Guatr ve Tıroıd Hormon Rezıstansı
GUATR VE TIROID HORMON REZISTANSI
Tiroid hormon rezistansı, tiroid hormonuna doku hassasiyetinin azaldığı, dolaşımdaki yüksek tiroid hormon düzeylerine rağmen TSH düzeylerinin normal veya yüksek olduğu nadir rastlanılan genetik bir hastalıktır. Genel, selektif hipofizer ve periferik olmak üzere 3 ayrı tipi olmasına rağmen bugün bunlar aynı hastalığın parçaları olarak kabul edilmektedir. En sık görüleni genel tiroid hormon rezistansıdır (GTHR). Tiroid hormon rezistanslı vaka sayısı 2000 den fazlaya ulaşmıştır.
Tiroid hormon rezistansının 4 özelliği vardır:
1. Serbest T3 ve serbest T4 yüksek olması, rT3 yüksekliği
2. TSH düzeyinin normal veya hafif yüksek olması ve TRH ya cevap vermesi
3. Tiroid hormon aşırılığına bağlı semptomların ve metabolik sonuçlarının olmaması
4. Guatr olması
1967 yılında Dr. Refetoff, Dr. Dewind ve Dr. DeGroot tarafından tiroid hormon rezistans sendromunun tanımlanması ve ilk vakaların yayınlanmasından sonra günümüze kadar 2000’den fazla olgu ve yaklaşık 500 aile saptanmıştır. Olguların % 25’i sporadik vakalardır. Hastalıklı ailelerin %90’nında otozomal dominant bir geçiş vardır. Tiroid Hormon Rezistans Sendromuna REFETOFF SENDROMU demek gerekir. Bu hastalığı keşfeden ve onun anlaşılması için ömrü boyunca çalışan değerli bilim insanı Prof Dr Refetoff’dur .
a) Moleküler Temeli
Moleküler biyoloji alanındaki hızlı gelişmeler sayesinde GTHR’nin moleküler temeli daha iyi anlaşılmıştır. Bugün bilinen 2 adet tiroid hormon reseptör geni vardır. Tiroid hormon b reseptör (TRb) (TRB) geni 3 nolu kromozomda ve a reseptör geni 17 nolu kromozomda bulunur. TRb geninden TRb1 ve TRb2 izoformları TRa geninden ise TRa1 ve TRa2 izoformları oluşur. TRa2 izoformu hariç diğer 3 reseptör fizyolojik tiroid hormon reseptörleridir ve T3 ile bağlanırlar. TRa2 ise T3 ile bağlanamaz ve diğer tiroid hormon reseptörlerini inhibe eder.
Bugün TR b genindeki mutasyonların tiroid hormon rezistansına neden olduğu gösterilmiştir. Dr. Usala ve arkadaşlarının 1988 yılında GTHRS ile TRb geni arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu ortaya koymalarından sonra yapılan araştırmalarda GTHRS’lu 339 den fazla ailede TRB geninde 122 farklı mutasyon bulunmuştur. Vakaların % 85’inde TR Beta geninde mutasyon vardır. Tiroid hormonuna rezistan olan olguların % 15’inde ise genetik defekt saptanamıştır. TR alfa da mutasyon yoktur. Bunlara NON-TR-THR denir. Hayvan çalışmalarında TRalfa geni yok olunca rezistans gelişmediği saptandı. Bunlarda cofaktörlerde mutasyon aranmış ancak bulunamamıştır. Son üç yıldır yapılan çalışmalar ile MCT8 (tiroid membran trasporter) gen mutasyonu ve deiyodinazların oluşumunu sağlayan SECISBP2 gen mutasyonları bazı ailelerde saptanmıştır. TRB geninde mutasyon saptanmayan olgularda bu mutasyonların olması mümkündür. Böylece tiroid hormon rezistansının birçok genetik defekt nedeniyle ortaya çıkabileceği ortaya konmuş oldu. Bu tür vakalara ‘’TIROID HORMONUNA AZALMIŞ SENSITIVITE’’ fenomeni adı verilir ve Tiroid hormon rezistansının bir diğer formu olarak kabul etmek gerekir. Bunlara TİROİD HORMON HİPOSENSİTİVİTE SENDROMLARI adı da verilir. İlk defa 2004 yılında tiroid hormonunun hücreye transportunda defekt saptanmış ve bunun MCT8 genindeki (SLC16A2 geni) mutasyondan ileri geldiği gösterilmiştir. Bu hastalarda pskimotor bozukluk, serum T3 yüksekliği, düşük rT3 seviyeleri , TSH’da 6 IU/L ye kadar yükseklik ve düşük veya normal T4 saptanmıştır. Bu hastalarda psikomotor bozukluklar vardır. Beyin MR da demyelinizasyon vardır. Son 3 yıldır 28 aileye mensup 100 den fazla hasta rapor edilmiştir. 2005 yılında ise 2 ailede deiyodinaz üreten selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 gene (SECISBP2, kısaca SBP2 denir) mutasyonu saptandı. SBP2 geni bu konuda önemlidir. Bu da Tiroid Hormon Metabolizma defektidir. Selenoproteinlerde azalma sonuçta ortaya çıkar. Bu defekt erkekte infertiliteye neden olur. Yine bu hastalarda boy kısalığı ve kemik yaşında gecikme vardır. Laboratuvar olarak yüksek T4, düşük T3, yüksek rT3 ve hafif yüksek TSH düzeyleri vardır. T4’ un T3 e dönüşümünde defekt vardır.
Tiroid hormonunun etkili olması 6 önemli adımda gerçekleşir:
1.Sağlam yapıda Tiroid hormon mevcudiyeti
2.Tiroid hormonunun Hücre membranından transportu (Transporterler)
3.Hücre içi metabolizma ve hormon aktivasyonu (deiyodinasyon)
4.Sitozolik (plazma) ve nükleer proçes
5.Reseptörlerle birleşme
6.Co-regülatuvarlar ile etkileşim veya postreseptör etkiler
Bu basamaklardan ikincisi, üçünçüsü ve beşincisinde saptanan mutasyonlar ile Tiroid Hormon Hiposensitivitesi ortaya çıktığı gösterildi.
TRB mutant reseptörler otozomal dominant geçiş gösterirler ve etkilenen olguların çoğu heterozigottur. Yani bunların tiroid hormon reseptörlerinin yarısı normal yarısı anormaldir. Reseptörlerin yarısı normal olduğu halde nasıl rezistans gelişmektedir? Bu durum “dominant negatif” etki ile açıklanmıştır. Mutant reseptörlerin birlikte bulunduğu normal reseptörlerin fonksiyonunu bozması veya engellemesine “dominant negatif etki” denmektedir. Bu şekilde reseptörlerin tümü fonksiyon görememekte ve tiroid hormonuna rezistans gelişmektedir. Ancak mutant reseptörlerin normal reseptörlerin fonksiyonunu hangi mekanizma ile bozduğu henüz kesinlik kazanmamıştır. Tiroid hormonuna tam bir rezistans durumunda yaşam mümkün olmadığından bu olgulardaki rezistansın parsiyel olduğu açıktır. Tiroid hormon rezistans sendromlarının moleküler ve hücresel temeliyle ilgili olarak cevabı aranan diğer konu klinik tablonun aileler arasında ve hatta aynı ailenin fertleri arasında benzerlik göstermemesidir. Hatta aynı mutasyonun saptandığı aileler arasında dahi klinik tablo farklılık göstermektedir. Bu bulgular mutasyon dışında diğer genetik değişikliklerin de klinik tablonun farklı olmasında rol oynadığını düşündürmüştür. Yine benzer mutasyonların hem genel tiroid hormon rezistans sendromlu hem de selektif hipofizer rezistans sendromlu olgularda saptanmış olması bunların ayrı ayrı hastalıklar olmadığını, aynı temel nedene bağlı olduklarını desteklemiştir. İlginç olanı şimdiye kadar TRa-1 mutasyonu bulunmamış olmasıdır. Bu mutasyon öldürücü olabilir veya oldukça nadir olabilir. Refetoff ve arkadaşları TRb gen mutasyonu olmayan rezistanslı aileler rapor etmişlerdir.
1994 yılında Dr. Weintrub ve arkadaşları ve 1995 yılında Dr. Refetoff ve arkadaşları tarafından tiroid hormon rezistansının hayvan modeli geliştirilmiştir. Böylece açıklanamayan mekanizmaların daha kolay incelenebilme olanağı doğmuştur.
GTHR’nda hem hipofiz hem de periferik dokularda tiroid hormon etkisine rezistans vardır. Bu yaygın rezistans nedeniyle normal miktarlardaki tiroid hormonu hipofiz ve periferik dokular için yetersiz kalır. Sonuçta tiroid hormon ihtiyacını karşılamak için hipofizden TSH sekresyonu artar. Bu yüksek TSH düzeyleri tiroid bezinden tiroid hormon sentezini hormon düzeyleri TSH’yı feed back mekanizma ile inhibe edecek düzeye gelinceye kadar stimüle eder. Denge kurulduğunda serum T3 ve T4 düzeyleri yüksek TSH seviyesi ise normal veya yüksek olabilir ve periferik dokularda bir ölçüde ötiroidizm sağlanır.
GTHR’lı hastalar sıklıkla asemptomatiktir ve tesadüfen saptanır. Bazı olgularda hiperaktivite, kısa boy, mental retardasyon, öğrenme zorluğu, guatr ve cerrahi sonrası tekrarlayan guatr vardır. Bazı vakalardaki mental retardasyon hipotiroidiyi düşündürebilir. Ancak yine de heterojen bir klinik tablo vardır. Hastaların semptomları hipertiroidi ile hipotiroidi arasında değişen geniş bir spektrum içinde olabilir. Bazı olgularda ajitasyon, zayıflama ve taşikardi gibi hipertiroidi bulguları olabildiği gibi bazılarında tipik kreten özellikleri olabilir. %92 olguda guatr vardır. Serum total ve serbest T4 ve T3 düzeyleri yüksek fakat TSH düzeyleri normal veya yüksektir. Ayrıca TRH’ya TSH cevabı normal veya abartılıdır. Eksojen tiroid hormonu sıklıkla tiroid hormon düzeylerini daha fazla artırır ve bazal TSH düzeyleri ve TRH’ya TSH cevabı parsiyel olarak suprese olur.
Klinik Özellikler:
7.Guatr: % 66-95 olguda
8.Sinus Taşikardisi: % 33-75 olguda
9.Emosyonel bozukluk: % 60 olguda
10.Hiperkinetik davranış: % 33-68 olguda
11.Algı eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu: % 40-60
12.Öğrenme zorluğu: % 30
13.Mental retardasyon (IQ<70): % 4-16
14.İşitme kaybı: % 10-22
15.Boy kısalığı: % 18-25
16.Kemik yaşında gecikme: % 29-47
17.BMI düşüklüğü (çocukta): % 33
18.Tekrarlayan kulak ve boğaz enfeksiyonları: %55
Sıklıkla T3 ve T4 düzeylerinin yüksekliği nedeniyle bu hastalar yanlışlıkla hipertiroidi sanılarak antitiroid ilaçlarla tedavi edilir veya radyoaktif iyod ve tiroidektomi tedavileri uygulanabilir.
GTHR doğumdan sonra ortaya çıktığı gibi hayatın herhangi bir döneminde de saptanabilir. Kadın erkek oranı eşittir.
GTHR tanısında zorluklarla karşılaşılabilir. GTHR’sı klinik olarak ötiroid olan bir hastada yüksek T3 ve T4 düzeyleri olmasına karşın TSH düzeylerinin normal veya yüksek olmasıyla şüphelenilir. İlk önce hastanın klinik olarak ötiroid olduğundan emin olunmalıdır.
Hipertiroksinemi ve uygunsuz serum TSH düzeylerinin olduğu durumlar Tablo-4’ de verilmistir.
Tablo-4. Hipertiroksinemi ve uygunsuz serum TSH düzeylerinin olduğu durumlar.
Yüksek serum bağlayan protein düzeyleri (TBG, TBPA)
Familyal disalbüminemia
Anti-T4 antikorlar
Heterofilik antikorlar (TSH assayini bozarlar)
Non tiroidal hastalıklar
Akut psikiyatrik hastalıklar
Neonatal periyod
İlaçlar (Amiodaron)
L-T4 replasman tedavisi
TSH salgılayan hipofiz adenomu
Tiroid hormonuna rezistans
MCT8 gen mutasyonu
Serum serbest T4’ünün yüksek ve TSH’nın suprese olmaması GTHR için minimal olması gereken durumdur. TBG (tiroksin bağlayan globulin), TBPA (tiroksin bağlayan prealbumin veya diğer adıyla transtiretin) düzeyleri normaldir. T3 resin uptake artmıştır. T3 ve T4 antikorları yoktur. Reverse T3 (rT3) normalin üst sınırında veya yüksek, tiroglobulin düzeyleri değişkenlik gösterir ve çoğu olguda yüksektir. Tiroid hormonun periferik dokulardaki etkisini değerlendirmek için çeşitli testler yapılabilir. Ancak bu testlerin hiçbiri hassas değildir. Serum sex hormon bağlayan globulin (SHBG), angiotensin konverting enzim (ACE), ferritin ve fibroblast kültürlerinde glikozaminoglikan ve fibronektin düzeylerine bakılabilir. Ötiroid durum saptandıktan sonra GTHR’nun diğer ötiroid hipertiroksinemi nedenlerinden ayırt edilmesi gerekir. Bunlar arasında konjenital veya akkiz tiroid bağlayan protein anormallikleri (TBG, TBPA ve familyal disalbüminemik hipertiroksinomi), akut medikal ve psikiyatrik hastalıklar, çeşitli ilaçlar, T3 ve T4 antikorları vardır. Bu nedenle ST3 ve ST4 ve TSH ölçümleri bir ay arayla tekrar yapılmalı ve başka laboratuarlarda da yapılmalıdır. Geçici değişiklikler bu şekilde ortadan çıkar. MCT8 mutasyonu varsa T4 genellikle düşüktür. ST4 yüksekliği ise hem tiroid hormon rezistansında hem de SBP2 mutasyonunda görülür. Mutant albümin varsa o durumda da yanlışlıkla yüksek T4 düzeyleri olabilir. Yüksek TBG düzeyleri RIA ile saptanabilir. Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi ve anormal TBPA izoelektrik foküsleme çalışmalarında anormal protein bandının görülmesi ile tanınır. T4 antikorları ise hasta serumuna ilave edilen I125 ile işaretli T4’ün polietilen glikol (PEG) ile presipite olması ile saptanır. Hipertiroidide SHBG, ferritin, CPK gibi tiroid hormonunun periferik doku markerleri yüksek iken GTHR’da periferde direnç olduğundan yükselme olmaz. 24 saatlik idrarda hidroksipirolin, idrarda karnitin, serum kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyleri gibi tiroid hormonunun periferik doku markerleri da ayırıcı tanıda kullanılabilir. Ancak en iyisi T3 supresyon testi yapmaktır. Hasta ve kontrol olarak ailesinden normal bir kişiye 3 gün 50 mg, 3 gün 100mg, ve 3 gün 200mg T3 verilir. T3 vermeden önce ve her doz sonrası (3 günde bir) serum kolesterol, trigliserid, CPK, TSH, SHBG, ferritin, vücut ağırlığı ve 24 saatlik idrarda hidroksipirolin düzeylerine bakılır. GTHR’lu hastada bu değerlerde çok az değişiklik olurken normal kişide anormal değişiklikler olur. Örneğin T3 sonrası normal kişide kolesterol ve CPK azalırken, SHBG ve ferritin artar. Ancak rezistanslı hastada kolesterolde pek anlamlı azalma olmazken CPK aksine artar, ferritin ve SHBG’de fazla değişiklik olmaz veya paradoks olarak azalabilir. Böylece periferik doku rezistansı tanısı konmuş olur. GTHR ‘ın ayırıcı tanısında takip edilecek yol Tablo-5’ da özetlenmiştir.
Tablo-5 : GTHR şüphesi olan bir olguda tanı için yapılacak testler
1. Genellikle hastalar guatr ve tirotoksikoz olmaksızın yüksek serum T4 (Kompanse ötiroidizm) düzeyleri ile karşımıza çıkar.
2. Serumda TSH’nın normal veya yüksek olduğunu ve TRH’ya TSH
cevabı olduğunu göster.
3. Serum serbest tiroid hormonlarının (Serbest T3 ve T4) yüksek
olduğunu ve tiroid hormon transport defekti olmadığını göster. Ölçümleri tekrarla.
4. Hipofizde TSH salgılayan adenom olmadığını TSH alfa-subunit ölçümü
ve CT veya MRI çalışmaları ile ekarte et.
5. Tiroid hormonunun farmakolojik dozlarına (50,100,200 mg T3/gün)
periferik dokuların metabolik cevap vermediğini veya yetersiz cevap
verdiğini göster (SHBG, Ferritin, CPK, Kolesterol gibi markerları
kullanarak).
6. Tiroid hormonuna doku cevapları in vitro olarak çalışılabilir
(Fibroblast kültürlerinde glikozaminoglikan ve fibronektin cevabı).
7. Moleküler biyoloji çalışmaları ile tiroid hormon reseptör gen defekti
ve aile taraması (linkage studies) yap.
GTHR Tedavisi
Henüz tiroid hormon reseptöründeki mutasyon defektini düzeltecek metod ortaya konamamıştır. Ancak bu mutasyonların saptanması ile prenatal tanı ve genetik danışma olanağı doğmuştur.
GRTH’lu hastaların çoğunda parsiyel doku rezistansı vardır ve bu durum endojen olarak artan tiroid hormonları ile kompanse edilir ve hastalar klinik olarak ötiroiddir. Bu olgulara herhangi bir tedavi gerekmez. Antitiroid ilaçlar, tiroidektomi ve radyoiyod tedavisinden özellikle kaçınılmalıdır. Ancak önceden yanlışlıkla tiroid ablasyon tedavisi (cerrahi veya radyoiyod) görmüş ve tiroid rezervi azalmış hastalardaki bu durum kendini artmış TSH düzeyleri ile gösterir. Bu olgularda tiroid hormon tedavisi uygulanır ve TSH düzeyini normal düzeylere indirecek yeterli tiroid hormonu verilmelidir.
Tiroid hormon rezistansı olan ve sinüs taşikardisi olan olgularda atenelol verilebilir.
İyi kompanse edilmemiş GTHR’li hastalarda çok dikkatli suprafizyolojik dozlarda tiroid hormonu verilir. Doz olgudan olguya değiştiği için her hastanın ihtiyacına göre tiroid hormon dozu ayarlanmalıdır ve bunu yaparken doku cevapları değerlendirilmelidir. LT4 (Levotiron veya Tefor tablet) veya LT3’e ( Tiromel veya Cytomel tablet) düşük dozda başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır ve her doz artışında tiroid hormonunun periferik doku etkisini değerlendirecek SHBG, ferritin ve idrar hidroksipirolini gibi parametreler takip edilmelidir. Özellikle çocuklarda büyüme hızı, kemik maturasyonu ve mental gelişim çok iyi takip edilmelidir. Katabolik bir durum gelişirse bu aşırı tedavinin bir göstergesi olup doz azaltılmalıdır. Öte yandan taşikardi gelişmesi nedeniyle tedavi kesilmemelidir. Böyle olgulara birlikte atenolol (Tensinor tablet) verilmelidir. Bu b bloker ajan T4’ün T3’e dönüşümünü engelleyici etkisinin çok az olması nedeniyle tercih edilir.
Gün aşırı yüksek doz LT3 verilmesinin guatr tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Tedavide TSH ve tiroglobulin baskılanıncaya kadar yavaş doz artımı yapılmalıdır.
GRTH’lı infantlar için tiroid hormon tedavi kriterleri henüz ortaya konmamıştır. Erken tedaviye başlanan bazı infantlarda mental retardasyon yine de önlenememiştir. Tiroid hormonları ile rutin tedavi tartışmalı olmasına rağmen yüksek serum tiroid hormonlarını azaltmak amacıyla yapılacak herhangi bir tedavi girişiminden kaçınılmalıdır. Bu tür bir tedavi büyüme hızını azalttığı gibi kronolojik yaş ile kemik yaşı arasındaki farkı da artırır. Ancak subklinik hipotiroidi varsa ve TSH yüksek ise ilaç tedavisi (LT4) yapılmalıdır.
GRTH’nın kalıtım şeklinin (dominant veya resesif) ortaya konması uygun genetik danışma için gereklidir. Amniosentez sıvısından alınan hücre materyalinden yapılacak DNA analizi ve ailenin diğer üyelerindeki hastalık gidişatı erken girişim için yol gösterebilir.
KAYNAKLAR
1. Prof Dr Metin Ozata (Editor): TIROID TANI VE TEDAVİ, İstanbul Tıp Kitabevi Baskıda 2010
2 Prof Dr Metin Özata, GUATR-TIROID REHBERI, Gürer yayınları, 2010 Baskıda
3.http://www.guatrcenter.com
4.http://www.tiroidcenter.com
5.http://www.guatr.ws
6.http://www.guatr.cc
Tiroid hormon rezistansı, tiroid hormonuna doku hassasiyetinin azaldığı, dolaşımdaki yüksek tiroid hormon düzeylerine rağmen TSH düzeylerinin normal veya yüksek olduğu nadir rastlanılan genetik bir hastalıktır. Genel, selektif hipofizer ve periferik olmak üzere 3 ayrı tipi olmasına rağmen bugün bunlar aynı hastalığın parçaları olarak kabul edilmektedir. En sık görüleni genel tiroid hormon rezistansıdır (GTHR). Tiroid hormon rezistanslı vaka sayısı 2000 den fazlaya ulaşmıştır.
Tiroid hormon rezistansının 4 özelliği vardır:
1. Serbest T3 ve serbest T4 yüksek olması, rT3 yüksekliği
2. TSH düzeyinin normal veya hafif yüksek olması ve TRH ya cevap vermesi
3. Tiroid hormon aşırılığına bağlı semptomların ve metabolik sonuçlarının olmaması
4. Guatr olması
1967 yılında Dr. Refetoff, Dr. Dewind ve Dr. DeGroot tarafından tiroid hormon rezistans sendromunun tanımlanması ve ilk vakaların yayınlanmasından sonra günümüze kadar 2000’den fazla olgu ve yaklaşık 500 aile saptanmıştır. Olguların % 25’i sporadik vakalardır. Hastalıklı ailelerin %90’nında otozomal dominant bir geçiş vardır. Tiroid Hormon Rezistans Sendromuna REFETOFF SENDROMU demek gerekir. Bu hastalığı keşfeden ve onun anlaşılması için ömrü boyunca çalışan değerli bilim insanı Prof Dr Refetoff’dur .
a) Moleküler Temeli
Moleküler biyoloji alanındaki hızlı gelişmeler sayesinde GTHR’nin moleküler temeli daha iyi anlaşılmıştır. Bugün bilinen 2 adet tiroid hormon reseptör geni vardır. Tiroid hormon b reseptör (TRb) (TRB) geni 3 nolu kromozomda ve a reseptör geni 17 nolu kromozomda bulunur. TRb geninden TRb1 ve TRb2 izoformları TRa geninden ise TRa1 ve TRa2 izoformları oluşur. TRa2 izoformu hariç diğer 3 reseptör fizyolojik tiroid hormon reseptörleridir ve T3 ile bağlanırlar. TRa2 ise T3 ile bağlanamaz ve diğer tiroid hormon reseptörlerini inhibe eder.
Bugün TR b genindeki mutasyonların tiroid hormon rezistansına neden olduğu gösterilmiştir. Dr. Usala ve arkadaşlarının 1988 yılında GTHRS ile TRb geni arasında kuvvetli bir ilişki olduğunu ortaya koymalarından sonra yapılan araştırmalarda GTHRS’lu 339 den fazla ailede TRB geninde 122 farklı mutasyon bulunmuştur. Vakaların % 85’inde TR Beta geninde mutasyon vardır. Tiroid hormonuna rezistan olan olguların % 15’inde ise genetik defekt saptanamıştır. TR alfa da mutasyon yoktur. Bunlara NON-TR-THR denir. Hayvan çalışmalarında TRalfa geni yok olunca rezistans gelişmediği saptandı. Bunlarda cofaktörlerde mutasyon aranmış ancak bulunamamıştır. Son üç yıldır yapılan çalışmalar ile MCT8 (tiroid membran trasporter) gen mutasyonu ve deiyodinazların oluşumunu sağlayan SECISBP2 gen mutasyonları bazı ailelerde saptanmıştır. TRB geninde mutasyon saptanmayan olgularda bu mutasyonların olması mümkündür. Böylece tiroid hormon rezistansının birçok genetik defekt nedeniyle ortaya çıkabileceği ortaya konmuş oldu. Bu tür vakalara ‘’TIROID HORMONUNA AZALMIŞ SENSITIVITE’’ fenomeni adı verilir ve Tiroid hormon rezistansının bir diğer formu olarak kabul etmek gerekir. Bunlara TİROİD HORMON HİPOSENSİTİVİTE SENDROMLARI adı da verilir. İlk defa 2004 yılında tiroid hormonunun hücreye transportunda defekt saptanmış ve bunun MCT8 genindeki (SLC16A2 geni) mutasyondan ileri geldiği gösterilmiştir. Bu hastalarda pskimotor bozukluk, serum T3 yüksekliği, düşük rT3 seviyeleri , TSH’da 6 IU/L ye kadar yükseklik ve düşük veya normal T4 saptanmıştır. Bu hastalarda psikomotor bozukluklar vardır. Beyin MR da demyelinizasyon vardır. Son 3 yıldır 28 aileye mensup 100 den fazla hasta rapor edilmiştir. 2005 yılında ise 2 ailede deiyodinaz üreten selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 gene (SECISBP2, kısaca SBP2 denir) mutasyonu saptandı. SBP2 geni bu konuda önemlidir. Bu da Tiroid Hormon Metabolizma defektidir. Selenoproteinlerde azalma sonuçta ortaya çıkar. Bu defekt erkekte infertiliteye neden olur. Yine bu hastalarda boy kısalığı ve kemik yaşında gecikme vardır. Laboratuvar olarak yüksek T4, düşük T3, yüksek rT3 ve hafif yüksek TSH düzeyleri vardır. T4’ un T3 e dönüşümünde defekt vardır.
Tiroid hormonunun etkili olması 6 önemli adımda gerçekleşir:
1.Sağlam yapıda Tiroid hormon mevcudiyeti
2.Tiroid hormonunun Hücre membranından transportu (Transporterler)
3.Hücre içi metabolizma ve hormon aktivasyonu (deiyodinasyon)
4.Sitozolik (plazma) ve nükleer proçes
5.Reseptörlerle birleşme
6.Co-regülatuvarlar ile etkileşim veya postreseptör etkiler
Bu basamaklardan ikincisi, üçünçüsü ve beşincisinde saptanan mutasyonlar ile Tiroid Hormon Hiposensitivitesi ortaya çıktığı gösterildi.
TRB mutant reseptörler otozomal dominant geçiş gösterirler ve etkilenen olguların çoğu heterozigottur. Yani bunların tiroid hormon reseptörlerinin yarısı normal yarısı anormaldir. Reseptörlerin yarısı normal olduğu halde nasıl rezistans gelişmektedir? Bu durum “dominant negatif” etki ile açıklanmıştır. Mutant reseptörlerin birlikte bulunduğu normal reseptörlerin fonksiyonunu bozması veya engellemesine “dominant negatif etki” denmektedir. Bu şekilde reseptörlerin tümü fonksiyon görememekte ve tiroid hormonuna rezistans gelişmektedir. Ancak mutant reseptörlerin normal reseptörlerin fonksiyonunu hangi mekanizma ile bozduğu henüz kesinlik kazanmamıştır. Tiroid hormonuna tam bir rezistans durumunda yaşam mümkün olmadığından bu olgulardaki rezistansın parsiyel olduğu açıktır. Tiroid hormon rezistans sendromlarının moleküler ve hücresel temeliyle ilgili olarak cevabı aranan diğer konu klinik tablonun aileler arasında ve hatta aynı ailenin fertleri arasında benzerlik göstermemesidir. Hatta aynı mutasyonun saptandığı aileler arasında dahi klinik tablo farklılık göstermektedir. Bu bulgular mutasyon dışında diğer genetik değişikliklerin de klinik tablonun farklı olmasında rol oynadığını düşündürmüştür. Yine benzer mutasyonların hem genel tiroid hormon rezistans sendromlu hem de selektif hipofizer rezistans sendromlu olgularda saptanmış olması bunların ayrı ayrı hastalıklar olmadığını, aynı temel nedene bağlı olduklarını desteklemiştir. İlginç olanı şimdiye kadar TRa-1 mutasyonu bulunmamış olmasıdır. Bu mutasyon öldürücü olabilir veya oldukça nadir olabilir. Refetoff ve arkadaşları TRb gen mutasyonu olmayan rezistanslı aileler rapor etmişlerdir.
1994 yılında Dr. Weintrub ve arkadaşları ve 1995 yılında Dr. Refetoff ve arkadaşları tarafından tiroid hormon rezistansının hayvan modeli geliştirilmiştir. Böylece açıklanamayan mekanizmaların daha kolay incelenebilme olanağı doğmuştur.
GTHR’nda hem hipofiz hem de periferik dokularda tiroid hormon etkisine rezistans vardır. Bu yaygın rezistans nedeniyle normal miktarlardaki tiroid hormonu hipofiz ve periferik dokular için yetersiz kalır. Sonuçta tiroid hormon ihtiyacını karşılamak için hipofizden TSH sekresyonu artar. Bu yüksek TSH düzeyleri tiroid bezinden tiroid hormon sentezini hormon düzeyleri TSH’yı feed back mekanizma ile inhibe edecek düzeye gelinceye kadar stimüle eder. Denge kurulduğunda serum T3 ve T4 düzeyleri yüksek TSH seviyesi ise normal veya yüksek olabilir ve periferik dokularda bir ölçüde ötiroidizm sağlanır.
GTHR’lı hastalar sıklıkla asemptomatiktir ve tesadüfen saptanır. Bazı olgularda hiperaktivite, kısa boy, mental retardasyon, öğrenme zorluğu, guatr ve cerrahi sonrası tekrarlayan guatr vardır. Bazı vakalardaki mental retardasyon hipotiroidiyi düşündürebilir. Ancak yine de heterojen bir klinik tablo vardır. Hastaların semptomları hipertiroidi ile hipotiroidi arasında değişen geniş bir spektrum içinde olabilir. Bazı olgularda ajitasyon, zayıflama ve taşikardi gibi hipertiroidi bulguları olabildiği gibi bazılarında tipik kreten özellikleri olabilir. %92 olguda guatr vardır. Serum total ve serbest T4 ve T3 düzeyleri yüksek fakat TSH düzeyleri normal veya yüksektir. Ayrıca TRH’ya TSH cevabı normal veya abartılıdır. Eksojen tiroid hormonu sıklıkla tiroid hormon düzeylerini daha fazla artırır ve bazal TSH düzeyleri ve TRH’ya TSH cevabı parsiyel olarak suprese olur.
Klinik Özellikler:
7.Guatr: % 66-95 olguda
8.Sinus Taşikardisi: % 33-75 olguda
9.Emosyonel bozukluk: % 60 olguda
10.Hiperkinetik davranış: % 33-68 olguda
11.Algı eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu: % 40-60
12.Öğrenme zorluğu: % 30
13.Mental retardasyon (IQ<70): % 4-16
14.İşitme kaybı: % 10-22
15.Boy kısalığı: % 18-25
16.Kemik yaşında gecikme: % 29-47
17.BMI düşüklüğü (çocukta): % 33
18.Tekrarlayan kulak ve boğaz enfeksiyonları: %55
Sıklıkla T3 ve T4 düzeylerinin yüksekliği nedeniyle bu hastalar yanlışlıkla hipertiroidi sanılarak antitiroid ilaçlarla tedavi edilir veya radyoaktif iyod ve tiroidektomi tedavileri uygulanabilir.
GTHR doğumdan sonra ortaya çıktığı gibi hayatın herhangi bir döneminde de saptanabilir. Kadın erkek oranı eşittir.
GTHR tanısında zorluklarla karşılaşılabilir. GTHR’sı klinik olarak ötiroid olan bir hastada yüksek T3 ve T4 düzeyleri olmasına karşın TSH düzeylerinin normal veya yüksek olmasıyla şüphelenilir. İlk önce hastanın klinik olarak ötiroid olduğundan emin olunmalıdır.
Hipertiroksinemi ve uygunsuz serum TSH düzeylerinin olduğu durumlar Tablo-4’ de verilmistir.
Tablo-4. Hipertiroksinemi ve uygunsuz serum TSH düzeylerinin olduğu durumlar.
Yüksek serum bağlayan protein düzeyleri (TBG, TBPA)
Familyal disalbüminemia
Anti-T4 antikorlar
Heterofilik antikorlar (TSH assayini bozarlar)
Non tiroidal hastalıklar
Akut psikiyatrik hastalıklar
Neonatal periyod
İlaçlar (Amiodaron)
L-T4 replasman tedavisi
TSH salgılayan hipofiz adenomu
Tiroid hormonuna rezistans
MCT8 gen mutasyonu
Serum serbest T4’ünün yüksek ve TSH’nın suprese olmaması GTHR için minimal olması gereken durumdur. TBG (tiroksin bağlayan globulin), TBPA (tiroksin bağlayan prealbumin veya diğer adıyla transtiretin) düzeyleri normaldir. T3 resin uptake artmıştır. T3 ve T4 antikorları yoktur. Reverse T3 (rT3) normalin üst sınırında veya yüksek, tiroglobulin düzeyleri değişkenlik gösterir ve çoğu olguda yüksektir. Tiroid hormonun periferik dokulardaki etkisini değerlendirmek için çeşitli testler yapılabilir. Ancak bu testlerin hiçbiri hassas değildir. Serum sex hormon bağlayan globulin (SHBG), angiotensin konverting enzim (ACE), ferritin ve fibroblast kültürlerinde glikozaminoglikan ve fibronektin düzeylerine bakılabilir. Ötiroid durum saptandıktan sonra GTHR’nun diğer ötiroid hipertiroksinemi nedenlerinden ayırt edilmesi gerekir. Bunlar arasında konjenital veya akkiz tiroid bağlayan protein anormallikleri (TBG, TBPA ve familyal disalbüminemik hipertiroksinomi), akut medikal ve psikiyatrik hastalıklar, çeşitli ilaçlar, T3 ve T4 antikorları vardır. Bu nedenle ST3 ve ST4 ve TSH ölçümleri bir ay arayla tekrar yapılmalı ve başka laboratuarlarda da yapılmalıdır. Geçici değişiklikler bu şekilde ortadan çıkar. MCT8 mutasyonu varsa T4 genellikle düşüktür. ST4 yüksekliği ise hem tiroid hormon rezistansında hem de SBP2 mutasyonunda görülür. Mutant albümin varsa o durumda da yanlışlıkla yüksek T4 düzeyleri olabilir. Yüksek TBG düzeyleri RIA ile saptanabilir. Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi ve anormal TBPA izoelektrik foküsleme çalışmalarında anormal protein bandının görülmesi ile tanınır. T4 antikorları ise hasta serumuna ilave edilen I125 ile işaretli T4’ün polietilen glikol (PEG) ile presipite olması ile saptanır. Hipertiroidide SHBG, ferritin, CPK gibi tiroid hormonunun periferik doku markerleri yüksek iken GTHR’da periferde direnç olduğundan yükselme olmaz. 24 saatlik idrarda hidroksipirolin, idrarda karnitin, serum kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyleri gibi tiroid hormonunun periferik doku markerleri da ayırıcı tanıda kullanılabilir. Ancak en iyisi T3 supresyon testi yapmaktır. Hasta ve kontrol olarak ailesinden normal bir kişiye 3 gün 50 mg, 3 gün 100mg, ve 3 gün 200mg T3 verilir. T3 vermeden önce ve her doz sonrası (3 günde bir) serum kolesterol, trigliserid, CPK, TSH, SHBG, ferritin, vücut ağırlığı ve 24 saatlik idrarda hidroksipirolin düzeylerine bakılır. GTHR’lu hastada bu değerlerde çok az değişiklik olurken normal kişide anormal değişiklikler olur. Örneğin T3 sonrası normal kişide kolesterol ve CPK azalırken, SHBG ve ferritin artar. Ancak rezistanslı hastada kolesterolde pek anlamlı azalma olmazken CPK aksine artar, ferritin ve SHBG’de fazla değişiklik olmaz veya paradoks olarak azalabilir. Böylece periferik doku rezistansı tanısı konmuş olur. GTHR ‘ın ayırıcı tanısında takip edilecek yol Tablo-5’ da özetlenmiştir.
Tablo-5 : GTHR şüphesi olan bir olguda tanı için yapılacak testler
1. Genellikle hastalar guatr ve tirotoksikoz olmaksızın yüksek serum T4 (Kompanse ötiroidizm) düzeyleri ile karşımıza çıkar.
2. Serumda TSH’nın normal veya yüksek olduğunu ve TRH’ya TSH
cevabı olduğunu göster.
3. Serum serbest tiroid hormonlarının (Serbest T3 ve T4) yüksek
olduğunu ve tiroid hormon transport defekti olmadığını göster. Ölçümleri tekrarla.
4. Hipofizde TSH salgılayan adenom olmadığını TSH alfa-subunit ölçümü
ve CT veya MRI çalışmaları ile ekarte et.
5. Tiroid hormonunun farmakolojik dozlarına (50,100,200 mg T3/gün)
periferik dokuların metabolik cevap vermediğini veya yetersiz cevap
verdiğini göster (SHBG, Ferritin, CPK, Kolesterol gibi markerları
kullanarak).
6. Tiroid hormonuna doku cevapları in vitro olarak çalışılabilir
(Fibroblast kültürlerinde glikozaminoglikan ve fibronektin cevabı).
7. Moleküler biyoloji çalışmaları ile tiroid hormon reseptör gen defekti
ve aile taraması (linkage studies) yap.
GTHR Tedavisi
Henüz tiroid hormon reseptöründeki mutasyon defektini düzeltecek metod ortaya konamamıştır. Ancak bu mutasyonların saptanması ile prenatal tanı ve genetik danışma olanağı doğmuştur.
GRTH’lu hastaların çoğunda parsiyel doku rezistansı vardır ve bu durum endojen olarak artan tiroid hormonları ile kompanse edilir ve hastalar klinik olarak ötiroiddir. Bu olgulara herhangi bir tedavi gerekmez. Antitiroid ilaçlar, tiroidektomi ve radyoiyod tedavisinden özellikle kaçınılmalıdır. Ancak önceden yanlışlıkla tiroid ablasyon tedavisi (cerrahi veya radyoiyod) görmüş ve tiroid rezervi azalmış hastalardaki bu durum kendini artmış TSH düzeyleri ile gösterir. Bu olgularda tiroid hormon tedavisi uygulanır ve TSH düzeyini normal düzeylere indirecek yeterli tiroid hormonu verilmelidir.
Tiroid hormon rezistansı olan ve sinüs taşikardisi olan olgularda atenelol verilebilir.
İyi kompanse edilmemiş GTHR’li hastalarda çok dikkatli suprafizyolojik dozlarda tiroid hormonu verilir. Doz olgudan olguya değiştiği için her hastanın ihtiyacına göre tiroid hormon dozu ayarlanmalıdır ve bunu yaparken doku cevapları değerlendirilmelidir. LT4 (Levotiron veya Tefor tablet) veya LT3’e ( Tiromel veya Cytomel tablet) düşük dozda başlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır ve her doz artışında tiroid hormonunun periferik doku etkisini değerlendirecek SHBG, ferritin ve idrar hidroksipirolini gibi parametreler takip edilmelidir. Özellikle çocuklarda büyüme hızı, kemik maturasyonu ve mental gelişim çok iyi takip edilmelidir. Katabolik bir durum gelişirse bu aşırı tedavinin bir göstergesi olup doz azaltılmalıdır. Öte yandan taşikardi gelişmesi nedeniyle tedavi kesilmemelidir. Böyle olgulara birlikte atenolol (Tensinor tablet) verilmelidir. Bu b bloker ajan T4’ün T3’e dönüşümünü engelleyici etkisinin çok az olması nedeniyle tercih edilir.
Gün aşırı yüksek doz LT3 verilmesinin guatr tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Tedavide TSH ve tiroglobulin baskılanıncaya kadar yavaş doz artımı yapılmalıdır.
GRTH’lı infantlar için tiroid hormon tedavi kriterleri henüz ortaya konmamıştır. Erken tedaviye başlanan bazı infantlarda mental retardasyon yine de önlenememiştir. Tiroid hormonları ile rutin tedavi tartışmalı olmasına rağmen yüksek serum tiroid hormonlarını azaltmak amacıyla yapılacak herhangi bir tedavi girişiminden kaçınılmalıdır. Bu tür bir tedavi büyüme hızını azalttığı gibi kronolojik yaş ile kemik yaşı arasındaki farkı da artırır. Ancak subklinik hipotiroidi varsa ve TSH yüksek ise ilaç tedavisi (LT4) yapılmalıdır.
GRTH’nın kalıtım şeklinin (dominant veya resesif) ortaya konması uygun genetik danışma için gereklidir. Amniosentez sıvısından alınan hücre materyalinden yapılacak DNA analizi ve ailenin diğer üyelerindeki hastalık gidişatı erken girişim için yol gösterebilir.
KAYNAKLAR
1. Prof Dr Metin Ozata (Editor): TIROID TANI VE TEDAVİ, İstanbul Tıp Kitabevi Baskıda 2010
2 Prof Dr Metin Özata, GUATR-TIROID REHBERI, Gürer yayınları, 2010 Baskıda
3.http://www.guatrcenter.com
4.http://www.tiroidcenter.com
5.http://www.guatr.ws
6.http://www.guatr.cc
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Guatr ve Tıroıd Hormon Rezıstansı" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Metin ÖZATA'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Metin ÖZATA'nın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
3 Beğeni 
Yazan Uzman
|
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
