. Eğer kitle persiste ediyor veya büyüyorsa eksploratuar laparatomi yapılmalıdır.
Pelvik kitlesi olan bir hastada, istisnaları mevcut olmakla birlikte, eğer CA 125 ‘de belirgin olarak artmışsa, hastanın yaşı ne olursa olsun bu kitle büyük bir olasılıkla maligndir. Postmenapozal bir hastada solid veya solid-kistik alanlar içeren kitleler aksi ispatlanana kadar malign olarak kabul edilmelidir. Solid-kistik kitlesi, asiti, ve belirgin olarak artmış CA-125 seviyeleri olan hasta mutlaka doğru bir cerrahi evreleme ve gerekirse debulking yapabilecek olan ve hastalığın cerrahiden sonraki seyrini ve tedavi stratejilerini iyi bilen bir jinekolog onkolog tarafından ameliyat edilmesi en uygun yaklaşımdır.
Evreleme
Over kanseri, cerrahi olarak evrelenmektedir. Over kanseri evrelemesi Tablo1 ‘de verilmiştir. 1988’den beri evre III, üst abdomende tespit edilen tümörün en büyük çapına göre 3 ayrı subgruba bölünmektedir. Hastaların tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi için özelikle de erken evre over kanserlerinde mutlaka cerrahi evrelemenin yapılmış olması gerekmektedir.
Cerrahi Tedavi
Over kanserlerinin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahinin amacı, tanıyı doğrulamak, erken evrelerde doğru bir cerrahi evreleme yapmak, ileri evrelerde ise maksimum düzeyde tümör çıkartmakdır (sitoredüktif cerrahi,debulking).
Erken Evre Hastalık
Erken evre olarak düşünülen over kanserlerinde cerrahi evreleme ile hastalığın overlere veya pelvise sınırlı olup olmadığı belirlenmektedir. Prognoz ve daha sonraki tedavi yaklaşımları primer cerrahi evrelemeden elde edilecek olan bilgilere bağlıdır. Cerrahi evreleme midline insizyon ile yapılmalı ve üst abdomen mutlaka tümörün yayılımı açısından inspeksiyon ve palpasyon ile değerlendirilmelidir. Over kanserlerinde evreleme işleminde yapılması gerekenler Tabloda özetlenmiştir. Asit sıvısı mutlaka örneklenmeli ve sitolojik açıdan incelenmelidir. Eğer belirgin asit yoksa sağ, sol parakolik bölgeler, pelvis ve subdiafragmatik alanlar peritoneal yıkama ile örneklenip sitolojik açıdan incelenmelidir.
Tablo : Erken evre görünen over kanserlerinde cerrahi evreleme
Primer tümör intakt olarak çıkartılır ve gerekliyse frozen’a yollanır.Eğer tümör sadece overe sınırlı görünüyorsa;
- 1.Pelvis ve abdomen dikkatlice araştırılır.
- 2.Tüm serbest sıvılar örneklenir.
- 3.Eğer serbest sıvı yoksa peritoneal yıkama ile örnekleme sitolojik yapılır.
- 4.Tüm adezyonlar ve şüpheli alanlar biopsi ile örneklenir.Multiple peritoneal biopsi alınır.
- 5.Sağ diafram biopsi ve sitolojik açıdan örneklenir.
- 6.İnfrakolik omentektomi uygulanır.
- 7.Pelvik ve paraaortik lenfadenektomi uygulanır.
Evre Ia olarak değerlendirilen over kanserli hastada fertilitenin korunması arzu ediliyorsa, unilateral adneksiektomi ve karşı adneksin bırakılması uygulanabilir. Bu konservatif yaklaşım epitelial, borderline, germ hücreli ve stromal over kanserlerinde uygulanabilir. Eğer cerrahi evreleme sonrası hastadaki residü tümör durumu hakkında operatif ve patoloji raporlarından yeterli bilgi edinilemiyorsa hastanın evresi ve nihayi tedavisi hakkında karar verilmeden önce hastada reeksplorasyon yapılmalıdır.
Konservatif Cerrahi Endikasyonları
1- Genç Hasta
2- Çocuk arzusu,
3- Evre IA-Grade 1-2 hastalık
4- Yakın takip imkanı
5- Çocuk sayısı tamamlanınca cerrahi tamamlanır.
Adjuvan Tedavi
Tablo: Cerrahi Sonrası Evreye Göre Önerilen Tedavi
Evre 1a,1b
Grade 1,2 (Düşük Riskli): İzlem
Grade 3 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 1C, G1,2,3 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 2 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Evre 3, 4 : 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin
Over Ca’da kullanılan standart adjuvant kemoterapi: 6 siklus Paclitaxel + Carboplatin’dir.
Laparoskopi
Adneksial kitlenin malign olup olmadığı hakkında bir şüphe varsa laparoskopi laparatomiye alternatif olarak kullanılabilir. Artmış CA-125, 10 cm’den büyük kitle, veya malignite lehine USG kriterleri olan 138 vakayı içeren bir laparoskopi çalışmasında gerçek malignite sadece 19 hastada bulunmuş ve cerrahi bu hastaların 14 (%75)’de laparoskopik olarak tamamlanmıştır (46). Laparoskopik yaklaşım tümör rüptürünü ve buna bağlı tümör yayılımı ve cerrahi evrenin artması riskini taşımaktadır ve bu nedenle bu konuda tecrübeli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Malignite şüphesi taşıyan adneksial kitlelere laparoskopik yaklaşım konusu güvenirliği ve etkinliği henüz tartışmalıdır ve bu konu araştırılmaktadır.
İleri Evre
İleri evre over kanserlerinde amaç mümkün olduğunca fazla tümör dokusunu çıkartmaktır (Sitoredüksiyon, Debulking). Genel olarak over kanserinin yayılımı peritoneal kavite ile sınırlıdır ve yayıldığı organlarda derinlere invaze olmaz ve cerrahi olarak rezeksiyona imkan tanır. Yayılımın genelde yüzeyel olması birçok vakada major rezeksiyon gerektirmeden sitoredüksiyona imkan tanımaktadır.
Cerrahi sonrası kalan residüel tümör hacmi 1-2 cm’den küçük olan hastaların yaşam süreleri daha büyük rezidü kalan hastalara göre çok daha iyidir. Optimal olarak sitoredüksiyon yapılmış olan hastalarda median survival 36.7 ay iken, optimal sitoredüksiyon yapılamayanlarda median survival 16.6 ay olarak bulunmuştur (47). Sitoredüktif cerrahinin hastaların yaşam sürelerine olan olumlu etkisi birçok retrospektif çalışmada gösterilmiş olsada bu konuda yapılmış randomize prospektif klinik bir çalışma henüz yoktur.
Optimal sitoredüksiyon tanımlaması için 5 mm ile 3 cm arasında değişik ölçüler önerilmiştir. GOG over kanserlerinde yaşam süresinin rezidü kitlenin çapı 0.5 cm’den 2 cm’e yaklaştıkça belirgin olarak düştüğünü ve üst limit olarak 2 cm üzerinde residüsü olan hastaların yaşam sürelerinin diğerlerine üstünlüğü olmadığını göstermiştir. Bu nedenle sitoredüksiyonda amaç rezidü kitleleri 2 cm altına indirmek olarak belirlenmiştir (48).
İleri evre over kanserlerinde cerrahın amacı tümörün tamamını çıkartmaktır eğer bu mümkün değilse kalan rezidü tümör çapını 2 cm altına indirmektir. Eğer rezidü tümör çapı 2 cm altına indirilemiyorsa barsak rezeksiyonu, splenektomi, karaciğer rezeksiyonu vb. agresif cerrahi işlemler yapılmamalıdır. Sitoredüktif cerrahinin incelendiği 925 hasta içeren 7 çalışmanın derlemesinde bu hastaların %42’de optimal sitoredüksiyonun yapılabildiği gösterilmiştir (47), yeni çalışmalarda ise bu oran %87 olarak rapor edilmektedir (49). Hastalık pelvise sınırlı ise genellikle optimal olarak rezeke edilebilmektedir. Optimal rezeksiyon için hastaların hemen tamamı total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi gerektirmekterdir. Over kanserinin pelvise sıınırlı olduğu fakat çevre organları dens bir şekilde invaze ettiği bazı olgularda radikal pelvik cerrahi gerekebilmektedir. Bu durumda retroperitoneal yaklaşım ve pelvik peritonun rezeksiyonu, kardinal ve uterosakral ligamentlerin, sigmoid kolon ve rektum ile alt üriner tractın bir kısmının rezeksiyonu gerekebilmektedir. Bu tip radikal cerrahi girişimler, radikal ooferektomi, modifiye posterior ekzenterasyon , reverse hysterokolposigmoidektomi olarak da adlandırılmaktadır.
İleri evre over kanserlerinde sitoredüksiyon amacıyla histerektomi ve ooferektomiye ilaveten en çok uygulanan ek cerrahi girişim sigmoid kolon ve/veya rektumun bir kısmının rezeksiyonudur. Preoperatif uygun mekanik barsak temizliği ve antibiyotik profilaksisi yapılmış hastaların birçoğunda, modern cerrahi stapler cihazları kullanıldığında rezeksiyon sonrası kolostomiye gerek kalmaz ve primer reanatomoz yapılabilir.
İleri evre over kanserlerinde pelvik ve paraaortik lenfnodlarının çıkartılmasının önemi net değildir. Fakat en az iki çalışmada ileri evre olan over kanserlerinde lenfadenektomi yapıldığında yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir (52,53). Başka bir çalışmada ise evre 3 ve 4 over kanserlerinde lenfadenktominin yaşam süresine bir katkısı olmadığı ileri sürülmüştür (54). Biz Hacettepe ekolü olarak pelvik ve paraaortik lenfadenektominin hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenmesine katkısı olacağından ve bulky lenfnodlarının çıkartılması ile adjuvant kemoterapinin etkinliğini arttıracağından yapılması gerektiğine inanmaktayız. Teknik nedenlerle sitoredüksiyon yapılamayan karaciğer ve diafram, renal damarların üstündeki lenfnodları muhtemelen hastalığın rekürrenslerinde sorumludur. Bu konunun aydınlatılması için randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tablo: Epitelyal over kanserlerinde bazı prognostik faktörler.
- Evre
- Grade
- Tümör özellikleri
- Histolojik tip (Clear cell ve küçük hücreli tipler için)
- DNA “ploidy
- p53 over ekspresyonu
- BRCA1 mutasyonu taşıyıcıları
- Hasta özellikleri
- Yaş
- Performans durumu
- Residüel hastalık volümü
- Kemoterapiye verilen yanıt
- “Second look” laparatomi sonucu
- Preoperatif CA-125 seviyesi
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Over Kanseri (Yumurtalık Kanseri )" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Doç.Op.Dr.Polat DURSUN'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Doç.Op.Dr.Polat DURSUN'un izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
1 Beğeni 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
