2007'den Bugüne 88,785 Tavsiye, 27,436 Uzman ve 19,556 Bilimsel Makale
Site İçi Arama
Yeni Tavsiye Ekleyin!




Psk. M. Berk KARAOĞLU
■ Çocuk ve Ergen Psikolojisi
■ Aile Terapileri
■ Bireysel Psikoterapi
■ Cinsel Terapiler
Solunan Alerjenlere Karşı Tolerans
MAKALE #9219 © Yazan Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ | Yayın Haziran 2012 | 4,397 Okuyucu
Alerjik hastalıklar toplumda giderek artan sıklıkta karşımıza çıkmaktadır. Ancak yine de toplumun birçok bireyi, polenler, ev tozu akarları, hayvansal alerjenler gibi çok etkili solunumsal alerjenlere cevap vermemekte ve bu kişilerde alerjik semptomlar oluşmamaktadır. Çok uzun yıllar boyunca, iyi bilinen bu alerjenlere cevap vermeyen bu kişilerin bu durumları, bu antijenleri tanımadaki yetersizliklerine bağlandı. Bu arguman da bu kişilerin antijenle düşük dozda karşılaşması, yetersiz antijen tanınması ya da antijen sunan hücrelerce yetersiz işlenmesine dayandırılmıştır. Bu durum bu kişilerde alerjen spesifik antikorların oluşmaması, deri testi yanıtsızlığı veya alerjen spesifik T hücre yokluğu anlamına gelmektedir. Ancak son 20 yıldan fazladır da bu duruma başka açıklamalar getirilmeye başlanmıştır. Bunlardan ilki, non-alerjik bireylerin bu alerjenlere Th1 tipinde bir immün cevap vermesi şeklindedir. İnfeksiyon gibi durumlar sonucunda oluşan IL-12 sitokin üretiminde artış Th2 tip cevabın baskılanmasına neden olmaktadır. Basitçe, infeksiyon geçiren bu tür kişilerde immün cevap daha ağırlıkla Th1 tipinde oluşmaktadır ve alerjene de yanıt Th1 tipinde verilmektedir. Ancak, her nekadar bu basit teori durumu açıklamaya çalışsa da bu kişilerin bazılarında alerjenlerle yapılan deri testlerine gecikmiş tipte yanıt ya da kanlarında alerjen spesifik IgG1 tipinde antikorlar saptanmaktadır. Bir başka hipotez de yoğun olarak alerjenle karşılaşan kişilerde (örneğin evinde hayvan besleyenlerin bazılarında) modifiye bir Th2 yanıtı ortaya çıkması şeklinde ortaya atılmıştır. Modifiye bu cevap, deri testinin negatif olması ve alerjen spesifik IgE yerine bu kişilerde IgG ve IgG4 tipinde alerjen spesifik antikorlar bulunması şeklinde karşımıza çıkan “immünolojik bir tolerans” durumudur. Kedi alerjenlerine çok yoğun bir şekilde maruz kalan bu tip kişilerdeki modifiye Th2 tip yanıtın aşağıdaki gibi bazı kanıtları da saptanmıştır:

- IgG4 isotipindeki yanıt Th2 tip yanıtın üyesi olan IL-4 bağımlıdır,

- Non-alerjik olan bu kişilerde kedi alerjenleri ya da diğer solunumsal alerjenlere karşı gecikmiş tipte bir deri testi duyarlılığı saptanmaz,
- Bu kişilerin periferik kan örneklerinden elde edilen T lenfositleri in-vitro ortamda uyarılara IL-10 ve IL-5 yoğun bir cevap verirken düşük düzeylerde IFN-gamma cevabı vermektedirler.

Alerjik hastalıklarda ki özellikle solunum yolu alerjik hastalıklarında alerjene maaruziyet miktarı ile duyarlılaşma arasında çok kuvvetli bir paralellik vardır. Özellikle ev tozu akarı, polen ve hamam böceği alerjenine maaruziyet yoğunluğu ile alerjik hastalık görülme sıklığı arasında çok önemli bir ilişki mevcuttur. Bazı ülkelere bu nedenle alerjik kişi sıklığı % 60-80 civarında bile olabilmektedir. Fakat son dönemlerde özellikle çok iyi tanımlanmış bir alerjen kaynağı olan kedi ve bunun yarattığı alerjik hastalıkların sıklığı ile ilgili ilginç gözlemler yayınlanmıştır. İlk başta İsveç’ ten yayınlanan gözlemsel çalışmalarda aslında evinde kedi beslemeyen çocuklarda daha sıklıkla kedi alerjeni ile ilişkili solunumsal alerjik hastalıklar olduğu belirtilmiş. Bunun tersine evinde kedi beslenen çocuklarda bu sıklığın daha düşük olduğu görülmüştür. Hollanda, Amerika ve İngiltere’ den de yayınlanan benzer çalışmalar sonucunda durum daha da ilginç bir hal almıştır. Başlangıçta bu durum “tolerans” ile açıklanmış ve nitekim bu çocukların kanlarında kedi alerjenlerine spesifik IgE saptanmamış olup, deri testleri de negatif bulunmuştur. Daha sonraları bu çocukların kanlarında kedi alerjenlerine (özellikle Fel d1) spesifik IgG tipi özellikle de IgG4 izotipinde antikorlar saptanmıştır. Ayrıca da bir kısımında da Fel d1’ e karşı hiçbir antikor saptanamamıştır. Bu da demek oluyor ki durum aslında sadace “tolerans” ile açıklanamayacak kadar karmaşıktır. Fel d1 atijenine karşı, IL-4 sitokinin üretiminde önemli rol oynadığı IgG4 izotipinde antikor oluşması; bunun yanında Th1 tipinde immün yanıt göstergesi olan gecikmiş tipte deri testi sonuçlarının ve IgG1 izotipinde alerjen spesifik antikorların saptanamaması, bu kişilerde halen bir Th2 tipinde immün yanıtın sürdüğünün bir göstergesidir. Bu nedenle bu durum “modifiye Th2 yanıt” olarak adlandırılabilir.


T hücre yanıtları açısından bakıldığında durum aslında daha da karışık görülmektedir. İnvitro ortamda bir alerjene yanıtın direkt Th2 ya da Th1 tipinde olur dedirtebilecek herhangi bir tanımlayıcı yüzey markeri göstergesi yoktur. Daha çok bu iki tip T hücresinin kültür ortamında uyarana verdiği sitokin yanıtı ile durum ortaya çıkarılmaya çalışılmaktadır. Ancak bu anlamda da durum basit değildir. Örneğin bir uyarı ile ortaya çıkan IL-4 yanıtı hücre içi üretim şeklinde olup, hücre dışına sekrete edilenler de hızla IL-4 reseptörlerince bağlanırlar ve dolayısıyla IL-4 kültür süpernatanında çok da fazla artmaz. IFN-gamma ise bir çok lökosit kültüründe değişik miktarlarda üretilmektedir. IL-5 de bir çok kültür ortamında üretilip sekrete edilse de genellikle çok düşük seviyelerde saptanabilmektedir. Bu nedenle bir çok çalışmada bir alerjene verilen T hücre yanıtı kompleks bir sitokin ağının değerlendirilmesi ile yorumlanabilir. Bunun yanında T hücre klonları bir antijenin 14-24 amino asitlik lineer bir bölümüne cevap verir. Yani bir antijenin bu sayıdaki bir amino asit dizisine yanıt veren bir T lenfosit klonu ile aynı antijenin başka bir bölgesindeki bu sayıdaki amino asit dizisine yanıt veren başka bir T lenfosit klonu farklı yanıtların doğmasına sebep olabilir. Ancak tüm bunlara rağmen bir çok araştırmada alerjik kişilerin non-alerjiklere göre invitro T lenfosit yanıtlarının Th2 tipinde (IL-5 ve IL-13 yoğun sitokin sekresyonu nedeniyle) olduğu gözlenmiştir. Ancak non-alerjik kişilerde tipik bir Th1 yanıtından söz etmek çok kolay değildir.


Son dönemde yapılan bazı çalışmalarda özellikle Fel d1 alerjenin N terminal ucundaki polipeptid zincirinin içinde bulunan epitoplarının hem IL-10 hem de IFN-gamma üretimine sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun yanında IL-10 üretiminin yalnızca toleran kişilerle sınırlı olmadığı belirtilmiştir. Gerçekten de kedi alerjenine verilen cevaplar alerjiklerde, non-alerjiklerde ve modifiye Th2 cevabı veren kişilerde bazı benzerlikler göstermektedir. Çok daha yeni çalışmlarda ise Fel d1 antijeni stimülasyonu sonucunda IL-10 üretiminin özellikle HLA-DR7 molekülü taşıyan kişilerde taşımayanlara göre çok daha yoğun olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle toleransdan yalnızca IL-10 üretimindeki farlklılığın değil daha değişik mekanizmaların da sorumlu olduğundan söz edilebilir.


Alerjen spesifik toleransın oluşturulması


Alerjen spesifik immünoterapi (SIT)’ nin özellikle venom alerjilerinde, polenlerle ve ev tozu akarı ile oluşan solunum yolu alerjilerinde etkili olduğu bilinmektedir. Bu tedavi modelinin immünolojik sistemde yarattığı değişikliklerle şu an için küre yönelik tek tedavi modeli olduğu da tartışılmaz görülmektedir. Alerjik olan kişilerin SIT ile semptomlarındaki azalma, ilaç ihtiyaçlarındaki azalma yanında rinitle seyreden bir vakada alt solunum yollarında ortaya çıkacak olan semptomlardan korunmada ve yeni alerjen duyarlılığı oluşmasının engellenmesindeki önemi aşikardır. 1911’ de ilk kez Noon’ un orijinal bildiriminden sonra bu tedavi üzerinde oldukça fazla çalışma yapılmıştır. İlk olarak bu tedavi modeli sonucunda alerjik olan kişilerde alerjen spesifik IgE yanıtı yerine IgG tipinde blokan antikorların ortaya çıktığı gösterilmiştir. Daha sonra SIT ile alerjik kişilerde Th2 tipindeki sitokinler olan IL-4, IL-13 gibi sitokinklerin üretiminde azalmayla birlikte daha çok Th1 tipinde bir immün yanıt göstergesi olan IFN-gamma’ nın üretimindeki artışa dikkat çekilmiştir. Böylece bu tedavi sonucunda Th2 tipindeki bir yanıt yerine alerjene spesifik Th1 tipinde bir yanıta yönlenme olduğu yorumu yapılmıştır. Çok yakın bir geçmişte de regülatuvar T hücreler (Treg) hücrelerin SIT sonucunda kamçılandığı ve özellikle bu hücreninin immün inhibitör etkisinin Th2 hücreler üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir.


Alerjen spesifik immünoterapide Treg hücreler


Atopik/alerjik inflamasyondaki hücresel infiltratın genişçe bir bölümünü T hücreler oluşturmaktadır. Alerjik inflamasyondaki kardinal olaylar; aktivasyon, organa özgü homing, bu hücrelerin burada yaşamlarını devam ettirmesi, reaktivasyon ve efektör fonksiyonlarını yerine getirmesi şeklinde sınıflanabilir. Alerjik inflamasyonda görevli olan T hücreler, solunumsal alerjenler, gıda antijenleri, otoantijenler ve bakteriyel süperantijenlerle uyarılabilirler. Deri, akciğer ve burun mukozası gibi bölgelere uygun kemokin sinyalleri aracılığı ile homing yaparlar ve burada uzun dönem kalabilirler. Daha sonra bu T hücrelerin reaktive olması ile eozinofil çoğalması, IgE üretimi, mukus hipersekresyonu gibi efektör fonksiyonları meydana gelirken yine bu T hücreler o bölgedeki bronşiyal hücreler, keratinosit gibi hücrelerle ilişki kurarak bu hücrelerin aktivasyonları ve apoptosizleri sağlanır. Periferal T hücre toleransının oluşturulması ile tüm bu patogenetik mekanizmalara hakim olunabilir; çünkü tüm bu olaylar T hücre bağımlıdır.


Önceleri SIT ile oluşturulan tolernastan Th2 tipindeki immün yanıttan Th1 tipindeki immün yanıta doğru bir kayma meydana gelmesi sorumlu tutulmuştur. Fakat yakın zamanlarda aslında bunun IL-10 sitokin üretimindeki artış ile ortaya çıkan immünolojik süpresyonun ile oluştuğu gösterilmiştir. Bu IL-10’ un kaynağı B hücreler ve monosit gibi hücreler yanında antijen spesifik başka bir T hücre subpopülasyonu olan ve CD4+ CD25+ hücreler olduğu gösterilmiştir. Bu hücreler hem IL-10 hem de TGF-beta sekrete edeblen hücreler olup genel anlamda immünosüpressif hücrelerdir. Etkileri yalnızca Th2 hücreleri baskılamak olmayan bu hücreler bir çok periferal tolerans mekanizmasını aktive edip alerjik inflamasyonu baskılayabilir. Antijen sunan hücreleri baskılayıp, efektör Th2 ve Th1 hücre gelişimini baskılayabilirler; hem Th2 hem de Th1 hücreleri baskılayabilirler; alerjen spesifik IgE üretimini baskılayıp, blokan antikor olarak IgG4 ve/veya IgA üretimini arttırabilirler; mast hücreleri, bazofil ve eozinofilleri ve bunların lokal doku ile ilişkileri ve remodelingi baskılayabiliriler. 2011 yılında ben ve çalışma arkadaşlarımın yaptığı çalışma sonunda da hem Th2 hücreler, hem Th1 hem de Treg hücreler üzerinde SIT’ nin etkilerini araştırdığımız bir makale yayınladık (6). Bu araştırma ile SIT’ nin alerjik cevabın immünolojik mekanizmalarına etkilerini değerlendirdik. 1 yıllık SIT uygulaması sonucunda Th1 cevabına doğru kayışın olduğunu gösterdiğimiz bu çalışmanın başlangıç değerlendirme sonuçlarına alerjik hastaların Treg sayı ve fonksiyonlarına bir yetersizlik olabileceği sonucuna vardık. İmmünoterapinin 1 yıldan sonraki etkilerinin ise Treg hücreleri üzerinde olabileceği hipotezimizi kuvvetlendirdik.


Sonuç olarak, inhalen alerjenlere tolerans bu alerjene spesifik IgE yanıtı yerine elde edilen IgG4 gibi yine Th2 kaynaklı bir blokan antikor, ardından Th2 ağırlıklı immün cevabın Th1 tipinde bir immün cevaba dönüşümü onun da ardında daha ağırlıkı olarak Th2 hücreler ama bunun yanında Th1’ hücrelerinde içinde bulunduğu ve Treg hücrelerce sağlanan bir süpresyonla gelişebilir. Özellikle Treg hücrelerin daha da aydınlanması ile inhalan alerjenlere karşı oluşan tolerans mekanizmaları iyice gün yüzüne çıkacakmış gibi görünmektedir.


Kaynaklar:


1- Platts-Mills TA, Woodfolk JA, Erwin EA, Aalberse R. Mechanisms of tolerance to inhalant allergens: the relevance of a modified Th2 response to allergens from domestic animals. Springer Semin Immunopathol. 2004;25:271-9.

2- Jutel M, Akdis CA. T-cell regulatory mechanisms in specific immunotherapy. Chem Immunol Allergy. 2008;94:158-77.
3- Akdis M. T-cell tolerance to inhaled allergens: mechanisms and therapeutic approaches. Expert Opin Biol Ther. 2008;8:769-77.
4- Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:780-91.
5- Bohle B. T cell responses during allergen-specific immunotherapy of Type I allergy. Front Biosci. 2008;13:6079-85.
6- Kirmaz C, Ozenturk Kirgiz O, Bayrak P, Yilmaz O, Vatansever S, Ozbilgin K, Onur E, Celik O, Sogut A, Ay G, Yuksel H. Effects of allergen-specific immunotherapy on functions of helper and regulatory T cells in patients with seasonal allergic rhinitis. Eur Cytokine Netw. 2011, 22,15-23

Sağlıklı günler dileğiyle...
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ
Yazan
Bu makaleden alıntı yapmak için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir:
"Solunan Alerjenlere Karşı Tolerans" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır.
Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz.
     Beğenin    
Facebook'ta paylaş Twitter'da paylaş Linkin'de paylaş Pinterest'de paylaş Epostayla Paylaş
Yazan Uzman
Cengiz KIRMAZ Fotoğraf
Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ
İzmir
Doktor "İmmunoloji - Alerji ve Bağışıklık Hastalıkları"
TavsiyeEdiyorum.com Üyesi378 kez tavsiye edildiİş Adresi Kayıtlı
Psk. M. Berk KARAOĞLU
■ Çocuk ve Ergen Psikolojisi
■ Aile Terapileri
■ Bireysel Psikoterapi
■ Cinsel Terapiler
Makale Kütüphanemizden
İlgili Makaleler Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ'ın Yazıları
► Kelliğe Karşı Saç Klonlama Dr.Emrah ÇİNİK
► Radyokontrast Maddelere Karşı Alerji Prof.Dr.Cengiz KIRMAZ
► Kendinize Karşı Olumlu Olma Dr.Sevilay ZORLU
► Meme Kanserine Karşı Tedbirli Olmak Doç.Dr.Ö.Yavuz ŞİMŞEK
TavsiyeEdiyorum.com Bilimsel Makaleler Kütüphanemizdeki 19,556 uzman makalesi arasında 'Solunan Alerjenlere Karşı Tolerans' başlığıyla benzeşen toplam 69 makaleden bu yazıyla en ilgili görülenleri yukarıda listelenmiştir.
► Herediter Angioödem Mayıs 2015
► Nazal Polip Aralık 2014
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.


10:32
Top