OTOTOKSİSİTE


Ototoksisite tedavi nedenli işitme kaybı ya da dengesizlik ile sonuçlanan odituar ya da vestibuler disfonksiyonu tanımlar. Ototoksisite tipik olarak bilateral yüksek frekanslı NSİK ve tinnitus ile ilişkilidir. Kayıp geçici olabilir fakat genellikle irreverzibldir.



• Ototoksitede en sık semptom tinnitustur.
• Ototoksite riskini arttıran durumlar:
o Böbrek yetmezliği
o Karaciğer yetmezliği
o Bağışıklık yetersizliği
o İleri yaş
o Ototoksite öyküsü
o Ototoksik ajanların birlikte kullanımı
o Gürültüye maruz kalma
o Önceden NSİK olması
o Kollejen vasküler hastalıklar




Aminoglikozidler:
Aminoglikozid tedavisinde %33 hastada odyometrik değişiklikler görülür. Vestibuler toksisite de iyi tanımlanmıştır ve %4 hastada görülür. Aminoglikozidlerin değişken koklear ve vestibulotoksik etkileri vardır. Streptomisin ve gentamisin primer olarak vestibulotoksik, amikasin, neomisin, dihidrostreptomisin ve kanamisin kokleotoksiktir. Ototoksisite genellikle yüksek frekanslarda başlar. Bazı toksisite mekanizmaları tanımlanmıştır. Bunlar: bozulmuş RNA, DNA, protein sentezi, prostoglandin ve mukopolisakkaritlerin bozulmuş sentez ve degradasyonu, metabolizma ve iyon transportunda bozukluk. Risk faktörleri: 1- Tedavi süresinin 2 haftadan uzun olması. 2- Artmış serum düzeyleri. 3- Uç yaşlar. 4- Ototoksisite aile hikayesi. 5- Diğer ototosik ilaçlarla birlikte uygulama(özellikle loop diüretikleri ile birlikte). 6- Böbrek hasarı. Semptomlar yüksek frekanslı işitme kayıplarını içerebilir ve tinnitus, dengesizlik, osilopsi, kulak dolgunluğu olabilir.
Streptomisin: Odituar sistemden çok vestibuler sistemi etkiler
Neomisisn: Oral ve yüksek doz uygulandığında kokleotoksiktir. Ana olarak otik ve otototopikal ajan olarak kullanıldığında efektif.
Kanamisin: Neomisinden daha az toksik, saf ototoksik.
Amikasin: Çok az vestibuler toksik, yan etkileri primer olarak odituar sisteme
Gentamisin: Vestibulotoksik.
Diğer ototoksik antibiyotikler: Vankomisin, eritromisin, azitromisin





• En az ototoksik aminoglikozit(AG) Netilmisin’dir.

• Netilmisin: En güvenli aminoglikozid

• G ototoksitesi gözlenen hastaların yarısından fazlasında 1 hafta – 6 ay arasında düzelme olur.
• AG tedavisi kesildikten 2-3 hafta sonra düzelme olmamışsa kalıcı hasar riski yüksektir.
• Osilopsi: Vestibüler fonksiyonların total bilateral yokluğu sonucu oluşur. Okülomotor fonksiyon kaybı vardır.
• Dihidrostreptomisin:
o Dozdan bağımsız olarak şiddetli kokleotoksik etkisi vardır.
o Klinik kullanımı yoktur.
• Streptomisin:
o Vestibülotoksiktir.
o Hastaların %60-70’inde vestibüler semptomlar 14 gün 2 gr ilaç kullanımından sonra ortaya çıkar.
o Çocuk dozu 15-30 mg/kg/gün’dür.
• Gentamisin:
o Vestibülotoksiktir.
• Kanamisin:
o Unilateral işitme kaybı yapma ihtimali en yüksek AG.
o Kokleotoksik.
• Tobramisin:
o Kokleotoksik.
• Amikasin:
o Çok az kokleotoksik, vestibüler etkisi daha da az.
o Unilateral işitme kaybı yapabilir.
• Neomisin:
o Çok kokleotoksik.
o Parenteral kullanımı yok.
• Neomisin, streptomisin, kanamisin geç dönemde (1-2 hafta) kokleotoksik etkilerini gösterebilir.
• AG antimikrobial etkilerini 30s ribozomal alt birim üzerinden gösterirler.
• AG’ler:
o Mitokondri ve hücre membranı fosfolipidlerine bağlanarak membran geçirgenliğini arttırırlar.
o Bu etki hücre dışına Mg kaybı yapar ve hücre ölür.
o Ayrıca aminoglikozitler Ca duyarlı K kanallarını etkileyerek de ototoksik etki gösterirler.
o AG ayrıca O2 radikalleri ile de ototoksite yaparlar.
• AG’ler Asyalılarda daha çok ototoksik etki gösterirler.
• AG’lere ailesel yatkınlık vardır.
• AG toksitesine
o Tip I hücreler Tip II hücrelere göre
o Bazal hücreler Apikal hücrelere göre
o Dış tüylü hücreler İç tüylü hücrelere göre daha duyarlıdır.
• AG toksitesine duyarlılık:
o Krista ampullaris > Makula utriküli > Makula sakkuli
• Deneysel olarak AG toksitesini azaltan maddeler:
o Glutatyon
o Tiroksin
o Fosfomisin
o a-lipoik asit
o Beyin-kökenli nörotrofik faktör
o Nörotrofin-3
o 4-metilkatekol
o İnsülin ve dönüştürücü büyüme faktörü-
o Dizosilopin (N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti)
o Salisilatlar
Antineoplastik Ajanlar:
Cisplatin ve daha az oranda karboplatin. Otoksisitenin mekanizması multifaktoriyeldir, özellikle serbest radikal üretimi ile ilgili. Platinım stria vaskularise bağlanır ve koklea bazal kıvrımındaki dış tüy hücrelerinin ölümüne neden olur. Bunun sunucunda işitme kaybı ve tinnituys gelişir. Risk faktörleri: 1- Yüksek doz ve artmış siklus sayısı. 2- Kraniyal irradiasyon. 3- Uç yaşlar. 4- Dehidratasyon. 5- Diğer ototoksik ilaçların birlikte kulanımı Sisplatin:

o Daha çok kokleotoksik.
o Hastaların %7’sinde görülür.
o İşitme kaybı dozla ilişkili ve kümülatiftir.
o Tinnitus gelip geçici ve bilateraldir.
o Ototoksik etki tedavi başladıktan sonra 2 günde izlenir ve tedavi kesildikten 7 gün sonra düzelir.
o Çocuklarda işitme kaybı daha çok görülür bu çocukların daha çok kranial RT almasına bağlanmıştır.
• Karboplatin:
o Kokleotoksiktir (daha az).
o İşitme kaybı dozla ilişkili ve kümülatiftir.
o İşitme kaybı 8000-12000 Hz’dedir.
• Sisplatin ototoksitesini azaltan ajanlar:
o Lazaroidler (serbest O2 radikalleri temizleyiciler)
o Sodyom tiyosülfat
o Fosfomisin (phosphonic asit antibiotic)
o Dietilditiokarbamat
o Ebselen
o Lipoik asit
o 4-metiltiobenzoik asit
o Metalloenzim inhibitörleri
o D-metionin
o B vitamini
Loop Diüretikler:
Ototksisitenin meydana gelişi uygulanan doza, infüzyon hızına, renal hasar hikayesine, birlikte diğer ototoksik ilaçların alınmasına bağlıdır. Hayvan çalışmalarında stria vaskularisin etkilendiği gösterilmiş.

•
o Etikrinik asit %0.7
o Bumetanid %1.1
o Furosemid %6.4 işitme kaybı yapar.
• Furosemid geçici, Etikrinik asit ise kalıcı işitme kaybı yapar.
• Desferroksamin:
o Talasami major ve Diamond-Blackfan anemisi hastalarında üriner demir atılımı arttırmak için kullanılır.
o %24 oranında kokleotoksik etki gösterir.
• Antiinflematuar ilaçlardan:
Salisilat:
Ototksisite insidansı %1 ve düşük dozlarda uygulansa bile en sık yaşlı hastalarda görülür. Risk faktörleri: yüksek doz, ileri yaş ve dehidratasyon ile ilgilidir. Tinnitus ve reverzibl flat NSİK gelişir. Mekanizma multifaktoriyeldir ve morfolojik değişikliklerden çok metabolik değişiklikler ile ilişkilidir. Tedavide sıvı verilmesi, alkalin diürez, oksijen ve mekanik ventilasyondur. (ileri vakalarda)

o İbuprofen
o Piroksikam işitme kaybı ve tinnitusa sebep olabilir.
Sadece topikal ajan kullanılarak oluşan ototoksite oranı %3.4’tür.
• Otomikoz tedavisinde klotrimazol, mikonazol veya tolnaftat güvenle kullanılabilir.
Siproflaksosin damlalarının iç kulakta hasar yapmadığı gösterilmiştir.

.
• %0.3’lük oflaksosintopik solüsyonu FDA onayı alan tek topikal ajandır

• Kinin İşitmekaybı genellikle NSİK ve reverzibldir.karakteristik sensorinöral çentik 4000 hz’de oluşur. İrreverzibl işitme kaybı nadirdir
.
• Diğer ototoksik ajanlar: Kenopodyum yağı, karbonmonoksit, karbondisülfit, arsenik, kurşun, civa, potasyum bromat, trikloretilen, toluen, sitiren, ksilen, benzol, bifosfonat, propanolol, bromkriptin, kinidin, kokain, heksan, pentobarbital, metalamin mandelat, tetanus antiserumu, yüksek doz ampisilin.
• Erişkinlerde ototoksite erken tanısında yüksek frekans odiyometri; çocuklarda ise otoakustik emisyon kullanılır.
• Kalorik testle oluşmuş nistagmusun yavaş fazında azalma, erken vestibülotoksik etkilenmeyi gösterebilir.
• Tüylü hücrelerde hasar oluştuğunda sensorial epitel destek hücreler mitoz ve diferansiasyon ile yeni tüylü hücreler oluştururlar.


TEİKOPLANİNİN KLİNİK OTOTOKSİSİTESİ
Teikoplaninin ototoksisitesi için literatürde bulunan güçlü kanıtlar yoktur. Teikoplaninin ototoksisitesini nonototoksik standart olan kloksasilin ile karşılaştırmak için odyometri yapılmış. Teikoplanin ile tedavi edilen 12 hastanın işitme eşikleri zaman boyunca anlamlı yükselme göstermiş, koloksasilin ile tedavi olan 5 hastanın eşikleri tedavi boyunca anlamlı olarak düşmüş. İşitmedeki bu iyileşme klinik durumdaki düzelmeye atfedilmiş.