Anormal Smear Testi ve Rahim Ağzı Kanseri Öncü Lezyonlarının Yönetimi
ANORMAL SMEAR TESTİ VE RAHİM AĞZI KANSERİ ÖNCÜ LEZYONLARININ YÖNETİMİ
Serviks (rahim ağzı) kanseri jinekolojik kanserler arasında gelişmiş ülkelerde ikinci en sık, gelişmekte olan ülkelerde ise en önde gelen kanserden ölüm nedenidir. Görülme sıklığı ve ölüm oranları son 50 yılda belirgin olarak azalmış olsa da; halen dünya çapında önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Sıklık ve ölüm oranlarındaki azalmadan etkili tarama programları ve kanser öncüsü (pre-invaziv) hastalıkların etkin şekilde tedavisi sorumlu tutulmaktadır.
Anormal pap-test (smear) sonuçlarına genel olarak baktığımızda taranan toplumun yaklaşık %4.5’inde ASC (ASC-US ve ASC-H), %1.5’inde LSIL, %0.5’inde HSIL, %0.3’ünde AGC/AIS ve %0.02’sinde kanser saptanmaktadır. (Breast & Cervical Cancer Early Detection Program raporu’na göre ise anormal smear sıklığı yaklaşık %6’dır).
Sitolojik Anormalliklerde Hasta Yönetimi
ASCUS
ASC-US (diğer adıyla Borderline smear) pap-smear’lerde en sık rapor edilen sitolojik (hücresel) anormalliktir (ortalama %4). ASC-US olgularının %86’sında Human Papilloma Virus (HPV) pozitiftir. Biyopsi yapıldığında ortalama %10 olguda Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) 2/3 ve %0.1-0.2 olguda serviks (rahim ağzı ) kanseri tespit edilir.
ASCCP (American Society of Colposcopy and Cervical Pathology)’nin rehberine göre ASC-US’lu kadınların başlangıç yönetimi 3 şekilde olabilir: direkt olarak Kolposkopi yapma, HPV-DNA testi yapma veya sitoloji (smear) tekrarı (6. ve 12. aylarda). Doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilen başlangıç yaklaşımı HPV-DNA testi uygulanması ve HPV pozitifse kolposkopi yapılmasıdır. Eğer kolposkopide CIN lezyonu saptanırsa ASCCP rehberinin önerdiği şekilde yaklaşımda bulunulur, CIN saptanmazsa HPV pozitif olgular sitoloji (6. ve 12. aylarda) veya HPV-DNA testi (12. ayda) ile takip edilir. Takipte ≥ ASC-US veya HPV (+) ise kolposkopi tekrarlanır, testler negatif ise rutin taramaya geçilir (Bkz. rutin tarama için American Cancer Society’nin ve ACOG’un önerilerine).
Post-menopozal (menopoz sonrası) ASC-US’lu olgularda en uygun başlangıç yaklaşımı, intra-vaginal (vajinaya uygulanan) östrojen tedavisi sonrası (tedavi tamamlandıktan 1 hafta sonra) smear tekrarı olmakla birlikte, hemen kolposkopi veya HPV-DNA testi de kabul edilebilir yaklaşımlardır.
Yüksek kendiliğinden iyileşme (klirens) oranları nedeniyle; adölesanlar yani ergenler (≤20 y)’de 12 ay sonra smear tekrarı önerilen yaklaşımdır (Adölesan LSIL’de de aynı yaklaşımda bulunulur). Bu smear’de ≥ HSIL saptanırsa kolposkopi yapılır. ASC-US veya LSIL rapor edilirse 12 ay sonra tekrar sitoloji yapılır. Bu sefer ≥ ASC-US rapor edilirse kolposkopi uygulanır; negatif smear varsa rutin taramaya geçilir.
ASC-H
ASC-H, ASC-US’dan daha olumsuz bir durumu çağrıştırmalıdır. Bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınlara biyopsi yapıldığında %24-94 (ort %50) oranında CIN 2/3 saptanmaktadır. Diğer taraftan bu olgularda HPV pozitiflik oranı ASC-US’a göre daha düşüktür (%60-85). Bu nedenlerle başlangıç yönetiminde HPV-DNA testi’nin rolü yoktur ve önerilen başlangıç yaklaşımı hemen kolposkopi uygulamasıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US’da olduğu gibi sitoloji veya HPV-DNA testi ile takibe devam edilir.
LSIL
LSIL ikinci en sık (%1.5) rapor edilen sitolojik anormalliktir. Biyopside olguların yaklaşık %50’sinde CIN 1, %20’sinde CIN 2/3, %0.1’inde ise kanser saptanır. %85 olgu HPV pozitiftir. Kolposkopi (ve yönlendirilmiş biyopsi) önerilen başlangıç yaklaşımıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US ve ASC-H’da olduğu gibi sitoloji veya HPV DNA testi ile takip edilir.
LSIL’li gebelerde kolposkopi doğum sonrasına ertelenebilir. Eğer kolposkopi yapılmış ve CIN 2/3 saptanmamışsa post-partum (doğum sonrası) izleme bırakılır. Postmenopozal olgular ASC-US gibi yönetilir. Adölesanlarda ise tercih edilen yaklaşım sitolojik takiptir; sadece takipte anormallik devam ediyorsa (persistans), HSIL saptanırsa ve kanser şüphesi varsa kolposkopi yapılır.
HSIL
Ortalama HSIL sıklığı %0.5 olup bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınların %70-75’inde CIN 2/3 ve %1-2’sinde kanser saptanır. HSIL’de önerilen başlangıç yaklaşımı hemen kolposkopi+ECC (endoservikal küretaj)’dır. LEEP yapılmak suretiyle “See & treat” (gör ve tedavi et) yaklaşımı da uygulanabilir. Kolposkopi yeterli ise ve CIN 2/3 saptanmazsa gözlem (1 yıl süreyle 6 ay aralarla kolposkopi ve sitoloji ile gözlem) ya da LEEP yolu seçilebilir (Ya da 3.bir alternatif olarak sitoloji, biopsi ve kolposkopi sonuçları tekrar gözden geçirilir). Gözlem yolu seçilmiş ise iki vizitte de negatif sitoloji elde edilirse rutin taramaya geçilir, vizitlerin herhangi birinde HSIL saptanırsa LEEP yapılır. Kolposkopi yeterli değilse mutlaka LEEP yapılmalıdır.
Gebelerde CIN 2/3 ve kanser kuşkusunda sadece kolposkopik biopsi önerilir (ECC kontrendikedir, yapılmaz). Gebelerde (CIN 2/3 saptansa bile) doğuma kadar kolposkopi tekrarı gerekmez.
Adelösanlarda biyopsi-konfirme CIN 2/3 saptanmadıkça tedavi önerilmez. “Gör ve Tedavi et” yaklaşımı erişkin HSIL’in aksine adölesan HSIL’de uygun bir yaklaşım değildir.
Glandüler Hücre Anormallikleri (AGC, AIS, Adenokarsinom)
AGC, pap-smear’lerin ortalama %0.3’ünde rapor edilen sitolojik anormalliktir. Fakat pap-test’in glandüler (bez hücresi) anormallikleri göstermedeki sensitivitesinin daha düşük (%50-72) olduğu akılda bulundurulmalıdır. Pap-smear’de AGC rapor edilen kadınların biyopsilerinde %8.5 CIN 1, %11 CIN 2/3, %3 AIS, %1.5 endometrial hiperplazi (rahim içinde anormal hücresel artış) ve %5.2 oranda kanser saptanmıştır (AGC-NOS smear’lerin ortalama %20’sinde CIN 2/3, AIS veya kanser saptanır) (bu oran AGC-favor neoplasia grubunda %25-95 arasında değişmektedir). Pap-smear’lerde AIS daha nadir olarak rapor edilmekle birlikte bu sitolojik anormallik %60 oranda endoservikal AIS, %40 oranda ise invaziv servikal Adenokanser anlamına gelmektedir. Ayrıca AIS olgularının %50’si eşlik eden skuamoz lezyona da sahiptir.
AGC sitolojisi rapor edildiğinde; eğer “Atipik Endometrial Hücreler” diye spesifize edilmiş ise endometrial ve endoservikal biopsi ile başlanır. Endometrial patoloji saptanmazsa kolposkopi yapılır. Diğer tüm kategorilerde kolposkopi + HPV DNA testi + ECC +/- endometrial biopsi ile başlanır (endometrial biopsi >35 Y’da, kanaması olanlarda ve AIS rapor edilenlerde mutlak gerekli).
AGC-NOS rapor edilenlerde biyopside glandüler lezyon veya CIN saptanırsa uygun şekilde tedavi yaklaşımında bulunulur. Biopside lezyon (glandüler veya skuamoz) saptanmazsa HPV durumuna göre hareket edilir (HPV durumu bilinmeyenler 6 aylık aralarla toplam 4 kez yapılan sitoloji tekrarı ile takip edilir, HPV negatif olanlar 12. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilir, HPV pozitif olanlar 6. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilirler. Testlerde ASC veya daha şiddetli anormallik rapor edilirse veya HPV pozitif gelirse Kolposkopi yapılır, her iki test de negatif gelirse rutin taramaya geçilir). Eğer başlangıç sitolojik tanı AGC-favor neoplasia veya AIS ise ve biopside invaziv hastalık saptanmazsa diagnostik eksizyonel prosedür uygulanır.
Özellikle AIS olgularında diagnostik (tanısal) eksizyonel prosedür olarak LEEP yerine soğuk konizasyon (CKC) önerilir. LEEP yüksek oranda pozitif marjin (cerrahi kenar) durumu ile ilişkili bulunmuştur (AIS’li olguda marjin pozitif gelirse bu %25 rezidüel AIS ve %2 rezidüel kanser anlamı taşımaktadır). Marjin pozitif olgularda histerektomi (rahim alınması ameliyatı) yapmadan önce invaziv kanseri ekarte edebilmek için tekrar CKC önerilir. Fertilite arzusu olmayan AIS olguları histerektomi ile tedavi edilirken; fertilite arzusu olanlar 6 ay aralarla biyopsi yapılmak suretiyle takibe alınabilirler.
Anormal Smear’de ve Kanser Öncüsü Lezyonlarda Tedavi Yöntemleri
Genel Prensipler
Pre-invaziv servikal lezyonların tedavi yaklaşımları tedavisiz izlem seçeneğini saymazsak 4 ana başlıkta toplanabilir. Bunlar: lokal (yerel) ablatif tedaviler (Krioterapi, Lazer ablasyon, Elektrokoagülasyon), lokal eksizyonel (doku çıkaran) tedaviler (LEEP, lazer konizasyon, soğuk konizasyon), histerektomi, ve medikal (ilaç ile) tedaviler’dir. Uygun seçilmiş vakalarda ablatif ve eksizyonel tedavilerin kür oranları benzer olup %90-98 civarındadır. Eksizyonel tedavilerin histolojik inceleme için spesmen (doku örneği) elde etme ve marjin değerlendirme avantajları vardır. ECC pozitif olgularda, glandüler lezyonlarda ve yüksek derece skuamoz (CIN 3) lezyonlarda ablatif tedaviler uygun değildir. Eksizyonel tedaviler sonrası genel olarak rezidual (arda kalan) hastalık oranı %45 kadar verilmektedir.
Lokal tedavilerin morbiditesine (olumsuz etkilerine) bakacak olursak; genel olarak eksizyonel yöntemlerde morbidite biraz daha fazla gözükmektedir. Erken hemoraji (kanama) riski CKC’de %4-5, LEEP’de %1.3, lazer ablasyon ve krioterapide ise sırayla %1.7 ve %0 olarak verilmektedir. Uzun dönem olumsuz etkiler açısından bakıldığında tüm eksizyonel prosedürlerde gebelikle ilişkili morbidite (preterm doğum, PROM, servikal yetmezlik, LBW) ve servikal stenoz (rahim ağzı kanal darlığı) riskleri yaklaşık 2 kat artmaktadır. Kanıt düzeyi zayıf olan çalışmalardan elde edilen bulgulara göre ablatif yöntemler gebelikle ilişkili morbiditeyi artırmamaktadır.
Tedavi sonrası 6-10 hafta doku iyileşme sürecidir; bu yüzden özellikle ilk 6 haftada sitoloji önerilmez (iltihabi reaksiyon: sitolojik tanı güçlüğü!). Reziduel hastalığı dışlamak ve olası rekürrensi (nüksü) saptamak için hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Rezidüel hastalığın tanısını tek pap-test ile koymak güç olduğundan seri takip gerekir. Takipte ilk pap-test 6.haftada yapılır (ve ilk yıl içinde 3 aylık periodlarla tekrarlanır, 2.yıl içinde 6 aylık periodlara çıkılır). Ayrıca yıllık HPV-DNA testi yapılır, çünkü rekürrens HPV persistansı (devamlılığı) olan olgularda daha fazladır.
Krioterapi
Krioterapi, ektoservikste (rahim ağzının dış yüzeyinde) yerleşmiş küçük lezyonların ablasyonunda (eritilmesinde) oldukça etkin olan basit, taşınabilir, ucuz, güvenli ve iyi tölere edilebilen bir yöntemdir. Krioterapi probu dokuyu -85 ºC’ ye kadar ve 4-6 mm derinlikte soğutur. Soğuk etkisi ile hücrelerde dehidratasyon, kristalizasyon, membran (hücre zarı) proteinlerinin denaturasyonu, termal şok ve vasküler staz meydana gelir. Bu yöntemde genelde “double freeze” (dondurma-çözme-dondurma) tekniği kullanılır. Toplam işlem süresi 15-20 dk olup göreceli olarak zaman alıcıdır. Sıklık sırasına göre; kramp tarzında ağrı, uzun süreli (2-4 hafta) vaginal akıntı, spotting (lekelenme) tarzında kanama, nekrotik plak sendromu (<%3), servikal stenoz (<%2), PID (<%1) ve anaflaktoid (allerji benzeri) reaksiyon (<%1) gibi olumsuz etkiler görülebilir.
Lazer Ablasyon
Lazer ablasyon; pahalı, ekipman bakımı zor, eğitim gerektiren ve krioterapiye herhangi bir üstünlüğü olmayan bir ablatif yöntemdir. Günümüzde elektrokoagülasyon da pek fazla kullanılmamaktadır.
LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure)/LLETZ
LEEP, en sık uygulanan ve en popüler yöntemdir. Bu yöntemde Transformasyon Zonu-TZ (aktif hücresel değişim bölgesi) halka şeklinde eksize edilir (çıkartılır). Uygulaması kolay, zaman almayan (hasta hazırlandıktan sonra yaklaşık 1 dk) ve etkinliği yüksek (%91-98) bir yöntemdir. Lokal anestezik (tercihen vazokonstrüktif-damar büzücü- ajan içeren) uygulamasını takiben loop yönü saat 9→3 hizasında veya saat 12→6 hizasında olacak şekilde yaklaşık 1 cm derinlikte eksizyon uygulanır. Daha fazla endoserviks (rahim ağzı kanalı dokusu) çıkarılması gerekiyorsa ikinci bir halka (loop) daha alınır. Loop tek piyes halinde intakt olarak (şeklini bozmadan) çıkartılır ve saat 12 hizası işaretlenerek Patoloji’ye gönderilir (inceleme ve marjin değerlendirme için patoloğa yol göstermek için). İşlem sırasında lugol uygulaması (Schiller testi) displastik (anormal hücre içeren) alanları seçebilmede yol gösterici olabilir. Çevre organlarda termal (ısı etkisi ile oluşacak) hasarlanmayı önleyebilmek için LEEP sırasında metal spekulum kullanımından kaçınılmalıdır. Ayrıca HPV partiküllerinin uygulayıcı tarafından inhalasyonunu (solunmasını) önlemek için de aspiratör kullanılması önerilir. İşlem tamamlanınca Monsel solüsyonu (ferric subsulfate), gümüş nitrat, tampon veya elektrokoterizasyon (Ball tip probla) yöntemleriyle kanama alanları (varsa) kontrol altına alınır.
“See & treat” (gör ve tedavi et) yaklaşımı gözle görülür lezyonlarda (CIN olmayan lezyon şüphesi!) ve LSIL’de (overtreatment-aşırıya kaçan tedavi!) önerilmez. Bu yaklaşım erişkin HSIL’de kabul edilebilir (ort %10) negatif histolojik sonuç (overtreatment) ile uygun bir yaklaşım olabilir.
Soğuk Konizasyon (Cold-knife Conization-CKC)
Soğuk konizasyon, özellikle LEEP kapasitesini aşan lezyonlarda (endoservikal yerleşimli lezyon, ECC pozitifliği veya 1,5 cm’den daha fazla endoservikal uzanım gösteren ektoserviks lezyonu) mikroinvazyon kuşkusunun olduğu durumlarda ve glandüler patolojilerde tercih edilir. Burada bisturi ile tabanı aşağıda, tepesi yukarıda olan bir koni şeklinde servikal doku çıkartılır. İşlem sonrası kanama (~%5) olasılığı olduğundan “pre-konizasyon serklaj” uygulaması önerilir. İnsizyon TZ’nun 3-4 mm dışından yapılır. Daha önce de bahsedildiği gibi özellikle geniş eksizyonlarda (>15 mm konizasyon) sonraki fertilite (doğurganlık) ve gebelik ile ilişkili morbidite artmaktadır.
Medikal (İlaçla) Tedavi Yöntemleri
Bunlar; Fotodinamik tedavi, 5-FU, Imiquimod, Retinoidler (Isotrenitoin) ve INF (α ve γ) tedavisi olarak sıralanabilir. Medikal tedavilerle ilgili olarak en iyi sonuçların topikal INF uygulaması ile elde edildiği bildirilmektedir. Bununla birlikte, servikal pre-invaziv lezyonların tedavisinde medikal yöntemler günümüzde çoğunlukla araştırma konusu (deneysel) olarak kalmaktadır.
Histerektomi
Pre-invaziv lezyonların tedavisinde histerektomi çok özel durumlarda uygulanır. >40 yaş’da (tek başına yeterli değil), fertilite arzusu olmayanlarda (tek başına yeterli değil), takibe gelemeyecek durumda olan hastalarda, eşlik eden histerektomi gerektiren başka bir patolojinin varlığında, eksizyonel prosedürlerden sonra rezidüel lezyon durumunda, AIS rapor edildiğinde ve son olarak mikroinvazyon tespit edildiğinde histerektomi endikedir.
Mikroinvaziv hastalık (FIGO IA1 ve IA2) yönetiminde hastanın fertilite durumu, lezyonun vertikal ve horizontal yayılım derecesi (IA1 veya IA2), marjin durumu (negatif veya pozitif) ve LVSI durumu (LSVI var veya LVSI yok) tedavi şekli için belirleyicidir. Örneğin; IA1, LVSI (-) ve marjin (-) bir olguda hem standard yaklaşım olarak hem de fertilite koruyucu opsiyon olarak tek başına (lenfadenektomisiz) konizasyon yeterliyken; IA1 ve LVSI (+) bir olgu fertilite durumu ve arzusuna göre “Tip 1 Histerektomi+lenfadenektomi” veya “Radikal Trakelektomi (Dargent operasyonu) + lenfadenektomi” ile tedavi edilir.
Sonuç olarak; servikal sitolojik anormalliklerin ve pre-invaziv lezyonların yönetimi ASCCP rehberi doğrultusunda ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına cevap verecek şekilde yapılmalıdır. Yönetimde kolposkopi (ve yönlendirilmiş biyopsi) en önemli araçtır (Erişkinlerde ASC-US hariç tüm sitolojik anormalliklerde önerilen başlangıç yaklaşımı kolposkopidir). Seçilecek tedavi yöntemi (ablatif, eksizyonel, diğer) de hastaya ve saptanan patolojiye özgü olmalıdır. Adölesanlarda ve gebelerde hemen daima daha konservatif yaklaşımlar tercih edilmektedir. Etkili yönetim ve tedavi için Jinekolog ve Patolog’un işbirliği içinde olması önemlidir. Jinekolog, tanı için uygun ve yeterli materyali uygun koşullarda Patolog’a ulaştırmalı ve Patolog’un rapor ettiği sitolojik veya histolojik tanı doğrultusunda nasıl hareket etmesi gerektiğini bilmelidir. Patolog da lezyonu (ya da sitolojik anormalliği) güncel/standard tanımlama sistemleri (Bethesda 2001) kullanmak suretiyle rapor etmeli, pre-invaziv hastalıkta marjin durumu ve multifokalite/multisentrisite hakkında bilgi vermeli, eğer mikroinvazyon varsa lezyonun vertikal/horizontal yayılım derecesini ve LVSI olup olmadığını belirtmelidir.
Hastalar açısından bakıldığında; anormal smear test veya serviks biopsi sonucu olan hasta servikal sitolojik (hücresel) ve histolojik (dokusal) anormalliklerin tedavisi ile yakınan ilgilenen bir uzmana yani bir Jinekolojik Onkoloğa başvurmalı, tedavi ve takiplerin bazen uzun yıllar süreceğini peşinen kabullenmeli, hekimin önereceği tarama ve takip programına uymaya özen göstermeli, bağışıklık sistemini ve vucut direncini iyi durumda tutmaya ve nüksleri önlemek için risk faktörlerini elimine etmeye çalışmalı ve son olarak hala HPV aşısı yapılabilirliği konusunu hekimi ile tartışmalıdır.
Kaynaklar
1. ACOG Committee Opinion, No 195, Nov. 1997
2. Apgar et al. Am Fam Physician 2009
3. Bae et al. Int J Gynecol Cancer 2007
4. Costa et al. Gynecol Oncol 2007
5. Dunton. Obstet Gynecol Surv 2000
6. Fetterman et al. ASCCP Cytol Guideline. AJOG 2007
7. Jones and Novis. Arch Pathol Lab Med 2000
8. Kyrgiou et al. Lancet 2006
9. Nuovo et al. Int J Gynaecol Obstet 2000
10. Ronnett et al. Human Pathol 1999
11. Samson et al. Obstet Gynecol 2005
12. Schnatz et al. Obstet Gynecol 2006
13. Sjoborg et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2007
14. Soofer and Sidaway. CAncer 2000
15. Wright et al. ASCCP Cytol Guidelines. JAMA 2002
Doç. Dr. Yusuf YILDIRIM
Serviks (rahim ağzı) kanseri jinekolojik kanserler arasında gelişmiş ülkelerde ikinci en sık, gelişmekte olan ülkelerde ise en önde gelen kanserden ölüm nedenidir. Görülme sıklığı ve ölüm oranları son 50 yılda belirgin olarak azalmış olsa da; halen dünya çapında önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Sıklık ve ölüm oranlarındaki azalmadan etkili tarama programları ve kanser öncüsü (pre-invaziv) hastalıkların etkin şekilde tedavisi sorumlu tutulmaktadır.
Anormal pap-test (smear) sonuçlarına genel olarak baktığımızda taranan toplumun yaklaşık %4.5’inde ASC (ASC-US ve ASC-H), %1.5’inde LSIL, %0.5’inde HSIL, %0.3’ünde AGC/AIS ve %0.02’sinde kanser saptanmaktadır. (Breast & Cervical Cancer Early Detection Program raporu’na göre ise anormal smear sıklığı yaklaşık %6’dır).
Sitolojik Anormalliklerde Hasta Yönetimi
ASCUS
ASC-US (diğer adıyla Borderline smear) pap-smear’lerde en sık rapor edilen sitolojik (hücresel) anormalliktir (ortalama %4). ASC-US olgularının %86’sında Human Papilloma Virus (HPV) pozitiftir. Biyopsi yapıldığında ortalama %10 olguda Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) 2/3 ve %0.1-0.2 olguda serviks (rahim ağzı ) kanseri tespit edilir.
ASCCP (American Society of Colposcopy and Cervical Pathology)’nin rehberine göre ASC-US’lu kadınların başlangıç yönetimi 3 şekilde olabilir: direkt olarak Kolposkopi yapma, HPV-DNA testi yapma veya sitoloji (smear) tekrarı (6. ve 12. aylarda). Doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilen başlangıç yaklaşımı HPV-DNA testi uygulanması ve HPV pozitifse kolposkopi yapılmasıdır. Eğer kolposkopide CIN lezyonu saptanırsa ASCCP rehberinin önerdiği şekilde yaklaşımda bulunulur, CIN saptanmazsa HPV pozitif olgular sitoloji (6. ve 12. aylarda) veya HPV-DNA testi (12. ayda) ile takip edilir. Takipte ≥ ASC-US veya HPV (+) ise kolposkopi tekrarlanır, testler negatif ise rutin taramaya geçilir (Bkz. rutin tarama için American Cancer Society’nin ve ACOG’un önerilerine).
Post-menopozal (menopoz sonrası) ASC-US’lu olgularda en uygun başlangıç yaklaşımı, intra-vaginal (vajinaya uygulanan) östrojen tedavisi sonrası (tedavi tamamlandıktan 1 hafta sonra) smear tekrarı olmakla birlikte, hemen kolposkopi veya HPV-DNA testi de kabul edilebilir yaklaşımlardır.
Yüksek kendiliğinden iyileşme (klirens) oranları nedeniyle; adölesanlar yani ergenler (≤20 y)’de 12 ay sonra smear tekrarı önerilen yaklaşımdır (Adölesan LSIL’de de aynı yaklaşımda bulunulur). Bu smear’de ≥ HSIL saptanırsa kolposkopi yapılır. ASC-US veya LSIL rapor edilirse 12 ay sonra tekrar sitoloji yapılır. Bu sefer ≥ ASC-US rapor edilirse kolposkopi uygulanır; negatif smear varsa rutin taramaya geçilir.
ASC-H
ASC-H, ASC-US’dan daha olumsuz bir durumu çağrıştırmalıdır. Bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınlara biyopsi yapıldığında %24-94 (ort %50) oranında CIN 2/3 saptanmaktadır. Diğer taraftan bu olgularda HPV pozitiflik oranı ASC-US’a göre daha düşüktür (%60-85). Bu nedenlerle başlangıç yönetiminde HPV-DNA testi’nin rolü yoktur ve önerilen başlangıç yaklaşımı hemen kolposkopi uygulamasıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US’da olduğu gibi sitoloji veya HPV-DNA testi ile takibe devam edilir.
LSIL
LSIL ikinci en sık (%1.5) rapor edilen sitolojik anormalliktir. Biyopside olguların yaklaşık %50’sinde CIN 1, %20’sinde CIN 2/3, %0.1’inde ise kanser saptanır. %85 olgu HPV pozitiftir. Kolposkopi (ve yönlendirilmiş biyopsi) önerilen başlangıç yaklaşımıdır. Kolposkopi sonrası CIN 2/3 saptanmazsa ASC-US ve ASC-H’da olduğu gibi sitoloji veya HPV DNA testi ile takip edilir.
LSIL’li gebelerde kolposkopi doğum sonrasına ertelenebilir. Eğer kolposkopi yapılmış ve CIN 2/3 saptanmamışsa post-partum (doğum sonrası) izleme bırakılır. Postmenopozal olgular ASC-US gibi yönetilir. Adölesanlarda ise tercih edilen yaklaşım sitolojik takiptir; sadece takipte anormallik devam ediyorsa (persistans), HSIL saptanırsa ve kanser şüphesi varsa kolposkopi yapılır.
HSIL
Ortalama HSIL sıklığı %0.5 olup bu sitolojik anormallik rapor edilen kadınların %70-75’inde CIN 2/3 ve %1-2’sinde kanser saptanır. HSIL’de önerilen başlangıç yaklaşımı hemen kolposkopi+ECC (endoservikal küretaj)’dır. LEEP yapılmak suretiyle “See & treat” (gör ve tedavi et) yaklaşımı da uygulanabilir. Kolposkopi yeterli ise ve CIN 2/3 saptanmazsa gözlem (1 yıl süreyle 6 ay aralarla kolposkopi ve sitoloji ile gözlem) ya da LEEP yolu seçilebilir (Ya da 3.bir alternatif olarak sitoloji, biopsi ve kolposkopi sonuçları tekrar gözden geçirilir). Gözlem yolu seçilmiş ise iki vizitte de negatif sitoloji elde edilirse rutin taramaya geçilir, vizitlerin herhangi birinde HSIL saptanırsa LEEP yapılır. Kolposkopi yeterli değilse mutlaka LEEP yapılmalıdır.
Gebelerde CIN 2/3 ve kanser kuşkusunda sadece kolposkopik biopsi önerilir (ECC kontrendikedir, yapılmaz). Gebelerde (CIN 2/3 saptansa bile) doğuma kadar kolposkopi tekrarı gerekmez.
Adelösanlarda biyopsi-konfirme CIN 2/3 saptanmadıkça tedavi önerilmez. “Gör ve Tedavi et” yaklaşımı erişkin HSIL’in aksine adölesan HSIL’de uygun bir yaklaşım değildir.
Glandüler Hücre Anormallikleri (AGC, AIS, Adenokarsinom)
AGC, pap-smear’lerin ortalama %0.3’ünde rapor edilen sitolojik anormalliktir. Fakat pap-test’in glandüler (bez hücresi) anormallikleri göstermedeki sensitivitesinin daha düşük (%50-72) olduğu akılda bulundurulmalıdır. Pap-smear’de AGC rapor edilen kadınların biyopsilerinde %8.5 CIN 1, %11 CIN 2/3, %3 AIS, %1.5 endometrial hiperplazi (rahim içinde anormal hücresel artış) ve %5.2 oranda kanser saptanmıştır (AGC-NOS smear’lerin ortalama %20’sinde CIN 2/3, AIS veya kanser saptanır) (bu oran AGC-favor neoplasia grubunda %25-95 arasında değişmektedir). Pap-smear’lerde AIS daha nadir olarak rapor edilmekle birlikte bu sitolojik anormallik %60 oranda endoservikal AIS, %40 oranda ise invaziv servikal Adenokanser anlamına gelmektedir. Ayrıca AIS olgularının %50’si eşlik eden skuamoz lezyona da sahiptir.
AGC sitolojisi rapor edildiğinde; eğer “Atipik Endometrial Hücreler” diye spesifize edilmiş ise endometrial ve endoservikal biopsi ile başlanır. Endometrial patoloji saptanmazsa kolposkopi yapılır. Diğer tüm kategorilerde kolposkopi + HPV DNA testi + ECC +/- endometrial biopsi ile başlanır (endometrial biopsi >35 Y’da, kanaması olanlarda ve AIS rapor edilenlerde mutlak gerekli).
AGC-NOS rapor edilenlerde biyopside glandüler lezyon veya CIN saptanırsa uygun şekilde tedavi yaklaşımında bulunulur. Biopside lezyon (glandüler veya skuamoz) saptanmazsa HPV durumuna göre hareket edilir (HPV durumu bilinmeyenler 6 aylık aralarla toplam 4 kez yapılan sitoloji tekrarı ile takip edilir, HPV negatif olanlar 12. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilir, HPV pozitif olanlar 6. ayda sitoloji tekrarı ve HPV testi ile takip edilirler. Testlerde ASC veya daha şiddetli anormallik rapor edilirse veya HPV pozitif gelirse Kolposkopi yapılır, her iki test de negatif gelirse rutin taramaya geçilir). Eğer başlangıç sitolojik tanı AGC-favor neoplasia veya AIS ise ve biopside invaziv hastalık saptanmazsa diagnostik eksizyonel prosedür uygulanır.
Özellikle AIS olgularında diagnostik (tanısal) eksizyonel prosedür olarak LEEP yerine soğuk konizasyon (CKC) önerilir. LEEP yüksek oranda pozitif marjin (cerrahi kenar) durumu ile ilişkili bulunmuştur (AIS’li olguda marjin pozitif gelirse bu %25 rezidüel AIS ve %2 rezidüel kanser anlamı taşımaktadır). Marjin pozitif olgularda histerektomi (rahim alınması ameliyatı) yapmadan önce invaziv kanseri ekarte edebilmek için tekrar CKC önerilir. Fertilite arzusu olmayan AIS olguları histerektomi ile tedavi edilirken; fertilite arzusu olanlar 6 ay aralarla biyopsi yapılmak suretiyle takibe alınabilirler.
Anormal Smear’de ve Kanser Öncüsü Lezyonlarda Tedavi Yöntemleri
Genel Prensipler
Pre-invaziv servikal lezyonların tedavi yaklaşımları tedavisiz izlem seçeneğini saymazsak 4 ana başlıkta toplanabilir. Bunlar: lokal (yerel) ablatif tedaviler (Krioterapi, Lazer ablasyon, Elektrokoagülasyon), lokal eksizyonel (doku çıkaran) tedaviler (LEEP, lazer konizasyon, soğuk konizasyon), histerektomi, ve medikal (ilaç ile) tedaviler’dir. Uygun seçilmiş vakalarda ablatif ve eksizyonel tedavilerin kür oranları benzer olup %90-98 civarındadır. Eksizyonel tedavilerin histolojik inceleme için spesmen (doku örneği) elde etme ve marjin değerlendirme avantajları vardır. ECC pozitif olgularda, glandüler lezyonlarda ve yüksek derece skuamoz (CIN 3) lezyonlarda ablatif tedaviler uygun değildir. Eksizyonel tedaviler sonrası genel olarak rezidual (arda kalan) hastalık oranı %45 kadar verilmektedir.
Lokal tedavilerin morbiditesine (olumsuz etkilerine) bakacak olursak; genel olarak eksizyonel yöntemlerde morbidite biraz daha fazla gözükmektedir. Erken hemoraji (kanama) riski CKC’de %4-5, LEEP’de %1.3, lazer ablasyon ve krioterapide ise sırayla %1.7 ve %0 olarak verilmektedir. Uzun dönem olumsuz etkiler açısından bakıldığında tüm eksizyonel prosedürlerde gebelikle ilişkili morbidite (preterm doğum, PROM, servikal yetmezlik, LBW) ve servikal stenoz (rahim ağzı kanal darlığı) riskleri yaklaşık 2 kat artmaktadır. Kanıt düzeyi zayıf olan çalışmalardan elde edilen bulgulara göre ablatif yöntemler gebelikle ilişkili morbiditeyi artırmamaktadır.
Tedavi sonrası 6-10 hafta doku iyileşme sürecidir; bu yüzden özellikle ilk 6 haftada sitoloji önerilmez (iltihabi reaksiyon: sitolojik tanı güçlüğü!). Reziduel hastalığı dışlamak ve olası rekürrensi (nüksü) saptamak için hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Rezidüel hastalığın tanısını tek pap-test ile koymak güç olduğundan seri takip gerekir. Takipte ilk pap-test 6.haftada yapılır (ve ilk yıl içinde 3 aylık periodlarla tekrarlanır, 2.yıl içinde 6 aylık periodlara çıkılır). Ayrıca yıllık HPV-DNA testi yapılır, çünkü rekürrens HPV persistansı (devamlılığı) olan olgularda daha fazladır.
Krioterapi
Krioterapi, ektoservikste (rahim ağzının dış yüzeyinde) yerleşmiş küçük lezyonların ablasyonunda (eritilmesinde) oldukça etkin olan basit, taşınabilir, ucuz, güvenli ve iyi tölere edilebilen bir yöntemdir. Krioterapi probu dokuyu -85 ºC’ ye kadar ve 4-6 mm derinlikte soğutur. Soğuk etkisi ile hücrelerde dehidratasyon, kristalizasyon, membran (hücre zarı) proteinlerinin denaturasyonu, termal şok ve vasküler staz meydana gelir. Bu yöntemde genelde “double freeze” (dondurma-çözme-dondurma) tekniği kullanılır. Toplam işlem süresi 15-20 dk olup göreceli olarak zaman alıcıdır. Sıklık sırasına göre; kramp tarzında ağrı, uzun süreli (2-4 hafta) vaginal akıntı, spotting (lekelenme) tarzında kanama, nekrotik plak sendromu (<%3), servikal stenoz (<%2), PID (<%1) ve anaflaktoid (allerji benzeri) reaksiyon (<%1) gibi olumsuz etkiler görülebilir.
Lazer Ablasyon
Lazer ablasyon; pahalı, ekipman bakımı zor, eğitim gerektiren ve krioterapiye herhangi bir üstünlüğü olmayan bir ablatif yöntemdir. Günümüzde elektrokoagülasyon da pek fazla kullanılmamaktadır.
LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure)/LLETZ
LEEP, en sık uygulanan ve en popüler yöntemdir. Bu yöntemde Transformasyon Zonu-TZ (aktif hücresel değişim bölgesi) halka şeklinde eksize edilir (çıkartılır). Uygulaması kolay, zaman almayan (hasta hazırlandıktan sonra yaklaşık 1 dk) ve etkinliği yüksek (%91-98) bir yöntemdir. Lokal anestezik (tercihen vazokonstrüktif-damar büzücü- ajan içeren) uygulamasını takiben loop yönü saat 9→3 hizasında veya saat 12→6 hizasında olacak şekilde yaklaşık 1 cm derinlikte eksizyon uygulanır. Daha fazla endoserviks (rahim ağzı kanalı dokusu) çıkarılması gerekiyorsa ikinci bir halka (loop) daha alınır. Loop tek piyes halinde intakt olarak (şeklini bozmadan) çıkartılır ve saat 12 hizası işaretlenerek Patoloji’ye gönderilir (inceleme ve marjin değerlendirme için patoloğa yol göstermek için). İşlem sırasında lugol uygulaması (Schiller testi) displastik (anormal hücre içeren) alanları seçebilmede yol gösterici olabilir. Çevre organlarda termal (ısı etkisi ile oluşacak) hasarlanmayı önleyebilmek için LEEP sırasında metal spekulum kullanımından kaçınılmalıdır. Ayrıca HPV partiküllerinin uygulayıcı tarafından inhalasyonunu (solunmasını) önlemek için de aspiratör kullanılması önerilir. İşlem tamamlanınca Monsel solüsyonu (ferric subsulfate), gümüş nitrat, tampon veya elektrokoterizasyon (Ball tip probla) yöntemleriyle kanama alanları (varsa) kontrol altına alınır.
“See & treat” (gör ve tedavi et) yaklaşımı gözle görülür lezyonlarda (CIN olmayan lezyon şüphesi!) ve LSIL’de (overtreatment-aşırıya kaçan tedavi!) önerilmez. Bu yaklaşım erişkin HSIL’de kabul edilebilir (ort %10) negatif histolojik sonuç (overtreatment) ile uygun bir yaklaşım olabilir.
Soğuk Konizasyon (Cold-knife Conization-CKC)
Soğuk konizasyon, özellikle LEEP kapasitesini aşan lezyonlarda (endoservikal yerleşimli lezyon, ECC pozitifliği veya 1,5 cm’den daha fazla endoservikal uzanım gösteren ektoserviks lezyonu) mikroinvazyon kuşkusunun olduğu durumlarda ve glandüler patolojilerde tercih edilir. Burada bisturi ile tabanı aşağıda, tepesi yukarıda olan bir koni şeklinde servikal doku çıkartılır. İşlem sonrası kanama (~%5) olasılığı olduğundan “pre-konizasyon serklaj” uygulaması önerilir. İnsizyon TZ’nun 3-4 mm dışından yapılır. Daha önce de bahsedildiği gibi özellikle geniş eksizyonlarda (>15 mm konizasyon) sonraki fertilite (doğurganlık) ve gebelik ile ilişkili morbidite artmaktadır.
Medikal (İlaçla) Tedavi Yöntemleri
Bunlar; Fotodinamik tedavi, 5-FU, Imiquimod, Retinoidler (Isotrenitoin) ve INF (α ve γ) tedavisi olarak sıralanabilir. Medikal tedavilerle ilgili olarak en iyi sonuçların topikal INF uygulaması ile elde edildiği bildirilmektedir. Bununla birlikte, servikal pre-invaziv lezyonların tedavisinde medikal yöntemler günümüzde çoğunlukla araştırma konusu (deneysel) olarak kalmaktadır.
Histerektomi
Pre-invaziv lezyonların tedavisinde histerektomi çok özel durumlarda uygulanır. >40 yaş’da (tek başına yeterli değil), fertilite arzusu olmayanlarda (tek başına yeterli değil), takibe gelemeyecek durumda olan hastalarda, eşlik eden histerektomi gerektiren başka bir patolojinin varlığında, eksizyonel prosedürlerden sonra rezidüel lezyon durumunda, AIS rapor edildiğinde ve son olarak mikroinvazyon tespit edildiğinde histerektomi endikedir.
Mikroinvaziv hastalık (FIGO IA1 ve IA2) yönetiminde hastanın fertilite durumu, lezyonun vertikal ve horizontal yayılım derecesi (IA1 veya IA2), marjin durumu (negatif veya pozitif) ve LVSI durumu (LSVI var veya LVSI yok) tedavi şekli için belirleyicidir. Örneğin; IA1, LVSI (-) ve marjin (-) bir olguda hem standard yaklaşım olarak hem de fertilite koruyucu opsiyon olarak tek başına (lenfadenektomisiz) konizasyon yeterliyken; IA1 ve LVSI (+) bir olgu fertilite durumu ve arzusuna göre “Tip 1 Histerektomi+lenfadenektomi” veya “Radikal Trakelektomi (Dargent operasyonu) + lenfadenektomi” ile tedavi edilir.
Sonuç olarak; servikal sitolojik anormalliklerin ve pre-invaziv lezyonların yönetimi ASCCP rehberi doğrultusunda ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına cevap verecek şekilde yapılmalıdır. Yönetimde kolposkopi (ve yönlendirilmiş biyopsi) en önemli araçtır (Erişkinlerde ASC-US hariç tüm sitolojik anormalliklerde önerilen başlangıç yaklaşımı kolposkopidir). Seçilecek tedavi yöntemi (ablatif, eksizyonel, diğer) de hastaya ve saptanan patolojiye özgü olmalıdır. Adölesanlarda ve gebelerde hemen daima daha konservatif yaklaşımlar tercih edilmektedir. Etkili yönetim ve tedavi için Jinekolog ve Patolog’un işbirliği içinde olması önemlidir. Jinekolog, tanı için uygun ve yeterli materyali uygun koşullarda Patolog’a ulaştırmalı ve Patolog’un rapor ettiği sitolojik veya histolojik tanı doğrultusunda nasıl hareket etmesi gerektiğini bilmelidir. Patolog da lezyonu (ya da sitolojik anormalliği) güncel/standard tanımlama sistemleri (Bethesda 2001) kullanmak suretiyle rapor etmeli, pre-invaziv hastalıkta marjin durumu ve multifokalite/multisentrisite hakkında bilgi vermeli, eğer mikroinvazyon varsa lezyonun vertikal/horizontal yayılım derecesini ve LVSI olup olmadığını belirtmelidir.
Hastalar açısından bakıldığında; anormal smear test veya serviks biopsi sonucu olan hasta servikal sitolojik (hücresel) ve histolojik (dokusal) anormalliklerin tedavisi ile yakınan ilgilenen bir uzmana yani bir Jinekolojik Onkoloğa başvurmalı, tedavi ve takiplerin bazen uzun yıllar süreceğini peşinen kabullenmeli, hekimin önereceği tarama ve takip programına uymaya özen göstermeli, bağışıklık sistemini ve vucut direncini iyi durumda tutmaya ve nüksleri önlemek için risk faktörlerini elimine etmeye çalışmalı ve son olarak hala HPV aşısı yapılabilirliği konusunu hekimi ile tartışmalıdır.
Kaynaklar
1. ACOG Committee Opinion, No 195, Nov. 1997
2. Apgar et al. Am Fam Physician 2009
3. Bae et al. Int J Gynecol Cancer 2007
4. Costa et al. Gynecol Oncol 2007
5. Dunton. Obstet Gynecol Surv 2000
6. Fetterman et al. ASCCP Cytol Guideline. AJOG 2007
7. Jones and Novis. Arch Pathol Lab Med 2000
8. Kyrgiou et al. Lancet 2006
9. Nuovo et al. Int J Gynaecol Obstet 2000
10. Ronnett et al. Human Pathol 1999
11. Samson et al. Obstet Gynecol 2005
12. Schnatz et al. Obstet Gynecol 2006
13. Sjoborg et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2007
14. Soofer and Sidaway. CAncer 2000
15. Wright et al. ASCCP Cytol Guidelines. JAMA 2002
Doç. Dr. Yusuf YILDIRIM
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Anormal Smear Testi ve Rahim Ağzı Kanseri Öncü Lezyonlarının Yönetimi" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Prof.Dr.Yusuf YILDIRIM'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Prof.Dr.Yusuf YILDIRIM'ın izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
smear, serviks, rahim ağzı, rahim ağzı kanseri, anormal smear, anormal biyopsi, anormal sitoloji, mikroinvazyon, kanser öncüsü, pre-invaziv, anormal smear testi, smear testi, smear testi sonucu, rahim ağzında kanser, rahim kanseri, serviks kanseri, anormal pap-test
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
