Over Kanserleri ve Obezite
EPİTELYAL OVER KANSERLERİ ve OBEZİTE
Op. Dr. Kadın Doğum Uzmanı Murat Gültekin (a),
Beslenme ve Diyet Uzmanı Esra Gültekin (b)
a) Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi, Ankara
b) Diettherapy Beslenme ve Diyet Danışmanlık Merkezi, Ankara
Genel Bilgiler
Epitelyal over kanserleri genital tümörler arasında en ölümcül olanıdır. Epitelyal over kanserleri gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde halen jinekolojik kanserler içinde en önemli mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Hayat boyu over kanseri geliştirme riski her kadın için %1.5’dir. Amerikan Kanser Derneği 2003 yılında 25.400 yeni over kanseri vakası tespit edildiğini ve bunların 14.300’ünün hastalıkları nedeniyle öldüğünü bildirmektedir. Son zamanlarda, yeni tanı konan over kanseri vakaları %30, over kanserine bağlı ölümler ise %18 oranında artmıştır. Hastalığın gerek belirgin bir semptomatolojisinin olmaması gerekse de etkin bir tarama yönteminin olmaması nedeni ile olguların yaklaşık dörtte üçü başvuru anında ileri evre tümöre sahiptir. Son yıllar içerisinde gerek cerrahi tekniklerdeki ilerlemeler gerekse de kemateröpatik ajanlarda sağlanan ilerlemelere paralel olarak over kanserlerinde yaşam oranları bir miktar artmış olsa da, beş yıllık yaşam oranları halen istenilen düzeylerde değildir. Günümüzde over kanseri tanısı alan bir hastadan beklenilen beş yıllık yaşam oranı kabaca %40-60 arasındadır. Erken evrelerde bu oran %85-95 iken, ileri evrelerde yaşam oranları %30’lara düşmektedir (1-11).
Over kanserleri çoğunlukla erken evrelerde asemptomatiktir. Bu nedenle genellikle geç teşhis edilirler. Kilo kaybı, karın ağrısı ve karın şişliği görülebilen en önemli semptomlarıdır. Epitelyal over kanserlerinin altı farklı histolojik şekli vardır. En sık görüleni seröz kanserlerdir. Bunun dışında endometrioid, musinöz, şeffaf hücreli, anaplastik ve mikst tip tümör histolojileri de görülebilir. Tümör hücrelerinde görülen neoplastik değişiklikler de tümör grade’i olarak nitelendirilir. Burada nukleer kromatin yoğunluğu, nukleus/sitoplazma oranı, pleomorfizm, atipi gibi patolojik kriterler kullanılarak mevcut anomalilerin ciddiyetine göre grade I, II veya III şeklinde sınıflama yapılır. Dolayısı ile her hastanın bir tümör histolojisi bir de tümör grade’i vardır (1-11).
Günümüzde epitelyal over kanserlerinin standard tedavisi cerrahi ve takip eden dönemde kombine karboplatin ve taxan kemoterapisidir. Epitelyal over kanserlerinin evrelemesi de cerrahidir. Cerrahi bu hastaların tedavisinde çok önemli bir yer tutar ve tecrübeli jinekolog onkologlar tarafınca yapılmalıdır. Over kanseri için ilk olarak evreleme ve tümöral debulking ameliyatı yapılır. Burada karın duvarı midline olarak göbek üzerine kadar çıkılarak kesilir. Karın boşluğunda asit varsa sitolojik örnekler alınır. Asit olmayan olgularda ise tüm batın bol sıvı ile yıkanır ve her dört kadrandan yine sitolojik örnekler alınır. Ardından karın içerisinden pek çok farklı noktadan biopsiler alınır. Takiben abdominal histerektomi, total omentektomi, bilateral pelvik ve paraaortik lenfadenektomi ve appendektomi yapılır. Bütün bu yapılan işlemlere over kanserlerinin cerrahi evrelemesi denir. Over kanserlerinde, erken evrede batında mikroskopik metastazlar %30 oranında görülebilir. Bu nedenle hastaların gerçek cerrahi evresi, çıkarılan spesimenlerin postoperatif dönemde patolojik değerlendirmesi ile konulur. Ancak, ileri evre tümörü olanlarda ek cerrahiler de (pankreatektomi, splenektomi, barsak rezeksiyonu, diafragmatik stripping gibi) yapılmalıdır. Bu ek operasyonların tümüne debulking ameliyatı ya da primer sitoredüktif cerrahi denir. Burada amaç batın içerisindeki mevcut tüm tümörün temizlenmesidir. Günümüzde hedef geride postoperatif olarak makroskopik tümörün kalmamasıdır. Bu hedefe ulaşılabilmesine optimal sitoredüksiyon denir. Geride gross tümörü kalan hastalarda ise suboptimal cerrahiden söz edilir. İlk ameliyatta maksimal sitoredüksiyonun sağlanması çok önemlidir ve optimal cerrahi için maksimal efor sarf edilmelidir. Bu nedenle de over kanserlerinin tedavisindeki en önemli noktalardan biri ilk operasyonun tecrübeli jinekolog onkologlarca yapılmasıdır (1-11).
Over Kanserlerinde Patofizyoloji
Over kanserinin patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır ancak bugüne kadar üç hipotez geliştirilmiştir.
a) Devamlı (Incessant) ovulasyon: Fatalla ve arkadaşları tarafından öne sürüldü (13). Bugünkü teoriler arasında akla en yatkın olanıdır. Bu teoriye göre devamlı ovulasyon over epitelinde ovulasyon olan noktalarda rejenerasyon sırasında inklüzyon cisimlerinlerine ve proliferasyona yol açar ve mitotik aktivitede artış görülür. Bu değişiklikler değişik faktörlerin etkisiyle over malignansisi gelişmesine yol açabilir. Bu varsayımı destekleyen gözlemler: kombine tip oral kontraseptif kullanımı, doğum sayısında artış ve meme emzirme süresi ile over kanserinin azalmasıdır (12-14).
b) Gonadotropin yüksekliği hipotezi: Vakaların %81’i 50 yaş üzerinde postmenopozal olması ve bu dönemdede gonadotropinlerin çok yüksek seviyede olması ovarian karsinogenezde FSH .ve LH yüksekliğinin rol oynayabileceğini gösterdi. Yine ovulasyon indüksiyonu için verilen ekzojen gonadotropin tedavisi ile over kanseri arasında bir ilişkinin son yıllarda ortaya çıkması bu hipotezi desteklemektedir (15-16).
c) Pelvik kontaminasyon: Özellikle bazı kanserojenlerin asendan yolla overe ulaştığı ve kansere yol açtığı öne sürülmektedir. Talk ile uğraşanlarda bu kanserin sıklığı, buna karşın tüp ligasyonu ve histerektomi grubunda riskin azalışı bunu desteklemektedir (17-19).
Over Kanserleri İçin Risk Faktörleri
Over kanserinin gerçek nedeni belli değildir. Ancak epidemiyolojik çalışmalar sonucunda risk faktörleri belirlenmiştir. Bu faktörler başlıca çevresel, endokrin, genetik ve diğer faktörler olarak sınıflanabilir (Tablo 1) (20).
Over kanserlerinde Prognostik Faktörler
Epitelyal over kanserlerinde prognostik faktörler üç ana grupta incelenebilir (1-11,20).
a) Klinik Faktörler: Yaş, performans statüsü, gravida, parite, menapozal durum, preoperatif trombositoz, albumin, LDH ve Ca-125 düzeyi gibi
b) Patolojik Faktörler: Tümör evresi, grade ve histolojisi, sitolojik bulgular ve asit varlığı, post-operatif rezidüel hastalık ve ikincil bakış laparatomisi (SLL) bulguları gibi.
c) Biolojik Faktörler: Günümüzde en fazla araştırılan parametreler olmakla beraber halen üzerinde konsensus sağlanmış bir faktör yoktur. En çok üzerinde durulanlar p53, her-2 neu (c-erb-B2) ve IGF-II ekspresyonlarıdır.
Epitelyal Over Kanserleri ve Obezite
Over kanserlerinin olası hormonal mekanizmalar ile sebeb sonuç ilişkisi var gibi durmaktadır. Gebelik sayısı, emzirme, tüp ligasyonu ve doğum kontrol hapı kullanımı over kanseri riskini arttırmaktadır. Epitelyal over kanseri batı yaşam tarzının hakim olduğu ve obezitenin toplumsal bir sorun olduğu yerleşkelerde on misli daha sık görülmektedir. Over kanserlerinin epidemiyolojik yönleri endometrium ve meme kanserleri ile benzerlik göstermektedir. Ancak günümüzde obezite ve postmenopozal meme kanserleri ile endometrium kanserleri arasındaki ilişki çok iyi bilinse de, aynı durum over kanserleri için geçerli değildir (21-34). Over kanserlerinde obezitenin rolünü inceleyen sınırlı sayıda araştırma mevcuttur. Bu çalışmaların sonuçları ise obezitenin over kanserleri üzerindeki etkilerini net olarak belirleyememiş, bu nedenlede obezitenin etkileri jinekolojik onkolojide halen önemli bir tartışma konusu olmuştur (21-34).
Epitelyal over kanserleri ile obezite arasındaki ilişki çok farklı noktalardan değerlendirilebilir: Obezite over kanserlerinin gelişmesinde bir risk faktörü müdür? Obezitenin epitelyal over kanserlerinin tedavisi üzerindeki etkileri nelerdir? Obezitenin epitelyal over kanserlerinde prognostik bir rolü var mıdır? Obez hastalarda görülen over kanserlerinin patolojik yönleri ve tümor biyolojileri normal kilolu hastalarda görülen over kanserlerinden farklı mıdır? Bu yazıda tüm bu sorular sıra ile mevcut literatür içerisinde tartışılmaya çalışılacaktır.
a) Obezitenin epitelyal over kanserleri üzerindeki olası patofizyolojik etkileri
Obezitenin olası epitelyal over kanserleri üzerindeki patofizyolojik etkisi hormonal olarak etki etmektedir. Bu etki, dört değişik mekanizma ile gelişir:
1) Obezite endojen estrojen düzeylerinde yükselme yapar. Gebelik sayısı, emzirme, tüp ligasyonu ve doğum kontrol hapı kullanımı over kanseri riskini arttırmaktadır. Bu tip bulgular fazla östrojenin over kanseri gelişmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Postmenapozal hormon replasman tedavisinin de az da olsa epitelyal over kanserlerinin sıklığında bir artışa yol açabileceği gösterilmiştir.
2) Obezitesi olan olgularda insülin direnci ve buna bağlı olarak da hiperinsülinemi vardır. İnsülin in vitro ortamda hücre proliferasyonu ve anjiogenezi uyarırken, apoptozisi inhibe eder. Over kanseri hücre kültürlerinde önemli bir büyüme faktörüdür. Obez hastalarda IGF-1 ve IGFBP-2 düzeyleri normalden daha yüksektir ve her iki protein de over kanseri invazyonunu tetikler. Hiperinsülinemi ayrıca hiperandrojenemi ile beraber seyreder.
3) Androjen düzeyleri de obez hastalarda yüksek seyreder. Yağ dokusu hücreleri seks hormonu bağlayıcı globulin sentazini azaltarak serbest testesteron düzeyini arttırır. Yine yağ hücreleri steroid hormon deposu görevi de yaparak total vücut androjen havuzunu arttırır. Androjenler hücre çoğalması, diferansiyasyonu ve apoptozis arasındaki dengede düzenleyici bir rol oynar. Androjenler preneoplastik ya da neoplastik hücrelerin selektif çoğalmasına yol açabilir. Testesteronun in vitro ortamda hem normal hem de malign over hücrelerinde büyümeyi stimüle eder. Testesteron in vivo over epitelinde de büyüme ve çoğalma uyarıcı etkileri vardır. Pek çok over kanseri hücresinde de androjen reseptörleri vardır (%95). Androjenlerin overde malign transformasyonda önemli olduğu düşünülmektedir. Oral kontraseptifler serum androjen seviyelerinde azalma yaparak over kanseri riskinde azalma yapabilmektedir. Polikistik over sendromu olan hastalarda serum androjen ve insülin seviyeleri yükselmiştir. Yapılan bir çalışmada da polikistik over sendromlu hastalarda epitelyal over kanseri riskinin artmış olduğu saptanmıştır. Obezitenin over kanserleri üzerindeki olası etkilerinin endojen estrojen seviyelerindeki artıştan ziyade insulin ve IGF ile androjenik hormonlarda yarattığı yükseklik nedeni ile olduğu düşünülmektedir.
4) Progesteronun over kanseri üzerinde potansiyel koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir. Premenapozal obez hastalarda sıkça görülen anovulatuar sikluslar ve düşük serum progesteron seviyelerinin de over kanseri riskinde artışa yol açabileceği düşünülmektedir.
b) Obezite over kanserleri için bir risk faktörü müdür?
Epitelyal over kanserlerinde obeziteye meme veya endometrial kanserler kadar sık rastlanmaz. Yapılan çalışmalarda epitelyal over kanserli hastalardaki obezite oranları oldukça geniş bir aralık içerisinde saptanmıştır. Bu çalışmalara göre, vücut kitle indeksi (BMI) değerlerine göre tanı anında over kanserli hastaların %36-60’ında obezite saptanmıştır (21-34). Bu hastaların %18-27’si sınırda obez iken, %12-33’ü ise ciddi obezitesi olan hastalardır (21-34). Yapılan çalışmaların bir kısmında bu oranların, normal populasyona göre istatiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ancak ne var ki bazı çalışmalarda ise bu oranların normal populasyon ile benzer olduğu bulunmuştur. Kaldıki tanı esnasında bu hastalar fazla tümör yükü ve olası asit nedeni ile zaten kiloludur ve daha sık obezite saptanması anlamlı dahi olsa zaten tartışmalıdır.
Obezitenin over kanseri için gerçekten bir risk faktörü olup olmadığı hastaların daha eski dönemlerindeki antropometrik ölçümleri ile analiz edilmelidir. Over kanseri gelişim süreci oldukça uzundur. Bu nedenle esasen genç yaşlarda görülen obezitenin over kanserleri üzerinde etkisi olacağı düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmalarda, erken yaşam dönemlerinde görülen obezitenin etkisi de net olarak gösterilememiştir. Fairfield ve arkadaşlarının çalışmasında ise, onsekiz yaşındaki BMI ile genel over kanseri riski arasında olası bir ilişki saptanmasa da, aynı yaşta BMI’sı <20 kg/m2 olanlarla, BMI’sı daha yüksek olan hastaların kıyaslanmasında premenapozal over kanseri riskinin anlamlı olarak arttığı ve iki misline çıktığı saptanmıştır (23). Yazarlar özellikle genç yaşlarda görülen obezitenin premenapozal over kanserlerinin gelişmesinde önemli bir risk faktörü olabileceğini saptamıştır. Bu çalışmada hayat boyu görülen kilo artış miktarlarının over kanserlerinin gelişimi ile ilişkili olmadığı da saptanmıştır. Çin’de yapılan bir başka araştırmaya göre ise over kanseri riski, teşhisten beş yıl önceki vücut kilosu ve BMI değerleri ile anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur (25). Bu çalışmaya göre over kanseri riski >60 kg olan hastalarda ≤50 kg olanlara göre 1.7 misli, vücut kitle indeksi ≥25 olanlarda ise 18.5-21.9 olanlara göre 1.75 misli daha yüksek oranda saptanmıştır. Aynı çalışmada teşhis anındaki kilo ile yirmibir yaşındaki kilo miktarı ve vücut kitle indeksinin over kanseri riskinde bir artış yapmadığı saptanmıştır. Peterson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada tanı esnasındaki BMI’nın, kanserli hastalar ile normal populasyon arasında bir farklılık göstermediği saptanmıştır (25). Ancak yirmi yaşındaki BMI’sı ≤18.88 kg/m2 olanlar ile >25 kg/m2 olanlar kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olmasa da over kanseri riskinin belirgin olarak arttığı saptanmıştır (OR:1.46). Olsen ve arkadaşları over kanserlerinde obesitenin etkisini araştıran 28 çalışmayı toplu olarak bir metaanalizde değerlendirmişlerdir (33). Bu çalışmaların 24’ünde pozitif korelasyon saptanmış, bunların onunda da saptanan ilişki istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır. Bu çalışmada erişkin yaş ve daha erken dönemlerde görülen obezitenin over kanseri riskinde anlamlı bir artış yaptığı (x1.3), bu nedenle de epitelyal over kanserlerinin de obezite ile ilişkili kanserler arasında sıralanması önerilmiştir.
c) Obezitenin over kanserinde tedavi üzerindeki etkileri
Obez hastalarda kardiovasküler hastalıklar anlamlı düzeyde daha sık görülmektedir. Bu nedenle obez hastaların radikal cerrahileri daha riskli bir ameliyattır. Bu nedenle optimal sitoredüktif cerrahi daha zor sağlanabilir. Bu hastalarda perioperatif ve postoperatif morbidite de daha sıktır. Obezite erken teşhiste de zorluklara yol açabilir. Bu hastalarda daha sık görülen diabet ve kardiovasküler hastalıklar nedeni ile de kemoterapi toleransı düşmüştür. Obez hastalarda kemoterapi dozunun hesaplanmasında rutinde kullanılan ideal vücut ağırlığı ile hesaplamanın bu hastaların yetersiz miktarlarda kemoterapi almasına yol açabileceği de öne sürülmüştür (30). İdeal dozaj sağlansa dahi, obez hastalarda ilaç eliminasyonunun da arttığı saptanmıştır. Bir araştırmaya göre vücut alanındaki her 0.2 cm2’lik artışın ilaç eliminasyon hızını %9 oranında arttırabileceği saptanmıştır (29, 35). Bu nedenle obez hastalarda ilaç dozları ideal kilolar ile değil, mevcut vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanması hipotezi doğru olabilir.
SCOTROC I çalışmasının yeniden değerlendirilmesinde obezitenin optimal sitoredüksiyon oranları üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (29). İsveç’te epitelyal over kanserleri üzerinde yapılan bir diğer araştırmada, obezitenin cerrahi başarıda da, perioperatif morbidite üzerinde de olumsuz bir etki yaratmadığı saptanmıştır (30). Ancak yinede over kanserli hastaların hepsinde olduğu gibi, özellikle obez hastarda cerrahi tedaviler bu konuda tecrübeli ellerde yapılmalıdır.
d) Obezitenin epitelyal over kanserlerinde prognostik rolü
Aslında hastalar açısından obezitenin patofizyolojik etkileri ne olursa olsun, önemli olan hastalığın izleminde yaşam süreleri üzerinde olumsuz bir etki yapıp yapmadığıdır. Over kanserli hastalarda yapılan çalışmalar ne yazık ki bu konuda da net bir yanıt ortaya koyamamıştır (25, 27, 29-31, 34).
Zhang ve arkadaşları yaptıkları araştırmada, teşhisten beş yıl önceki vücut kitle indeksleri yüksek olan epitelyal over kanserli hastalarda, beş yıllık yaşam oranları anlamlı derecede düşük bulunmuştur (25). Bu araştırmaya göre, BMI’si >25 olanların beş yıllık yaşam oranları %34.9 iken, BMI’sı <25 olanlarda ise %59.8 bulunmuştur. Ancak teşhis esnasındaki ve yirmibir yaşlarındaki vücut kitle indeksleri yaşam süreleri ile ilişkili saptanamamıştır. Yazarlar multivaryan analizlerinde de obezitenin anlamlı olduğunu saptamış ve obesitenin epitelyal over kanserli hastalarda bağımsız prognostik bir faktör olduğunu saptamıştır (25).
Pavelka ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada, artan BMI ile parelel olarak anlamlı düzeylerde azalan hastalıksız ve toplam yaşam süreleri saptanmıştır (27). Araştırmacılar, BMI’daki her 1kg/m2 artışın tümör nüksünde %4, hastalığa bağlı ölüm riskinde de %5 oranında artış yaptığını saptamışlardır. Çalışmada yapılan alt grup analizleri, obezitenin etkisinin olası komorbid hastalıklardan ya da kemoterapi dozajının artifisyel olarak azaltılmasından bağımsız olduğunu göstermiştir (27). Danimarka’da yapılan bir diğer çalışmada (MALOVA Çalışması), multivaryan analizlerde de obezite anlamlılığını sürdürmüş ve over kanserine bağlı ölüm riskini tek başına %80 oranında arttırdığı saptanmıştır (OR:1.83) (34). Rodriquez ve arkadaşları prospektif bir çalışma ile 300.537 sağlıklı kadın ile 1511 epitelyal over kanserli hastayı takip etmişler ve obezitenin göreceli ölüm riskini arttırdığını saptamışlardır (OR kilolu hastalar için 1.16, obez hastalar içinse 1.26 olarak saptanmıştır) (36).
Barret ve arkadaşları, SCOTROC I çalışmasındaki 1067 hastanın tekrar değerlendirilmesinde vücut kitle indekslerine (BMI) göre hastaları gruplandırmış ve çalışma sonucuna göre hastaların toplam yaşam sürelerinde ve hastalıksız yaşam süreleri arasında anlamlı bir farklılık saptamamışlardır (29). Aynı çalışmada gruplar arası verilen kemoterapi dozlarında da, optimal debulking başarısında da belirgin bir farklılık bulunmamıştır (29). Benzer şekilde, bir başka çalışmada da 635 hasta değerlendirilmiş ve BMI’ye göre hastalar dört grupta incelenmiş, çalışma sonucunda ise hastalıksız yaşam süreleri gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir (30).
e) Obez hastalarda görülen over kanserlerinin patolojik yönleri ve tümor biyolojileri normal kilolu hastalarda görülen over kanserlerinden farklı mıdır?
Son yıllarda üzerinde durulan bir diğer noktada obez hastalarda görülen over kanserlerinin normal kilolu hastalardan klinikopatolojik olarak farklılık gösterip göstermediğidir. Aslında bu tezi destekleyici bazı araştırmalar da mevcuttur. Fakat mevcut bulgular da birbirlerini destekleyici değildir. Bazı çalışmalarda musinöz tümör histolojisi, bazılarında endometrioid bazılarında ise şeffaf hücreli tümörler anlamlı oranda daha sık olduğu vurgulanmıştır (26-27, 30, 33, 37-40). Ancak Olsen ve arkadaşlarının metaanalizlerinde obesitenin belirli tümör histolojileri ile korelasyon göstermediği saptanmıştır (33). SCOTROC çalışmasında BMI’ya göre tümör gradeleri ve teşhis sırasındaki tümör yükü arasında belirgin bir farklılık saptanmamıştır (29). Ancak Pavelka’nın çalışmasında obez hastalarda tümörün genellikle overlere sınırlı olduğu saptanmıştır (27).
f) Epitelyal over kanserlerinde obezite üzerine yapılan çalışmaların eleştirisi
Over kanserlerinde obezitenin olası rolünü araştıran çalışmalar da ne yazık ki bazı eksiklikler mevcuttur. Belkide bu nedenle obezitenin, bu kanserler üzerindeki etkileri halen tartışmalıdır. Yapılan en önemli yanlışlık kullanılan antropometrik ölçümlerin çeşitliliğidir. Kimi çalışmalarda sadece vücut kilosu, kimisinde de vücut uzunluğu, bel/kalça oranı ya da bel çevresi kullanılmıştır. Bu parametrelerden hangisinin over kanseri üzerinde obezite etkisini en iyi şekilde gösterdiği bilinmemektedir.
Önemli bir diğer nokta da analizlerde kullanılan antropometrik ölçümlerin yapıldığı hasta yaşıdır. Örneğin bazı çalışmalar tanı esnasındaki vücut kitle indekslerini (BMI) kullanmıştır. Bazılarında da tanı anındaki BMI ile anlamlı ilişkiler saptanmıştır. Halbuki gerek ileri tümör yükü gerekse de olası asit nedeni ile pek çok over kanseri hastası zaten tanı anında kilolu olup, yüksek BMI’ya sahiptir. Bu nedenle tanı esnasındaki BMI değerlerinin kullanımı veya anlamlılığı tartışmalıdır.
Obezitenin over kanserlerinin prognozu üzerindeki etkilerini araştıran çalışmalarda obezitenin tedavi üzerindeki diğer etkileri incelenememektedir. Bu hastalarda görülen olası kötü prognoz belki de günümüz formulasyonları ile hesaplanan düşük doz kemoterapi alımına bağlı olabilir. Mevcut çalışmalar ile obezitenin zaten net olarak bilinmeyen etkisi, yapılan çalışmaların yanlış düzeni de hali hazır tartışmaları iyiden iyiye arttırmıştır.
Mevcut tartışmaları sonlandıracak çalışmalar prospektif zeminde yapılmalı, obezitenin mevcut olması ile beraber total süresini de içermeli, ayrıca prognoz üzerindeki olası diğer faktörlerin etkilerini de analize dahil etmelidir.
SONUÇ:
· Obezitenin epitelyal over kanseri üzerindeki her türlü etkisi günümüzde halen tartışılan önemli bir konudur. Mevcut araştırmalar konu ile ilgili soruları henüz tam olarak yanıtlayamamaktadır.
· Epitelyal over kanserleri, özellikle genç yaşlarda görülen obesite ile ilişkili olabilir. Zayıflama bu ölümcül kanserden korunmada önemli bir rol oynayabilir.
· Obezitenin epitelyal over kanserlerinin tedavisinde olumsuz etkileri olabilir. Bu nedenle obez hastalar tecrübeli jinekolog onkologlarca tedavi edilmelidir.
· Obezite, bu hastalarda prognozu bağımsız bir faktör olarak olumsuz yönde etkileyebilir.
KAYNAKLAR
1. Bhoola S, Hoskins WJ. Diagnosis and management of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2006 Jun;107(6):1399-410.
2. Ozols RF. Systemic therapy for ovarian cancer: current status and new treatments. Semin Oncol. 2006 Apr;33(2 Suppl 6):S3-11.
3. Poveda A. Ovarian cancer: is the news good enough? Int J Gynecol Cancer. 2005 Nov-Dec;15 Suppl 3:298-306.
4. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA:Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999;49: 8-31.
5. Wingo PA, Tong T, Bolden S: Cancer statistics,1995. CA Cancer J Clin 1995;45:8-30.
6. Vaidya AP, Curtin JP. The follow-up of ovarian cancer. Semin Oncol. 2003 Jun;30(3):401-12.
7. Harlan LC, Clegg LX, Trimble EL. Trends in surgery and chemotherapy for women diagnosed with ovarian cancer in the United States. J Clin Oncol. 2003 Sep 15;21(18):3488-94.
8. Randall TC, Rubin SC. Surgical management of ovarian cancer. Semin Surg Oncol. 1999 Oct-Nov;17(3):173-80.
9. Houlston RS, Collins A, Slack J, et al: Genetic epidemiology of ovarian cancer: Segregation analysis. Ann Hum Genet 1991;55:291-299.
10. Piver MS, Baker TR, Piedmonte M, Sandecki A: Epidemiology and etiology of Ovarian Cancer. Semin Oncol 1991;18: 177.
11. Runnebaum IB, Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2001;127:73-9.
12. Cramer DW, Welch WR, Casseis S, et al: Mumps, Menopause and Ovarian Cancer. Am J Obstet Gynecol 1983; l:147.
13. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives. Int J Epidemiol 1989;18:538-545.
14. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Willett WC, Stampfer MJ, Rosner B, Hennekens CH, Speixer FE. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 1995; 76:284-90.
15. Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding patogenesis. J Nat Cancer Institute 1983;71:717-21.
16. Helzlsouer KJ, Alberg AJ, Gordon GB, Longcope C, Bush TL, Hoffman SC, Comstock GW. Serum gonadotropins and steroid hormones and the development of ovarian cancer. JAMA 1995;274:1926-30.
17. Irwin K, Weiss N, Lee N, Peterson H: Tubal sterilization, hysterectomy, and the subsequent occurence of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1991: 134:362-369.
18. Whittemore AS, Wu ML, Paffenbarger RS, et al: Personal and Environmental Characteristics Related to Epithelial Ovarian Cancer II. Exposure to Talcum Powder, Tobacco, Alchohol and Coffee. Am J Epidemiol 1988; 128:1228.
19. Cramer DW, Welch WR, Sculiy RE, et al: Ovarian Cancer and Talc. A Case-Control Study. Cancer1982;50:372.
20. Ayhan A, Başaran M. Bölüm 14: Epitelyal over kanserleri. Jinekolojik Onkoloji; s 199-233, Çağdaş Yayıncılık, Ankara, 2002.
21. Hoyo C, Berchuck A, Halabi S, Bentley RC, Moorman P, Calingaert B, Schildkraut JM. Anthropometric measurements and epithelial ovarian cancer risk in African-American and White women.Cancer Causes Control. 2005 Oct;16(8):955-63.
22. Peterson NB, Trentham-Dietz A, Newcomb PA, Chen Z, Gebretsadik T, Hampton JM, Stampfer MJ, Willett WC, Egan KM. Relation of anthropometric measurements to ovarian cancer risk in a population-based case-control study (United States). Cancer Causes Control. 2006 May;17(4):459-67.
23. Fairfield KM, Willett WC, Rosner BA, Manson JE, Speizer FE, Hankinson SE. Obesity, weight gain, and ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2002 Aug;100(2):288-96.
24. Lukanova A, Toniolo P, Lundin E, Micheli A, Akhmedkhanov A, Muti P, Zeleniuch-Jacquotte A, Biessy C, Lenner P, Krogh V, Berrino F, Hallmans G, Riboli E, Kaaks R. Body mass index in relation to ovarian cancer: a multi-centre nested case-control study. Int J Cancer. 2002 Jun 1;99(4):603-8.
25. Zhang M, Xie X, Lee AH, Binns CW, Holman CD. Body mass index in relation to ovarian cancer survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 May;14(5):1307-10.
26. Olsen CM, Nagle CM, Whiteman DC, Purdie DM, Green AC, Webb PM; Australian Cancer Study (Ovarian Cancer) and Australian Ovarian Cancer Study Group. Body size and risk of epithelial ovarian and related cancers: a population-based case-control study. Int J Cancer. 2008 Jul 15;123(2):450-6.
27. Pavelka JC, Brown RS, Karlan BY, Cass I, Leuchter RS, Lagasse LD, Li AJ. Effect of obesity on survival in epithelial ovarian cancer. Cancer. 2006 Oct 1;107(7):1520-4.
28. Reeves GK, Pirie K, Beral V, Green J, Spencer E, Bull D; Million Women Study Collaboration. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study. BMJ. 2007 Dec 1;335(7630):1134.
29. Barrett SV, Paul J, Hay A, Vasey PA, Kaye SB, Glasspool RM; Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Does body mass index affect progression-free or overall survival in patients with ovarian cancer? Results from SCOTROC I trial. Ann Oncol. 2008 May;19(5):898-902.
30. Skírnisdóttir I, Sorbe B. Prognostic impact of body mass index and effect of overweight and obesity on surgical and adjuvant treatment in early-stage epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008 Mar-Apr;18(2):345-51.
31. Li AJ, Elmore RG, Pavelka JC, Karlan BY. Hyperandrogenism, mediated by obesity and receptor polymorphisms, promotes aggressive epithelial ovarian cancer biology. Gynecol Oncol. 2007 Dec;107(3):420-3.
32. Zhang M, Xie X, Holman CD. Body weight and body mass index and ovarian cancer risk: a case-control study in China. Gynecol Oncol. 2005 Aug;98(2):228-34.
33. Olsen CM, Green AC, Whiteman DC, Sadeghi S, Kolahdooz F, Webb PM. Obesity and the risk of epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2007 Mar;43(4):690-709.
34. Kjaerbye-Thygesen A, Frederiksen K, Høgdall EV, Glud E, Christensen L, Høgdall CK, Blaakaer J, Kjaer SK. Smoking and overweight: negative prognostic factors in stage III epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Apr;15(4):798-803.
35. Joerger M, Huitema AD, van den Bongard DH et al. Quantitative effect of gender, age, liver function, and body size on the population pharmacokinetics of paclitaxel in patients with solid tumors. Clin Cancer Res 2006; 12((7 Pt 1)): 2150–2157.
36. Rodriquez C, Calle EE, Fakhrabadi-Shokoohi D, Jacobs EJ, Thun MJ. Body mass index, height, and the risk of ovarian cancer mortality in a prospective cohort of postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:822–8.
37. Greer JB, Modugno F, Ness RB, Allen GO. Anthropometry and the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 2006;106: 2247–57.
38. Farrow DC,Weiss NS, Lyon JL, Daling JR. Association of obesity and ovarian cancer in a case–control study. Am J Epidemiol 1989;129:1300–4.
39. Szamborski J, Czerwinski W, Gadomska H, Kowalski M, Wacker-Pujdak B. Case control study of high-risk factors in ovarian carcinomas. Gynecol Oncol 1981;11:8–16.
40. Engeland A, Tretli S, Bjo¨ rge T. Height, body mass index and ovarian cancer: a follow-up of 1.1 million Norwegian women. J Natl Cancer Instit 2003;16:1244–8.
Op. Dr. Kadın Doğum Uzmanı Murat Gültekin (a),
Beslenme ve Diyet Uzmanı Esra Gültekin (b)
a) Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi, Ankara
b) Diettherapy Beslenme ve Diyet Danışmanlık Merkezi, Ankara
Genel Bilgiler
Epitelyal over kanserleri genital tümörler arasında en ölümcül olanıdır. Epitelyal over kanserleri gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde halen jinekolojik kanserler içinde en önemli mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Hayat boyu over kanseri geliştirme riski her kadın için %1.5’dir. Amerikan Kanser Derneği 2003 yılında 25.400 yeni over kanseri vakası tespit edildiğini ve bunların 14.300’ünün hastalıkları nedeniyle öldüğünü bildirmektedir. Son zamanlarda, yeni tanı konan over kanseri vakaları %30, over kanserine bağlı ölümler ise %18 oranında artmıştır. Hastalığın gerek belirgin bir semptomatolojisinin olmaması gerekse de etkin bir tarama yönteminin olmaması nedeni ile olguların yaklaşık dörtte üçü başvuru anında ileri evre tümöre sahiptir. Son yıllar içerisinde gerek cerrahi tekniklerdeki ilerlemeler gerekse de kemateröpatik ajanlarda sağlanan ilerlemelere paralel olarak over kanserlerinde yaşam oranları bir miktar artmış olsa da, beş yıllık yaşam oranları halen istenilen düzeylerde değildir. Günümüzde over kanseri tanısı alan bir hastadan beklenilen beş yıllık yaşam oranı kabaca %40-60 arasındadır. Erken evrelerde bu oran %85-95 iken, ileri evrelerde yaşam oranları %30’lara düşmektedir (1-11).
Over kanserleri çoğunlukla erken evrelerde asemptomatiktir. Bu nedenle genellikle geç teşhis edilirler. Kilo kaybı, karın ağrısı ve karın şişliği görülebilen en önemli semptomlarıdır. Epitelyal over kanserlerinin altı farklı histolojik şekli vardır. En sık görüleni seröz kanserlerdir. Bunun dışında endometrioid, musinöz, şeffaf hücreli, anaplastik ve mikst tip tümör histolojileri de görülebilir. Tümör hücrelerinde görülen neoplastik değişiklikler de tümör grade’i olarak nitelendirilir. Burada nukleer kromatin yoğunluğu, nukleus/sitoplazma oranı, pleomorfizm, atipi gibi patolojik kriterler kullanılarak mevcut anomalilerin ciddiyetine göre grade I, II veya III şeklinde sınıflama yapılır. Dolayısı ile her hastanın bir tümör histolojisi bir de tümör grade’i vardır (1-11).
Günümüzde epitelyal over kanserlerinin standard tedavisi cerrahi ve takip eden dönemde kombine karboplatin ve taxan kemoterapisidir. Epitelyal over kanserlerinin evrelemesi de cerrahidir. Cerrahi bu hastaların tedavisinde çok önemli bir yer tutar ve tecrübeli jinekolog onkologlar tarafınca yapılmalıdır. Over kanseri için ilk olarak evreleme ve tümöral debulking ameliyatı yapılır. Burada karın duvarı midline olarak göbek üzerine kadar çıkılarak kesilir. Karın boşluğunda asit varsa sitolojik örnekler alınır. Asit olmayan olgularda ise tüm batın bol sıvı ile yıkanır ve her dört kadrandan yine sitolojik örnekler alınır. Ardından karın içerisinden pek çok farklı noktadan biopsiler alınır. Takiben abdominal histerektomi, total omentektomi, bilateral pelvik ve paraaortik lenfadenektomi ve appendektomi yapılır. Bütün bu yapılan işlemlere over kanserlerinin cerrahi evrelemesi denir. Over kanserlerinde, erken evrede batında mikroskopik metastazlar %30 oranında görülebilir. Bu nedenle hastaların gerçek cerrahi evresi, çıkarılan spesimenlerin postoperatif dönemde patolojik değerlendirmesi ile konulur. Ancak, ileri evre tümörü olanlarda ek cerrahiler de (pankreatektomi, splenektomi, barsak rezeksiyonu, diafragmatik stripping gibi) yapılmalıdır. Bu ek operasyonların tümüne debulking ameliyatı ya da primer sitoredüktif cerrahi denir. Burada amaç batın içerisindeki mevcut tüm tümörün temizlenmesidir. Günümüzde hedef geride postoperatif olarak makroskopik tümörün kalmamasıdır. Bu hedefe ulaşılabilmesine optimal sitoredüksiyon denir. Geride gross tümörü kalan hastalarda ise suboptimal cerrahiden söz edilir. İlk ameliyatta maksimal sitoredüksiyonun sağlanması çok önemlidir ve optimal cerrahi için maksimal efor sarf edilmelidir. Bu nedenle de over kanserlerinin tedavisindeki en önemli noktalardan biri ilk operasyonun tecrübeli jinekolog onkologlarca yapılmasıdır (1-11).
Over Kanserlerinde Patofizyoloji
Over kanserinin patogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır ancak bugüne kadar üç hipotez geliştirilmiştir.
a) Devamlı (Incessant) ovulasyon: Fatalla ve arkadaşları tarafından öne sürüldü (13). Bugünkü teoriler arasında akla en yatkın olanıdır. Bu teoriye göre devamlı ovulasyon over epitelinde ovulasyon olan noktalarda rejenerasyon sırasında inklüzyon cisimlerinlerine ve proliferasyona yol açar ve mitotik aktivitede artış görülür. Bu değişiklikler değişik faktörlerin etkisiyle over malignansisi gelişmesine yol açabilir. Bu varsayımı destekleyen gözlemler: kombine tip oral kontraseptif kullanımı, doğum sayısında artış ve meme emzirme süresi ile over kanserinin azalmasıdır (12-14).
b) Gonadotropin yüksekliği hipotezi: Vakaların %81’i 50 yaş üzerinde postmenopozal olması ve bu dönemdede gonadotropinlerin çok yüksek seviyede olması ovarian karsinogenezde FSH .ve LH yüksekliğinin rol oynayabileceğini gösterdi. Yine ovulasyon indüksiyonu için verilen ekzojen gonadotropin tedavisi ile over kanseri arasında bir ilişkinin son yıllarda ortaya çıkması bu hipotezi desteklemektedir (15-16).
c) Pelvik kontaminasyon: Özellikle bazı kanserojenlerin asendan yolla overe ulaştığı ve kansere yol açtığı öne sürülmektedir. Talk ile uğraşanlarda bu kanserin sıklığı, buna karşın tüp ligasyonu ve histerektomi grubunda riskin azalışı bunu desteklemektedir (17-19).
Over Kanserleri İçin Risk Faktörleri
Over kanserinin gerçek nedeni belli değildir. Ancak epidemiyolojik çalışmalar sonucunda risk faktörleri belirlenmiştir. Bu faktörler başlıca çevresel, endokrin, genetik ve diğer faktörler olarak sınıflanabilir (Tablo 1) (20).
Over kanserlerinde Prognostik Faktörler
Epitelyal over kanserlerinde prognostik faktörler üç ana grupta incelenebilir (1-11,20).
a) Klinik Faktörler: Yaş, performans statüsü, gravida, parite, menapozal durum, preoperatif trombositoz, albumin, LDH ve Ca-125 düzeyi gibi
b) Patolojik Faktörler: Tümör evresi, grade ve histolojisi, sitolojik bulgular ve asit varlığı, post-operatif rezidüel hastalık ve ikincil bakış laparatomisi (SLL) bulguları gibi.
c) Biolojik Faktörler: Günümüzde en fazla araştırılan parametreler olmakla beraber halen üzerinde konsensus sağlanmış bir faktör yoktur. En çok üzerinde durulanlar p53, her-2 neu (c-erb-B2) ve IGF-II ekspresyonlarıdır.
Epitelyal Over Kanserleri ve Obezite
Over kanserlerinin olası hormonal mekanizmalar ile sebeb sonuç ilişkisi var gibi durmaktadır. Gebelik sayısı, emzirme, tüp ligasyonu ve doğum kontrol hapı kullanımı over kanseri riskini arttırmaktadır. Epitelyal over kanseri batı yaşam tarzının hakim olduğu ve obezitenin toplumsal bir sorun olduğu yerleşkelerde on misli daha sık görülmektedir. Over kanserlerinin epidemiyolojik yönleri endometrium ve meme kanserleri ile benzerlik göstermektedir. Ancak günümüzde obezite ve postmenopozal meme kanserleri ile endometrium kanserleri arasındaki ilişki çok iyi bilinse de, aynı durum over kanserleri için geçerli değildir (21-34). Over kanserlerinde obezitenin rolünü inceleyen sınırlı sayıda araştırma mevcuttur. Bu çalışmaların sonuçları ise obezitenin over kanserleri üzerindeki etkilerini net olarak belirleyememiş, bu nedenlede obezitenin etkileri jinekolojik onkolojide halen önemli bir tartışma konusu olmuştur (21-34).
Epitelyal over kanserleri ile obezite arasındaki ilişki çok farklı noktalardan değerlendirilebilir: Obezite over kanserlerinin gelişmesinde bir risk faktörü müdür? Obezitenin epitelyal over kanserlerinin tedavisi üzerindeki etkileri nelerdir? Obezitenin epitelyal over kanserlerinde prognostik bir rolü var mıdır? Obez hastalarda görülen over kanserlerinin patolojik yönleri ve tümor biyolojileri normal kilolu hastalarda görülen over kanserlerinden farklı mıdır? Bu yazıda tüm bu sorular sıra ile mevcut literatür içerisinde tartışılmaya çalışılacaktır.
a) Obezitenin epitelyal over kanserleri üzerindeki olası patofizyolojik etkileri
Obezitenin olası epitelyal over kanserleri üzerindeki patofizyolojik etkisi hormonal olarak etki etmektedir. Bu etki, dört değişik mekanizma ile gelişir:
1) Obezite endojen estrojen düzeylerinde yükselme yapar. Gebelik sayısı, emzirme, tüp ligasyonu ve doğum kontrol hapı kullanımı over kanseri riskini arttırmaktadır. Bu tip bulgular fazla östrojenin over kanseri gelişmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Postmenapozal hormon replasman tedavisinin de az da olsa epitelyal over kanserlerinin sıklığında bir artışa yol açabileceği gösterilmiştir.
2) Obezitesi olan olgularda insülin direnci ve buna bağlı olarak da hiperinsülinemi vardır. İnsülin in vitro ortamda hücre proliferasyonu ve anjiogenezi uyarırken, apoptozisi inhibe eder. Over kanseri hücre kültürlerinde önemli bir büyüme faktörüdür. Obez hastalarda IGF-1 ve IGFBP-2 düzeyleri normalden daha yüksektir ve her iki protein de over kanseri invazyonunu tetikler. Hiperinsülinemi ayrıca hiperandrojenemi ile beraber seyreder.
3) Androjen düzeyleri de obez hastalarda yüksek seyreder. Yağ dokusu hücreleri seks hormonu bağlayıcı globulin sentazini azaltarak serbest testesteron düzeyini arttırır. Yine yağ hücreleri steroid hormon deposu görevi de yaparak total vücut androjen havuzunu arttırır. Androjenler hücre çoğalması, diferansiyasyonu ve apoptozis arasındaki dengede düzenleyici bir rol oynar. Androjenler preneoplastik ya da neoplastik hücrelerin selektif çoğalmasına yol açabilir. Testesteronun in vitro ortamda hem normal hem de malign over hücrelerinde büyümeyi stimüle eder. Testesteron in vivo over epitelinde de büyüme ve çoğalma uyarıcı etkileri vardır. Pek çok over kanseri hücresinde de androjen reseptörleri vardır (%95). Androjenlerin overde malign transformasyonda önemli olduğu düşünülmektedir. Oral kontraseptifler serum androjen seviyelerinde azalma yaparak over kanseri riskinde azalma yapabilmektedir. Polikistik over sendromu olan hastalarda serum androjen ve insülin seviyeleri yükselmiştir. Yapılan bir çalışmada da polikistik over sendromlu hastalarda epitelyal over kanseri riskinin artmış olduğu saptanmıştır. Obezitenin over kanserleri üzerindeki olası etkilerinin endojen estrojen seviyelerindeki artıştan ziyade insulin ve IGF ile androjenik hormonlarda yarattığı yükseklik nedeni ile olduğu düşünülmektedir.
4) Progesteronun over kanseri üzerinde potansiyel koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir. Premenapozal obez hastalarda sıkça görülen anovulatuar sikluslar ve düşük serum progesteron seviyelerinin de over kanseri riskinde artışa yol açabileceği düşünülmektedir.
b) Obezite over kanserleri için bir risk faktörü müdür?
Epitelyal over kanserlerinde obeziteye meme veya endometrial kanserler kadar sık rastlanmaz. Yapılan çalışmalarda epitelyal over kanserli hastalardaki obezite oranları oldukça geniş bir aralık içerisinde saptanmıştır. Bu çalışmalara göre, vücut kitle indeksi (BMI) değerlerine göre tanı anında over kanserli hastaların %36-60’ında obezite saptanmıştır (21-34). Bu hastaların %18-27’si sınırda obez iken, %12-33’ü ise ciddi obezitesi olan hastalardır (21-34). Yapılan çalışmaların bir kısmında bu oranların, normal populasyona göre istatiksel olarak anlamlı düzeylerde daha yüksek olduğu saptanmıştır. Ancak ne var ki bazı çalışmalarda ise bu oranların normal populasyon ile benzer olduğu bulunmuştur. Kaldıki tanı esnasında bu hastalar fazla tümör yükü ve olası asit nedeni ile zaten kiloludur ve daha sık obezite saptanması anlamlı dahi olsa zaten tartışmalıdır.
Obezitenin over kanseri için gerçekten bir risk faktörü olup olmadığı hastaların daha eski dönemlerindeki antropometrik ölçümleri ile analiz edilmelidir. Over kanseri gelişim süreci oldukça uzundur. Bu nedenle esasen genç yaşlarda görülen obezitenin over kanserleri üzerinde etkisi olacağı düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmalarda, erken yaşam dönemlerinde görülen obezitenin etkisi de net olarak gösterilememiştir. Fairfield ve arkadaşlarının çalışmasında ise, onsekiz yaşındaki BMI ile genel over kanseri riski arasında olası bir ilişki saptanmasa da, aynı yaşta BMI’sı <20 kg/m2 olanlarla, BMI’sı daha yüksek olan hastaların kıyaslanmasında premenapozal over kanseri riskinin anlamlı olarak arttığı ve iki misline çıktığı saptanmıştır (23). Yazarlar özellikle genç yaşlarda görülen obezitenin premenapozal over kanserlerinin gelişmesinde önemli bir risk faktörü olabileceğini saptamıştır. Bu çalışmada hayat boyu görülen kilo artış miktarlarının over kanserlerinin gelişimi ile ilişkili olmadığı da saptanmıştır. Çin’de yapılan bir başka araştırmaya göre ise over kanseri riski, teşhisten beş yıl önceki vücut kilosu ve BMI değerleri ile anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur (25). Bu çalışmaya göre over kanseri riski >60 kg olan hastalarda ≤50 kg olanlara göre 1.7 misli, vücut kitle indeksi ≥25 olanlarda ise 18.5-21.9 olanlara göre 1.75 misli daha yüksek oranda saptanmıştır. Aynı çalışmada teşhis anındaki kilo ile yirmibir yaşındaki kilo miktarı ve vücut kitle indeksinin over kanseri riskinde bir artış yapmadığı saptanmıştır. Peterson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada tanı esnasındaki BMI’nın, kanserli hastalar ile normal populasyon arasında bir farklılık göstermediği saptanmıştır (25). Ancak yirmi yaşındaki BMI’sı ≤18.88 kg/m2 olanlar ile >25 kg/m2 olanlar kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olmasa da over kanseri riskinin belirgin olarak arttığı saptanmıştır (OR:1.46). Olsen ve arkadaşları over kanserlerinde obesitenin etkisini araştıran 28 çalışmayı toplu olarak bir metaanalizde değerlendirmişlerdir (33). Bu çalışmaların 24’ünde pozitif korelasyon saptanmış, bunların onunda da saptanan ilişki istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır. Bu çalışmada erişkin yaş ve daha erken dönemlerde görülen obezitenin over kanseri riskinde anlamlı bir artış yaptığı (x1.3), bu nedenle de epitelyal over kanserlerinin de obezite ile ilişkili kanserler arasında sıralanması önerilmiştir.
c) Obezitenin over kanserinde tedavi üzerindeki etkileri
Obez hastalarda kardiovasküler hastalıklar anlamlı düzeyde daha sık görülmektedir. Bu nedenle obez hastaların radikal cerrahileri daha riskli bir ameliyattır. Bu nedenle optimal sitoredüktif cerrahi daha zor sağlanabilir. Bu hastalarda perioperatif ve postoperatif morbidite de daha sıktır. Obezite erken teşhiste de zorluklara yol açabilir. Bu hastalarda daha sık görülen diabet ve kardiovasküler hastalıklar nedeni ile de kemoterapi toleransı düşmüştür. Obez hastalarda kemoterapi dozunun hesaplanmasında rutinde kullanılan ideal vücut ağırlığı ile hesaplamanın bu hastaların yetersiz miktarlarda kemoterapi almasına yol açabileceği de öne sürülmüştür (30). İdeal dozaj sağlansa dahi, obez hastalarda ilaç eliminasyonunun da arttığı saptanmıştır. Bir araştırmaya göre vücut alanındaki her 0.2 cm2’lik artışın ilaç eliminasyon hızını %9 oranında arttırabileceği saptanmıştır (29, 35). Bu nedenle obez hastalarda ilaç dozları ideal kilolar ile değil, mevcut vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanması hipotezi doğru olabilir.
SCOTROC I çalışmasının yeniden değerlendirilmesinde obezitenin optimal sitoredüksiyon oranları üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (29). İsveç’te epitelyal over kanserleri üzerinde yapılan bir diğer araştırmada, obezitenin cerrahi başarıda da, perioperatif morbidite üzerinde de olumsuz bir etki yaratmadığı saptanmıştır (30). Ancak yinede over kanserli hastaların hepsinde olduğu gibi, özellikle obez hastarda cerrahi tedaviler bu konuda tecrübeli ellerde yapılmalıdır.
d) Obezitenin epitelyal over kanserlerinde prognostik rolü
Aslında hastalar açısından obezitenin patofizyolojik etkileri ne olursa olsun, önemli olan hastalığın izleminde yaşam süreleri üzerinde olumsuz bir etki yapıp yapmadığıdır. Over kanserli hastalarda yapılan çalışmalar ne yazık ki bu konuda da net bir yanıt ortaya koyamamıştır (25, 27, 29-31, 34).
Zhang ve arkadaşları yaptıkları araştırmada, teşhisten beş yıl önceki vücut kitle indeksleri yüksek olan epitelyal over kanserli hastalarda, beş yıllık yaşam oranları anlamlı derecede düşük bulunmuştur (25). Bu araştırmaya göre, BMI’si >25 olanların beş yıllık yaşam oranları %34.9 iken, BMI’sı <25 olanlarda ise %59.8 bulunmuştur. Ancak teşhis esnasındaki ve yirmibir yaşlarındaki vücut kitle indeksleri yaşam süreleri ile ilişkili saptanamamıştır. Yazarlar multivaryan analizlerinde de obezitenin anlamlı olduğunu saptamış ve obesitenin epitelyal over kanserli hastalarda bağımsız prognostik bir faktör olduğunu saptamıştır (25).
Pavelka ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada, artan BMI ile parelel olarak anlamlı düzeylerde azalan hastalıksız ve toplam yaşam süreleri saptanmıştır (27). Araştırmacılar, BMI’daki her 1kg/m2 artışın tümör nüksünde %4, hastalığa bağlı ölüm riskinde de %5 oranında artış yaptığını saptamışlardır. Çalışmada yapılan alt grup analizleri, obezitenin etkisinin olası komorbid hastalıklardan ya da kemoterapi dozajının artifisyel olarak azaltılmasından bağımsız olduğunu göstermiştir (27). Danimarka’da yapılan bir diğer çalışmada (MALOVA Çalışması), multivaryan analizlerde de obezite anlamlılığını sürdürmüş ve over kanserine bağlı ölüm riskini tek başına %80 oranında arttırdığı saptanmıştır (OR:1.83) (34). Rodriquez ve arkadaşları prospektif bir çalışma ile 300.537 sağlıklı kadın ile 1511 epitelyal over kanserli hastayı takip etmişler ve obezitenin göreceli ölüm riskini arttırdığını saptamışlardır (OR kilolu hastalar için 1.16, obez hastalar içinse 1.26 olarak saptanmıştır) (36).
Barret ve arkadaşları, SCOTROC I çalışmasındaki 1067 hastanın tekrar değerlendirilmesinde vücut kitle indekslerine (BMI) göre hastaları gruplandırmış ve çalışma sonucuna göre hastaların toplam yaşam sürelerinde ve hastalıksız yaşam süreleri arasında anlamlı bir farklılık saptamamışlardır (29). Aynı çalışmada gruplar arası verilen kemoterapi dozlarında da, optimal debulking başarısında da belirgin bir farklılık bulunmamıştır (29). Benzer şekilde, bir başka çalışmada da 635 hasta değerlendirilmiş ve BMI’ye göre hastalar dört grupta incelenmiş, çalışma sonucunda ise hastalıksız yaşam süreleri gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir (30).
e) Obez hastalarda görülen over kanserlerinin patolojik yönleri ve tümor biyolojileri normal kilolu hastalarda görülen over kanserlerinden farklı mıdır?
Son yıllarda üzerinde durulan bir diğer noktada obez hastalarda görülen over kanserlerinin normal kilolu hastalardan klinikopatolojik olarak farklılık gösterip göstermediğidir. Aslında bu tezi destekleyici bazı araştırmalar da mevcuttur. Fakat mevcut bulgular da birbirlerini destekleyici değildir. Bazı çalışmalarda musinöz tümör histolojisi, bazılarında endometrioid bazılarında ise şeffaf hücreli tümörler anlamlı oranda daha sık olduğu vurgulanmıştır (26-27, 30, 33, 37-40). Ancak Olsen ve arkadaşlarının metaanalizlerinde obesitenin belirli tümör histolojileri ile korelasyon göstermediği saptanmıştır (33). SCOTROC çalışmasında BMI’ya göre tümör gradeleri ve teşhis sırasındaki tümör yükü arasında belirgin bir farklılık saptanmamıştır (29). Ancak Pavelka’nın çalışmasında obez hastalarda tümörün genellikle overlere sınırlı olduğu saptanmıştır (27).
f) Epitelyal over kanserlerinde obezite üzerine yapılan çalışmaların eleştirisi
Over kanserlerinde obezitenin olası rolünü araştıran çalışmalar da ne yazık ki bazı eksiklikler mevcuttur. Belkide bu nedenle obezitenin, bu kanserler üzerindeki etkileri halen tartışmalıdır. Yapılan en önemli yanlışlık kullanılan antropometrik ölçümlerin çeşitliliğidir. Kimi çalışmalarda sadece vücut kilosu, kimisinde de vücut uzunluğu, bel/kalça oranı ya da bel çevresi kullanılmıştır. Bu parametrelerden hangisinin over kanseri üzerinde obezite etkisini en iyi şekilde gösterdiği bilinmemektedir.
Önemli bir diğer nokta da analizlerde kullanılan antropometrik ölçümlerin yapıldığı hasta yaşıdır. Örneğin bazı çalışmalar tanı esnasındaki vücut kitle indekslerini (BMI) kullanmıştır. Bazılarında da tanı anındaki BMI ile anlamlı ilişkiler saptanmıştır. Halbuki gerek ileri tümör yükü gerekse de olası asit nedeni ile pek çok over kanseri hastası zaten tanı anında kilolu olup, yüksek BMI’ya sahiptir. Bu nedenle tanı esnasındaki BMI değerlerinin kullanımı veya anlamlılığı tartışmalıdır.
Obezitenin over kanserlerinin prognozu üzerindeki etkilerini araştıran çalışmalarda obezitenin tedavi üzerindeki diğer etkileri incelenememektedir. Bu hastalarda görülen olası kötü prognoz belki de günümüz formulasyonları ile hesaplanan düşük doz kemoterapi alımına bağlı olabilir. Mevcut çalışmalar ile obezitenin zaten net olarak bilinmeyen etkisi, yapılan çalışmaların yanlış düzeni de hali hazır tartışmaları iyiden iyiye arttırmıştır.
Mevcut tartışmaları sonlandıracak çalışmalar prospektif zeminde yapılmalı, obezitenin mevcut olması ile beraber total süresini de içermeli, ayrıca prognoz üzerindeki olası diğer faktörlerin etkilerini de analize dahil etmelidir.
SONUÇ:
· Obezitenin epitelyal over kanseri üzerindeki her türlü etkisi günümüzde halen tartışılan önemli bir konudur. Mevcut araştırmalar konu ile ilgili soruları henüz tam olarak yanıtlayamamaktadır.
· Epitelyal over kanserleri, özellikle genç yaşlarda görülen obesite ile ilişkili olabilir. Zayıflama bu ölümcül kanserden korunmada önemli bir rol oynayabilir.
· Obezitenin epitelyal over kanserlerinin tedavisinde olumsuz etkileri olabilir. Bu nedenle obez hastalar tecrübeli jinekolog onkologlarca tedavi edilmelidir.
· Obezite, bu hastalarda prognozu bağımsız bir faktör olarak olumsuz yönde etkileyebilir.
KAYNAKLAR
1. Bhoola S, Hoskins WJ. Diagnosis and management of epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2006 Jun;107(6):1399-410.
2. Ozols RF. Systemic therapy for ovarian cancer: current status and new treatments. Semin Oncol. 2006 Apr;33(2 Suppl 6):S3-11.
3. Poveda A. Ovarian cancer: is the news good enough? Int J Gynecol Cancer. 2005 Nov-Dec;15 Suppl 3:298-306.
4. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA:Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999;49: 8-31.
5. Wingo PA, Tong T, Bolden S: Cancer statistics,1995. CA Cancer J Clin 1995;45:8-30.
6. Vaidya AP, Curtin JP. The follow-up of ovarian cancer. Semin Oncol. 2003 Jun;30(3):401-12.
7. Harlan LC, Clegg LX, Trimble EL. Trends in surgery and chemotherapy for women diagnosed with ovarian cancer in the United States. J Clin Oncol. 2003 Sep 15;21(18):3488-94.
8. Randall TC, Rubin SC. Surgical management of ovarian cancer. Semin Surg Oncol. 1999 Oct-Nov;17(3):173-80.
9. Houlston RS, Collins A, Slack J, et al: Genetic epidemiology of ovarian cancer: Segregation analysis. Ann Hum Genet 1991;55:291-299.
10. Piver MS, Baker TR, Piedmonte M, Sandecki A: Epidemiology and etiology of Ovarian Cancer. Semin Oncol 1991;18: 177.
11. Runnebaum IB, Stickeler E. Epidemiological and molecular aspects of ovarian cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2001;127:73-9.
12. Cramer DW, Welch WR, Casseis S, et al: Mumps, Menopause and Ovarian Cancer. Am J Obstet Gynecol 1983; l:147.
13. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives. Int J Epidemiol 1989;18:538-545.
14. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, Willett WC, Stampfer MJ, Rosner B, Hennekens CH, Speixer FE. A prospective study of reproductive factors and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 1995; 76:284-90.
15. Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding patogenesis. J Nat Cancer Institute 1983;71:717-21.
16. Helzlsouer KJ, Alberg AJ, Gordon GB, Longcope C, Bush TL, Hoffman SC, Comstock GW. Serum gonadotropins and steroid hormones and the development of ovarian cancer. JAMA 1995;274:1926-30.
17. Irwin K, Weiss N, Lee N, Peterson H: Tubal sterilization, hysterectomy, and the subsequent occurence of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1991: 134:362-369.
18. Whittemore AS, Wu ML, Paffenbarger RS, et al: Personal and Environmental Characteristics Related to Epithelial Ovarian Cancer II. Exposure to Talcum Powder, Tobacco, Alchohol and Coffee. Am J Epidemiol 1988; 128:1228.
19. Cramer DW, Welch WR, Sculiy RE, et al: Ovarian Cancer and Talc. A Case-Control Study. Cancer1982;50:372.
20. Ayhan A, Başaran M. Bölüm 14: Epitelyal over kanserleri. Jinekolojik Onkoloji; s 199-233, Çağdaş Yayıncılık, Ankara, 2002.
21. Hoyo C, Berchuck A, Halabi S, Bentley RC, Moorman P, Calingaert B, Schildkraut JM. Anthropometric measurements and epithelial ovarian cancer risk in African-American and White women.Cancer Causes Control. 2005 Oct;16(8):955-63.
22. Peterson NB, Trentham-Dietz A, Newcomb PA, Chen Z, Gebretsadik T, Hampton JM, Stampfer MJ, Willett WC, Egan KM. Relation of anthropometric measurements to ovarian cancer risk in a population-based case-control study (United States). Cancer Causes Control. 2006 May;17(4):459-67.
23. Fairfield KM, Willett WC, Rosner BA, Manson JE, Speizer FE, Hankinson SE. Obesity, weight gain, and ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2002 Aug;100(2):288-96.
24. Lukanova A, Toniolo P, Lundin E, Micheli A, Akhmedkhanov A, Muti P, Zeleniuch-Jacquotte A, Biessy C, Lenner P, Krogh V, Berrino F, Hallmans G, Riboli E, Kaaks R. Body mass index in relation to ovarian cancer: a multi-centre nested case-control study. Int J Cancer. 2002 Jun 1;99(4):603-8.
25. Zhang M, Xie X, Lee AH, Binns CW, Holman CD. Body mass index in relation to ovarian cancer survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 May;14(5):1307-10.
26. Olsen CM, Nagle CM, Whiteman DC, Purdie DM, Green AC, Webb PM; Australian Cancer Study (Ovarian Cancer) and Australian Ovarian Cancer Study Group. Body size and risk of epithelial ovarian and related cancers: a population-based case-control study. Int J Cancer. 2008 Jul 15;123(2):450-6.
27. Pavelka JC, Brown RS, Karlan BY, Cass I, Leuchter RS, Lagasse LD, Li AJ. Effect of obesity on survival in epithelial ovarian cancer. Cancer. 2006 Oct 1;107(7):1520-4.
28. Reeves GK, Pirie K, Beral V, Green J, Spencer E, Bull D; Million Women Study Collaboration. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study. BMJ. 2007 Dec 1;335(7630):1134.
29. Barrett SV, Paul J, Hay A, Vasey PA, Kaye SB, Glasspool RM; Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Does body mass index affect progression-free or overall survival in patients with ovarian cancer? Results from SCOTROC I trial. Ann Oncol. 2008 May;19(5):898-902.
30. Skírnisdóttir I, Sorbe B. Prognostic impact of body mass index and effect of overweight and obesity on surgical and adjuvant treatment in early-stage epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008 Mar-Apr;18(2):345-51.
31. Li AJ, Elmore RG, Pavelka JC, Karlan BY. Hyperandrogenism, mediated by obesity and receptor polymorphisms, promotes aggressive epithelial ovarian cancer biology. Gynecol Oncol. 2007 Dec;107(3):420-3.
32. Zhang M, Xie X, Holman CD. Body weight and body mass index and ovarian cancer risk: a case-control study in China. Gynecol Oncol. 2005 Aug;98(2):228-34.
33. Olsen CM, Green AC, Whiteman DC, Sadeghi S, Kolahdooz F, Webb PM. Obesity and the risk of epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2007 Mar;43(4):690-709.
34. Kjaerbye-Thygesen A, Frederiksen K, Høgdall EV, Glud E, Christensen L, Høgdall CK, Blaakaer J, Kjaer SK. Smoking and overweight: negative prognostic factors in stage III epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Apr;15(4):798-803.
35. Joerger M, Huitema AD, van den Bongard DH et al. Quantitative effect of gender, age, liver function, and body size on the population pharmacokinetics of paclitaxel in patients with solid tumors. Clin Cancer Res 2006; 12((7 Pt 1)): 2150–2157.
36. Rodriquez C, Calle EE, Fakhrabadi-Shokoohi D, Jacobs EJ, Thun MJ. Body mass index, height, and the risk of ovarian cancer mortality in a prospective cohort of postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:822–8.
37. Greer JB, Modugno F, Ness RB, Allen GO. Anthropometry and the risk of epithelial ovarian cancer. Cancer 2006;106: 2247–57.
38. Farrow DC,Weiss NS, Lyon JL, Daling JR. Association of obesity and ovarian cancer in a case–control study. Am J Epidemiol 1989;129:1300–4.
39. Szamborski J, Czerwinski W, Gadomska H, Kowalski M, Wacker-Pujdak B. Case control study of high-risk factors in ovarian carcinomas. Gynecol Oncol 1981;11:8–16.
40. Engeland A, Tretli S, Bjo¨ rge T. Height, body mass index and ovarian cancer: a follow-up of 1.1 million Norwegian women. J Natl Cancer Instit 2003;16:1244–8.
|
Yazan
|
Bu makaleden alıntı yapmak
için alıntı yapılan yazıya aşağıdaki ibare eklenmelidir: "Over Kanserleri ve Obezite" başlıklı makalenin tüm hakları yazarı Dyt.Esra GÜLTEKİN'e aittir ve makale, yazarı tarafından TavsiyeEdiyorum.com (http://www.tavsiyeediyorum.com) kütüphanesinde yayınlanmıştır. Bu ibare eklenmek şartıyla, makaleden Fikir ve Sanat Eserleri Kanununa uygun kısa alıntılar yapılabilir, ancak Dyt.Esra GÜLTEKİN'in izni olmaksızın makalenin tamamı başka bir mecraya kopyalanamaz veya başka yerde yayınlanamaz. |
Beğenin 
Yazan Uzman
|
| Makale Kütüphanemizden | ||||
|
obezite, over kanseri, yumurtalık kanseri, şişmanlık, rahim kanseri, kemoterapi ve beslenme, over kanseri ve beslenme, yumurtalık kanseri ve beslenme
Sitemizde yer alan döküman ve yazılar uzman üyelerimiz tarafından hazırlanmış ve pek çoğu bilimsel düzeyde yapılmış çalışmalar olduğundan güvenilir mahiyette eserlerdir. Bununla birlikte TavsiyeEdiyorum.com sitesi ve çalışma sahipleri, yazıların içerdiği bilgilerin güvenilirliği veya güncelliği konusunda hukuki bir güvence vermezler. Sitemizde yayınlanan yazılar bilgi amaçlı kaleme alınmış ve profesyonellere yönelik olarak
hazırlanmıştır. Site ziyaretçilerimizin o meslekle ilgili bir uzmanla görüşmeden, yazı içindeki bilgileri kendi başlarına kullanmamaları gerekmektedir. Yazıların telif hakkı tamamen yazarlarına aittir, eserler sahiplerinin muvaffakatı olmadan hiçbir suretle çoğaltılamaz, başka bir
yerde kullanılamaz, kopyala yapıştır yöntemiyle başka mecralara aktarılamaz. Sitemizde yer alan herhangi bir yazı başkasına ait telif haklarını ihlal ediyor, intihal içeriyor veya yazarın mensubu bulunduğu mesleğin meslek için etik kurallarına aykırılıklar taşıyorsa, yazının kaldırılabilmesi için site yönetimimize bilgi verilmelidir.
