GİRİŞ ve ÖZET:

İdyopatik ödem , vucud ağırlığında artışla gözlenen, gerçek nedenleri tam olarak bilinmeyen ; sodyum ve tuz tutulumuna bağlı olarak gelişen, intermittant ödemle nitelikli bir sendromdur (1-4). Bu seminerde olası etyopatogenez nedenleri , tanı ve sağaltımı üzerinde durulacaktır. İdyopatik ödem, ilk defa Mach ve arkadaşlarınca 1955 yılında bir olgu sunumu şeklinde yayınlanmıştır (1). Daha sonra bu olguda sekonder hiperaldesteronizm olduğu saptanmıştır. İdyopatik ödem ; '' siklik ödem , peryodik ödem , stres ödem , distres ödem , periodic swelling '' olarak da tanımlanmıştır. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte sekonder hiperaldesteronizm, böbrek dopamin sistemindeki salınım kusurları , primer hipotalamus anormalikleri, tiroid patolojileri, damar duvar yapısı ve kapiller sfinkter yapısındaki kusurlar; patogenezde öne sürülmüştür.
Tanısı; ödem yapabilecek diğer patolojilerin dışlanması ile konulmaktadır. Karaciğer , kalp, böbrek, gastrointestinal, tiroid, pankreas, alt extremite gibi organ ve sistemlerle ilişkili ödem yapabilecek nedenler araştırılmalıdır. Depresyon, bulimia, anorexia nervoza sorgulanıp incelenmelidir. Sürekli olarak diüretik, laksatif, purgatif ve ilaç kullanımı araştırılmalı, çoğu ilaç ödem yapabildiğinden, ilaç kullanımı özellikle sorgulanmalıdır. Günlük ağırlık izlemi, günlük idrar çıkışı, menstrüel siklüs düzeni, diyet içeriğinin bilinmesi önem taşır. Günlük diyetteki Sodyum miktarı 10-30 gram olmasına karşın ,tuzlu diyetlerde bu çok yüksek miktarlarda olmaktadır (1-3).
İdyopatik ödem erkeklerde de görülmekle birlikte daha sık olarak kadınlarda gözlenmektedir. Sık olarak 3. ve 4. dekatlarda gözlendiği bildirilmiştir. Menarşdan önce gözlenmez. Genellikle, menstrüasyon ile birlikte başlar.Nadiren menapozun ilk döneminde de olsa gözlenmektedir. Bu menapoz süresince de devam etmketedir. Hastalarda, gün içerisinde daha fazla kilo alımı ile birlikte; nadiren yüzde de olmak üzere ayak bilekleri ile bacaklarda gode bırakan ödem, gerginlik, karında şişkinlik gözlenmektedir.
KLİNİK BULGULAR:
İdyopatik ödem; klasik olarak, ayak bileklerinde, bacaklarda ve yüzde ödemle karakterlidir. Bunlara bazen karında şişkinlikte eklenir. Gün içerisinde kilo alımı gözlenmekle birlikte bazı olgularda kilo alımı olmadan da karında ; yüzde ve extremitelerde belirgin bir gerginlik hissi, dolgunluk hissi de meydana gelebilir. Ayak parmaklarında ve el parmaklarında olduğu gibi ödem, bazen oldukça lokal olabilmektedir. Bazen hastanın sadece yüzük takmada zorluk yakınması olabilir. Ödem olmadığı halde bu sadece kendini bir gerginlik olarak da gösterebilir. Günlük ağırlıkda ki değişiklik, yakınmaların şiddeti ile ilgili olmayabilir. Thorn tarafından 54 hasta incelenerek oluşturulan İdyopatik Ödemli hasta tanı kriterleri listesinde, tanı kriteri olarak gösterilmesine karşın (Tablo:1) , günlük 1.4 kg'dan daha fazla bir ağırlık değişiminin çok üzerindeki değerlerde yakınma olamayacağı gibi, çok az miktardaki bir ağırlık değişiminde bile daha fazla yakınma meydana gelebildiği gösterilmiştir (5). Bu yüzden günümüzde Thorn 'un bu kriteri önemini yitirmiştir. Denning ve arkadaşlarınca jinekoloji polikliniğine başvuran 82 kadın arasında yapılan incelemede normal kadınlarda da gün içerisinde ağırlık artışının olduğu ve hiç bir yakınmaya neden olmadığı gösterilmiştir (6). Kadınlar üzerinde yapılan ölçümlerde 0 ile 9 paund ( 0 ile 4.5 kg kadar) arasında günlük ağırlık alımı olduğu (ortalama 2 paund yaklaşık 900 gram), abdominal çevredeki artışın 0 ile 6 inch (0 ile 15 cm) arasında olduğu (ortalama 1 inch, yaklaşık olarak 2.5 cm) gözlenmiştir. Memelerde dolgunluk, şişkinlik hissinin premenstrüel dönemde, parmak ve ellerde şişkinlik hissinin de menstrüel dönemde daha sık olduğu gözlenmiştir. Abdominal şişkinliğin de en sık menstrüel dönemde olduğu vurgulanmıştır. Bu çalışma ile ağırlık artışı ile semptomlar arasında bir ilişkinin her zaman olamayacağı gösterilmiştir. Çok az ağırlık artışı olupda ağır semptomlar gözlenen olgularda bildirilmiştir.
Başağrısı, dayanılmaz sıkıntı hissi, çarpıntı, hastaların ısrarla vurguladıkları diğer yakınmalar arasında sayılabilir. Ödem gün içerisinde ayakta durmakla artmakta, sıcak su uygulanması da ödemi artırmaktadır. Hastalarda duygusal ve psikolojik bozukluklar da gözlenmektedir. Bu durum, Thorn' un veMc-Kendry' nin kriterlerinde de yer almaktadır. Bu hastalarda depresyona eğilim, depresyon, obsesif/kompülsif kişilik özellikleri, duygusal bozukluklar, kendi görünümünden rahatsız olma hali , normal kiloda da olsa kendini aşırı kilolu bulma yakınmaları vardır. Bu hastaların çoğunda, bu yüzden kilo verme istekleri belirgindir. Kilo vermek için laksatif, diüretik kullanma ve zaman zaman da aşırı yeme atakları vardır. Aşırı yeme atakları ile aşırı tuz ve sıvı alımı olmaktadır.Bu hastalarda diüretik kullanımı, laksatif kullanımı ve aşırı yeme atakları, ödemin ortaya çıkışını kolaylaştırmaktadır. İdyopatik ödemli ve başağrısı olan olgularda, Friedman tarafından yapılan bir çalışmada idyopatik intrakraniyal hipertansiyonla (İdyopatik KİBAS) birliktelik gözlenmiştir. Kraniyal bulguların, idyopatik ödem için uygulanan tedaviden de yarar gördüğü aynı yazar tarafından vurgulanmıştır (9) (Tablo:2).
Tablo 1. Thorn ve McKendry Kriterleri (İdyopatik Ödem Tanı Kriterleri)
Thorn Kriterleri

1. Sabah ile akşam ağırlık ölçümleri arasında 1.4 kg' dan fazla bir farkın olması
2. Ödeme neden olabilecek aktif organik nedenlerin dışlanması
3. Psikiyatrik veya emosyenel bozuklukların bulunması
(5)
Mc-Kendry Kriterleri

1. Menslerden bağımsız; gövde de üst extremilerde, yüzde gode bırakmayan ödem, 5 puan
2. Üç gün boyunca; üstüste, ( saat 08:00-20:00 arasında ), 2 paund (900 gram) veya daha fazla ağırlık alımı, 5 puan
3. Bir günde menslerden bağımsız olarak, 4 pound (1800 gram) veya üzerinde ağırlık artışı, 4 puan
4. Şişkinlik, gerginlik, irritabilite, başağrısının ödemle birlikte gözlenmesi, 4 puan
5. Menstrüel disfonksiyon öyküsünün olması, 3 puan
6. Diabet öyküsünün olması, makrozomili doğum öyküsü, tekrarlayan düşükler hipoglisemi, bozuk glikoz toleransı, 3 puan
7. Diabet için aile öyküsünün olması veya ailede makrozomi öyküsü (9 paund -4500 gram- ve üstü), 2 puan
8. Nevrotik yapı veya otonomik bozukluk, 2 puan
9. Obezite,1 puan
10. 20-60 yaşları arasında olması,1 puan
Toplam:30

30 üzerinden en az 15 puanın olması İdyopatik ödem için tanı koydurucudur (7).












Tablo:2 Anand ve arkadaşlarınca yapılan çalışmada İdyopatik Ödemli olgularda birlikte gözlenen Semptomlar (8).


1. Piskolojik
25 (86.2%)
(a) yorgunluk
25 (86.2%)
(b) Anksiyete
23 (79.3%)
(c) Depresyon
03 (10.3%)
2. Otonomik
25 (86.2%)
(a) Çarpıntı
21 (72.4%)
(b) Postural senkop
07 (24.1%)
(c) sıkıntı yakınması
03 (10.3%)
3. Gastrointestinal
19 (65.5%)
(a) Nonulser dispepsi
16 (55.2%)
(b) Iritabl Kolon Sendromu
03 (10.3%)
4. Ayrıca
(a) Obesite
14 (48.3%)
(b) Diabetes mellitus
2 (6.9%)
(c) Diuretik Kullanımı
12 (41.4%)

TANI :

Tanı herşeyden önce, su ve tuz tutulumu yapan diğer nedenlerin dışlanması ile konulur (Tablo:3). İyi bir öykü, fizik bakı ve laboratuvar yöntemleri ile bunlar kolaylıkla dışlanır. Hastaların günde aldıkları sıvı miktarı, çıkardıkları idrar, kullandıkları ilaçlar da özellik gösterir. Bayan hastalarda menstrüel siklüs özellik göstermektedir. İdyopatik ödemli hastalardaki ödem, menstrüel siklüsden bağımsızdır. Bunun için hastalardan, menstrüel siklüs dönemlerinde, sabahları ve akşamları ağırlıklarını tartmaları istenmelidir. Bu ölçümler mümkünse eşzamanlarda yapılmalıdır. İdyopatik ödem yakınmaları ile gelen hastalarda bazen abartılı olacak şekilde günde 6-9 kg arasında ağırlık değişimi yaşadıklarını söyleyebilirler. Bu olanaksızdır. En azından bu miktarda da sıvıyı almaları gereklidir. Bazen de hastalarda gerçekten böyle bir yakınma olmayabilir. Sadece ilgi çekme amacıyla bu yakınma dile getirilir.
Hastaların kardiyak, pulmoner, karaciğer, böbrek fonksiyonları araştırılmalıdır. Hastanın barsak düzeni ısrarla sorgulanmalıdır. Protein kaybettirici bir malabsorbsiyon var mı yok mu araştırılmalıdır. Hastada diabet sorgulanmalıdır. Bazen ödem, yeni başlayan bir diabetin ilk bulgusu da olabilir. Glıkoz tolerans bozukluğu araştırılmalıdır. Hastalarda tiroid patolojisi araştırılmalıdır. Mixödemle birlikte gözlenen ödemin, tiroid patolojisinin sağaltımıyla düzeldiği gözlenmiştir. Angioödem sorgulanmalıdır. Kardiyomiyopati , karaciğer siroz tabloları olmasına karşın da yanlışlıkla idyopatik ödem tanısı alan hastalar vardır (10). Hastaların tam idrarı, idrarda protein miktarı, idrardaki sodyum miktarı , serum düzeyleri ile birlikte araştırılmalıdır. Renal patolojiler böylece dışlanmalıdır (1-4).
Bacaklardaki ödem, venöz ve lenfatik tıkanıklık nedeni ile gelişebilmektedir. Ailesel lenfatik ödemli olgular vardır. Çoğu ilaç su ve sodyum retansyonuna neden olmaktadır. İlaçlar sorgulanmalıdır (1-4).

Tablo-3: Periferik Ödemin Nedenleri,
Sodyum Absorbsiyonunun ve Sıvı Basıncının Artması
A- Sistemik Nedenler B- Bölgesel Nedenler
a. Sekonder hiperaldesteronizm İliak kompresyon sendromu, malignensi
b. Konjestif Kalp yetmezliği Venöz Trombozlar
c. Restriktif kalp hastalıkları Venöz Valv. Yetersizlik (Milroy H.)
d. Konstriktif Perikardit External bası veya travma
e. Karaciğer Yetmezliği Kompartıman Sendromu
f. Sıvı yüklenmesi Popliteal Kist
· Diüretik kullanımı Gastroknemius kasının baş kopukluğu
· Laksatif bağımlılığı Refleks Sempatik Distrofi
Kronik Diyare Travma, lenfatik obstrüksiyon
İnfeksiyon (Cat-scratch Fever gibi),
İnfestasyon (Filariasis gibi)
İyatrojenik (Cerrahi veya radyasyon sonrası)
g. Böbrek Yetmezliği
h. Metabolik
· Diyabet, İntrarenal dopamin akt.
· Karbonhidratlı diyet
Azalan Onkotik Basınç
A- Azalan albümin sentezi
· Malnutrisyon/malabsorbsiyon,
· Beriberi, Siroz
B- Artan Albümin Kaybı
· Yanıklar
· Böbrek hastalıkları
· Cushing H./Sendromu
· İnflamatuar barsak hastalığı
· Preeklempsi, hipoproteinemi sendromları
Arteriyal Dilatasyon ve Permiabilitedeki Artış
· Histamin salınımı, angioödem
· Vaskülitler
· Serum hastalığı
Diğerleri
Lipidemi
İlaçlar
Tiroid Patolojileri
Ve İDYOPATİK ÖDEM

Powell AA, Armstrong MA: Peripheral edema. Am Family Physician 55:1721-1726, 1997. den uyarlanmıştır) (11)


Tablo-3: Periferik Ödemin Nedenleri,
Tablo 4. Periferik Ödeme Neden olan Bazı İlaçlar
Antidepresantlar Antipsikotikler

Monoamine oxidase inhibitörleri klorpromazin

Antihipertansifler

Beta-blokerler

Calsiyum kanal blokerleri

Clonidine (Catapres)

Diazoxide (Proglycem)

Guanethidine (Esimil, Ismelin)

Hydralazine (Apresoline, Hydra-zide)

Methyldopa (Aldoclor, Aldomet)

Minoxidil (Loniten)

Hormonlar

Estrogen Fluidrokortizon

Progesterone

Testosterone

Nonsteroidal antiinflammator İlaçlar Carbenoxolone


(Powell AA, Armstrong MA: Peripheral edema. Am Family Physician 55:1721-1726, 1997. den yararlanılarak düzenlenmiştir) (11).
Olgularda anjiyoödem özellikle araştırılmalıdır. 1992 de Agostini ve ark. ca yapılan bir çalışmada 899 tekrarlayan nonhidrostatik, non-hipotonik ödemli olgu detaylı fizik bakı ve öykü, soygeçmiş sorgulamalarından geçirilerek tam kan, tiroid hormonları, cryoglobulin, c3,c4,c1 inh., Total IgE, deri testleri uygulanmıştır. 4 subgrubda toparlanacak şekilde anjiyoödemli olgular gruplandırılmış, %73 olguda histamine bağımlı anjiyoödem, %23 olguda ise C1-esteraz eksikliğine bağlı anjiyoödem saptanmıştır. Çok küçük bir grubda ise farmakolojik nedenlere bağlı anjiyoödem saptanmıştır. 3 olguda ise sistemik kapiller leak sendromu saptanmıştır. Geride kalan olgularda ise İdyopatik ödem tanısı konulmuştur (12).
Çok nadir olmakla birlikte bazen tam olarak tanılanmayan olgularda; aldesteron/renin oranı ve andidiüretik hormon düzeyleri bize yardımcı olabilir.Aldesteron/renin oranı hastada normal potasyum düzeyi varken primer hiperaldesteronizmin tanılanmasında yardımcı olabilir. ADH düzeyleri bize azalan serum düzeylerini ve artan üriner osmalaritenin açıklanmasında yardımcı olabilir. Ülkemizde güncel olarak uygulanmamakla birlikte gerekiğinde bazı gelişmiş merkezlerde kromotografik yöntemlerle kullanıldığı düşünülen diüretik ler saptanmaktadır. 20 cc kadar idrar bu drogları saptamak için yeterlidir. Aynı şekilde kanda da saptanabilmektedir. Serum elektrolitlerinin ölçümü yanında ayrıca diyaresi olsun olmasın gaytadaki elektrolit oranları bize laksatif kullanımı hakkında bilgi vermektedir. Diyarenin olmasında ve hastada non-anyonik gap'lı metabolik asidozun varlığında laksatif bağımlılığını araştırmak gerekir. Gaytadaki magnezyumun yüksek oranda bulunması bize magnezyum içeren laksatif kullanıldığını gösterir. Ayrıca fenoltaleyin, bisacodyl, senna/cascara da kromatografik yöntemlerle kolaylıkla saptanabilmektedir. Aşırı sıvı yüklenilmeside idyopatik ödemle karışabilir.Bu olgulara sıvı-yüklenme testleri uygulanabilir(1-4)

ETYPATOGENEZ:

İdyopatik ödemin patogenezinde primer anormalik su ve tuz tutulumdan kaynaklanmaktadır. Buna neden olan etyolojik etkenler aşağıdaki gibi sıralanmıştır.
Olası Etyolojik Etkenler

Postura bağlı Anormalikler:
Dik pozisyonda olmanın meydana getirdiği özellikler tablo-5 de gösterilmiştir. Bu özellikler idyopatik ödemli olgularda abartılı şekilde ortaya çıkar. Suzuki ve arkadaşlarınca yapılan bir çalışmada; 8 idyopatik ödemli olgu ile 5 kontrol normal olgu idrar volümleri, idrar içerikleri, renal fonksiyonları, elektrolit exkresyonları ve plazma aldesteronları açısından karşılaştırılmıştır (13). Bu çalışmada idyopatik ödemli olgularda daha belirgin olmak üzere bütün olgularda dik durmakla idrar volümünde ve elektrolit exresyonunda belirgin azalma olduğu plazma aldesteron ile renin aktivitesinde ise artış olduğu böbrek fonksiyonlarında ise değişikliğin olmadığı saptanmıştır (16).
Tablo: 5 Dik Pozisyonun Oluşturduğu Fizyolojik Yanıtlar.
ARTANLAR
AZALANLAR

Periferik vazküler direnç
Stroke volümü ve kardiak index

Nabız sayısı
sodyum, potasyum, kalsiyum exresyonu

Plazma renin aktivitesi
GFR ve renal plazma akımı

Norepinephrine
Plasma atrial natriuretik hormon

Antidiuretik hormon
Powell AA, Armstrong MA: Peripheral edema. Am Family Physician 55:1721-1726, 1997. 'den uyarlanmıştır) (11)


Renal sempatik aktivite




Tilt testi ile hastalar 80 derece dik olacak pozisyona getirilerek yapılan bir çalışmada idyopatik ödemli olgularda, dik pozisyonda olmanın meydana getirdiği su ve tuz tutulumundaki değişiklikler gözlemlenmiştir (14). Bu çalışmada ortostatik sodyum retansiyonunun belirgin olarak artığı, aynı şekilde kırmızı hücre hacimlerinde de artış gözlendiği vurgulanmıştır. Bu iki süreçde kendini extraselüler hacimde sıvıda azalmaya neden olduğu görülmüştür. Bu tablonun meydana gelmesi, aldosteron ve renin etkinliğinde artışa yol açmaktadır.
İdyopatik ödemin sebebi ne olursa olsun uzun süre dik pozisyonda durma ile ödemin arttığı bilinmektedir. Gerçekten bir müddet düz yatmak semptomların bir çoğunu geriletmektedir. Normal kişilerde de uzun süre ayakta durmak su ve sodyum atılımında azalmaya sebep olmaktadır. Bazı çalışmalarda idyopatik ödem tanısı alan hastaların bir süre önce diüretikleri bıraktıkları ya da halen almakta oldukları bilinmektedir. Diüretiklerin kesilmesine karşın aşırı su ve sodyum tutulumunun olası sebebi aşırı diüretik kullanımına bağlı juxtaglomerüler aparat hiperplazisi gibi görünmektedir. Bu durumda ayakta durma ile renin ve aldosteron yanıtı abartılı olacaktır (1,18).

Renin -aldosteron aksı

İdyopatik ödem üzerine yapılan ilk çalışmalarda, hastalarda renin ve aldosteron seviyelerinde artış olduğu ya da ayakta durma ile renin ve aldosteronun yanıtlarının abartılı olduğu düşünülmüştür . Buna destek olarak da idyopatik ödemli hastalara dik pozisyonda kaldıklarında, captopril veya spironolactone verildiğinde normal gruplara göre daha fazla idrar çıkışı olduğu ve sodyum eksresyonuna neden olduğu ileri sürülmüştür. Günümüzde ise çoğu araştırmacı bu duruma daha önce kullanılan diüretiklerin sebep olduğunu ileri sürmektedirler. Eğer, hastada daha önce uzun süreli diuretik kullanım öyküsü varsa, bu hastalarda juxtaglomerüler hiperplaziye bağlı olarak renin ve aldesteon düzeylerinde yükseklik gözlenmiştir. Ayrıca; bir hastada renin veya aldosteron seviyeleri artış gösteriyorsa, diüretik kullanımının dışında, hasta da sodyum kaybıda olabilir. Yeterince sodyum almamış olabilir. Bütün bunlardan dolayı plazma renin aktivitesi ve aldosteron seviyesi mutlaka 24 saatlik idrarda sodyum miktarı ölçülmek kaydı ile değerlendirilmelidir. Çünkü hasta diüretik kullanmıyorsa dahi tuz alımını kısıtlamış olabilir. Aldosteronunun diüretik kullanmayan idyopatik ödemli hastalarda normal seviyelerde bulunmasıyla, aldosteron odaklı hipotezlerden uzaklaşılmıştır (1-2).

Antidiüretik hormon (ADH)

İdyopatik ödemdedik pozisyonla ilgili su ve sodyum atılım bozukluklarının olması araştırmacılara ADH sekresyonunda anormalliklerin olabileceğini düşündürtmüştür. Thibonnier ve ark. su yüklemesi yapıldığında idrar ADH seviyesinin idiopatik ödemli hastalarda normal supresyonunu göstermediğini saptayarak, postural ADH salınımını kontrol eden mekanizmalarda bir defekt olduğu şeklinde ifade etmişlerdir (1,15). Ancak bu sonuçların önceki diüretik kullanımına bağlı olmadığı düşünülse de dik pozisyonda artan ADH salgısının ne şekilde ödeme yol açacağı açık değildir. ADH sekresyonunda artışın sodyum seviyesinde azalma ile ilgili olduğu ancak fazlalığının su ve sodyum tutulumuna sebep olmadığı iyi bilinmektedir, dolayısıyla artmış ADH sekreyonunun idyopatik ödem patogenezinde direk bir rol almadığı düşünülmektedir .

Atriyal Natriüretik Faktör (ANF):

Atriyal Natriüretik Faktör bir peptid olup, infuse edidiğinde; sodyum ve kalsiyum atılımına neden olur.Renal vasküler yatakta vazodilatatör ve damar yapılarında da vazokonstriktör olarak rol oynar. Bir çok çalışmacı idyopatik ödemin etyopatogenezinde natriüretik faktörün salınımında bir kusur olduğundan bahsetmişlerdir. Mach ve Favre idyopatik ödem tanısını alan 6 hastayı tuz kısıtlamasından sonra değerlendirdiklerinde 3 hasta da natriüretik faktör düzeyinin yüksek olduğu gözlenmiştir. Anderson ve Streeten tarafından idyopatik ödem tanısını almış 65 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada normal olgular ile idyopatik ödemli olgular arasında, plazma ANF ile idrar sodium oranları arasında belirgin bir fark gözlenmemiştir (16-17).

Hipotalamik bozukluklar

İlk yapılan çalışmalarda, idyopatik ödemli olgularda Prolaktin salınımının artığı saptanmıştır. Young ve ekibi tarafından yapılan bir çalışmada (14 idyopatik ödem tablosunu taşıyan kadın ile 6 normal kadın); 2 kadında bazal prolaktin düzeyinde artış olduğu, idyopatik ödemli bazı hastalarda da, LH ve FSH salınımlarının, LHRH ve TRH' e yanıtlarının artığı saptanmıştır (28). Ancak prolaktin düzeyindeki artışında belirgin bir anlam ifade etmediği çalışmacılar tarafından ifade edilmiştir. Geriye doğru hasta öyküleri incelendiğinde, bu hastalardan 3'ü halen diüretik aldığı, sekiz tanesinin ise 3 ay kadar önce bırakmış olduğu saptanmıştır. Prolaktin düzeyinin yüksekliği de bu 2 hastada ilişkisiz olarak yorumlanmıştır. Bu çalışma hipotalamik bozuklukların idyopatik ödemli hastalarda sıkça rastlanan psikolojik bozukluklarla ilgili olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Hipotalamik bozuklukları destekleyen bazı yayınlarda idyopatik ödemli hastalarda prolaktin seviyesinin yüksek bulunduğu ve hastaların bromokriptine iyi yanıt verdiği bildirilmektedir.

Adrenokortikotropik system

Dekstroamfetamine sulfat'ın kullanıldığı bir çalışmada ilacın verilmesinden 30, 60, 90 dakika sonra yapılan ölçümlerde idyopatik ödem tanılı hastalarda daha düşük sodyum, daha yüksek üre nitrojeni, aldosteron ve renin aktiviteleri saptandığı bildirilmiştir. D-amfetamin hem hasta hem de kontrol grubunda aldosteron ve renin aktivitelerinin azalmasına yol açtığı görülmüş, hasta grubunda plazma adreno- kortikotrop hormon düzeyi daha düşük, buna karşın metenkefalin seviyeleri daha yüksek olarak bulgulanmıştır. Bu sonuçlar; idyopatik ödemin etyopatogenezinde; adrenokortikotirop hormonun ve enkefalinlerin sendromda rol oynuyor olabileceği düşüncesinin oluşmasına neden olmuştur (19).


Sempatik sistem

Dopamin; acaba idyopatik ödem etyopatogenezinde rol oynayabilir mi sorusu ile yapılan çalışmalarda daha once bazı idyopatik ödemli olgularda bromkriptin kullanan hastalarda daha fazla kilo alımı bu konuda bazı araştırmaların yapılmasını sağlamıştır. Prolaktin belirgin bir natriüretik hormon olup aldesteron ve renin sekresyonunu baskılar. Azalan renal dopamine exresyonu, aldesteron ve renin düzeylerinde artış ile gösterir. Bu da sodyum retansiyonun artmasına yol açar. Kuchel ve ekibince yapılan çalışmaya 16 normal ve 16 idyopatik ödemli olgu alınmış, bu çalışmaya gore; tuz yüklenmesiyle idyopatik ödemli hastalarda normal kontrollere göre daha fazla kilo alımı, sistolik ve diyastolik basınçlarda daha fazla artış, buna karşın daha az üriner sodyum ve serbest dopamin exresyonu olduğu bildirilmiştir Catania ve ark. çalışmasında idiopatik ödemli hastalarda bromokriptin tedavisinden sonra normal kontrollere göre daha fazla ortostatik kilo alımı, dik pozisyonda daha fazla epinefrin ve norepinefrin değerleri elde edildiği bildirilmektedir. Yazarlar sonuçlarını idyopatik ödemli hastalarda sempatik sinir sisteminin dopaminerjik regülasyonunun azaldığı şeklinde yorumlamışlardır. Sowers ve arakadaşlarınca yapılan bir çalışmada ise ; ödemli hastalarda dik pozisyona aldosteron ve PRL yanıtlarının dopaminerjik inhibisyonunun azaldığı savunulmaktadır. Ancak bu çalışmalarda hastaların diüretik kullanıp kullanmadıkları bildirilmemiştir. Norbito tarafından yapılan bir çalışmada ; dopamin antagonisti olan metoclorpramid kullanılmıştır. Bu çalışmada 15 normal kadın ile 9 idyopatik ödemli kadın hasta yeralmıştır. Her iki grupta da plazma aldesteron ve plazma renin aktivitelerinde artış gözlenmiştir (1).
Özetle bitmiş bulunan bütün çalışmalar sodyumun damar içerisinde azalması ,extracelüler alana kayması sırasında meydana gelen aldesteron ve renindeki aktivasyonun aynı zamanda dopaminin inhibisyonuna katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu bilgi aynı zamanda bromokriptin ya da diğer dopaminerjik ajanların , idyopatik ödemli olgularda ortostatik ağırlıktaki artışı, aldesteron ile prolaktin sekresyonunundaki değişimi de açıklar Bununla birlikte olguların çoğunda sodyum ekskresyonunun hafif bir etki yarattığı düşünülecek olursa bromokriptinin uzun süreli klinikte kullanımı tartışmalıdır. Dahası bromokriptin aynı zamanda diğer alfa adrenerjik reseptörler ile reaksiyon verdiğinden , dopaminerjik etkiye yüklenilmiş bazı etkilerin, diğer sempatomimetik etkilerle ilgili olabilir (midodrine, dextroamfetamin, efedrin gibi), yeni bazı selektif preparatlarla ilgili çalışmalar vardır. Bunların en başında selektif dopaminerjik agonist olan Fenoldopam ile AT-1 reseptör blokerleri ile ilgili çalışmalar sayılabilir (1,25).

Estrojen ve progesteron

idyopatik ödemin özellikle kadınlarda gözlenmesi nedeni ile estrojen, progesteron ve diğer seks hormonlarının dengesizliğininin idiopatik ödem patogenezinde rol oynayabileceği düşünülmüştür. Ancak hastalar ve kontroller arasında seks hormonlarının seviyeleri arasında sadece küçük kantitatif farklar saptanmıştır . Lagrue ve arkadaşlarının idiopatik ödemli hastalarda düşük progesteron ve normal estrojen seviyeleri şeklinde bazı bulguları olmuşsa da progesteron tedavisi semptomlarda anlamlı gerileme sağlamamıştır (1-4) .

Tiroid :

Tiroid patolojierinin idyopatik ödem yapabileceği düşüncesi bir çok çalışmanın yapılmasını sağlamıştır. İlk çalışmalardan birini Al Khader tarafından 1979 da yapılmış, idyopatik ödem tanılı 11 hastadan 6 sında subklinik hipotiroidi saptanmıştır (20). 1987 de Streten 169 olguluk idyopatik ödem sendromlu bir seride 16 olguda hipotiriodi saptamıştır. Jeffcoate ve Davis 9 olguluk bir küçük seride düşük veya düşük-normal T3 düzeyini saptamışlardır. Karşıt olarak da Streten' in yine aynı 169 olguluk idyopatik ödem sendromlu serisinde 8 olguda hipertiroidi saptanmıştır. Tedaviyle bu sekiz hastada idyopatik ödem tablosunda düzelme gözlenmemiştir (2). 1996 da Czapla ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada idyopatik ödemli 44 hasta ile 44 hastadan oluşan normal grupun TSH, FT3, FT4, T3, T4 düzeyleri karşılaştırılmış. Normal düzeyler içerisinde kalmasına karşın idyopatik ödemli olgularda T4/T3 oranının , normal populasyona gore daha yüksek olduğu bulgulanmıştır. Bu hastalara estrojen replasmanından sonra oranın düzeldiği görülmüştür. Buna neden olarak çalışmacılar idyopatik ödem sendromunda deiyodinizasyon defektinin varlığından sözetmektedirler.
Bütün bu çalışmalar değerlendirilecek olunursa hipotiroidi de görülen ödem, idyopatik ödemle karışabilmektedir. Tiroid hormonu kapiller geçirgenliği etkilemektedir. Normal düzeylerde de olsa tiroid hormanoları eğer alt düzeylerde ise ödem tablosu gözlenebilmektedir. Hastaların çoğunluğunda tiroid fonksiyon testleri normal çıkmasına karşın, tüm ödem sebebi ile incelenen hastalarda tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır. Tiroid hormonları normalin alt sınırlarında çıkan hastalarda subklinik bir miksödemi tanımlamak için TRH testi uygulanmalıdır.

Diabet

latent diabetik veya diabetik hastaların idyopatik ödemi andırırcasına, su ve sodyum retansiyonu görülebilir. Insülin su-tuz retansiyonuna sebep olabilir ve insülin duyarlılığında değişiklik, patogenezde rol oynayabilir. Idyopatik ödem tanılı hastaların çoğunluğunda glukoz metabolizmasında bozukluk saptanmaz, ancak karbonhidrat ve tuz alımında ani değişiklikler semptomları alevlendirebildiği görülmüştür (1-2).

Anormal kapiller geçirgenlik

Bu teorinin ilk zamanlarında geniş destek bulmasını sağlayan Edwards ve Bayliss’in çalışmalarında, idyopatik ödem vakalarında işaretlenmiş albuminin hızlı kaybolduğuna dair bulguları olduğunu bildirilmiştir (22). Valensi ve Behar 51 hasta bayan üzerinde çalışmıştır. Bunlardan 26' sının body-mass index' ı 26 ve üzerinde saptanmıştır (1). Hastaların extracellüler hacimlerinin impadancymetreleri ölçülmüş, 45 hastada belirgin artış gözlenmiştir. Daha sonra bu hastalara teknesyuma bağlı albumin verilerek ön kolda kapiller geçirgenlik ölçülmüş Obez hastaların yarısında kapiller geçirgenlikte belirgin artış gözlenmiştir. Obez hastaların %78 inde normal vucud ağırlığı ve extracellüler sıvı saptanmıştır. Bu çalışmada kontrol grubu olarak normal sağlıklı kişiler alınmamıştır. Sonuçta kapiller geçirgenlik idyopatik ödemli hastalarda fazla bulunmuş, ancak ödemli hastalarda sonuçları yorumlamak ve geçirgenliğin sonuç mu? sebep mi? olduğu sorularına yanıt vermek zordur. 1979 da Roztoil ve ark.yaptığı kontrollü çalışmada ise idyopatik ödemli hastalarda bacak kasları ve subkutan doku kapillerlerinde I-131 geçirgenliğinin arttığı ve bu durumda artmış kapiller geçirgenliğin patogenezde rol oynayabileceği yorumu yapılmıştır (23). Diyabeti olan 163 kişilik bir grupta %40 oranında kapiller geçirgenlikte bozukluk görüldüğü saptanmıştır (1).
Kapillerler seviyesinde bir defekt varsa, bu durum daha çok prekapiller sfinkterlerin refleks postural vazokonstriksiyonunda zayıflıktan kaynaklanıyor olabilir. Bu özellikle, diyabetik hastalarda ve nifedipin kullananlarda gözlenen bir durumdur (1,2).

Sitokinlerle İlişki:

Bu konuda henüz yeterli çalışma olmamakla birlikte çalışma zorlukları da buna katkıda bulunmuştur. Zürih Üniversitesi' nde Hoffmann ve arkadaşlarınca yapılan bir çalışmada 4 idyopatik ödem tanısını almış olguda sitokin düzeylerinde artış saptanmıştır. Bütün hastalarda interleukin-2 reseptör (sIL-2R) düzeyi serumda artmıştır. 3 olguda ise TNF-alpha, IFN-gamma, ve interleukin-2 düzeyinde artış saptanmıştır. Hipotez ve sonuçla ilgili yeterl,i veri olmamakla birlikte sitokinlerle endotelyal hücreler arasındaki bağlantı ileride araştırılmaya değer olabilir (24).

Yeme Bozuklukları ve Diüretik kullanımı:

İdyopatik ödem tanısı ilk konulduğundan beri ilgili otörlerin üzerinde durdukları iki temel etyopatogenezden biri ; yeme ve yeme davranışları, diğeri de psikiyatrik bozukluklardır. Bu her iki kavram Thorn' un ve Mc-Kendry' in kriterleri arasında yeralmaktadır. Yeme Bozuklukları ile ilgili olarak Bihun tarafından yapılan bir çalışmada (üniversiteli bayanlar arasında; ortalam yaş 20.8, toplam 177 olgu), %16,4 oranında yeme bozukluklarının gözlendiği, bütün bayanlar arasında da %37.9 oranında idyopatik ödem bulguları gözlendiği (Mc-Kendry skoru 11' in üzerinde olan) ve her iki patolojinin birlikteliğinin %7.4 olarak saptanmıştır. 1923 lerden beri mineralerin beslenmedeki düzeyi ile idrar sodyumu ve potasyumu arasındaki ilişki bilinmektedir. Karbonhidrattan zengin bir beslenme diyetinin, sodyum ve potasyum emilimini artırdığı, proteinlerinde sodyum excresyonunu artırdığı gözlenmiştir (29).
Pek çok hasta semptomlarının ağırlaştığı dönemlerde diüretiklerin ödem ve semptomlarını azalttığını belirtmektedirler. Ancak diüretikler su ve sodyum tutan kompanse edici mekanizmaları harekete geçirmekte ve bu mekanizmalar daha uzun etki göstermektedir. Bu nedenle diüretikler stoplandığında sodyum ve su tutulumu aşırı boyutlardadır. Diüretik bağımlılığı o denli ileri olabilir ki diüretikler kesildiğinde bu hastalarda, şiddetli kardiyovasküler yetersizlik hatta pulmoner ödem gelişebilir. Düzenli olarak diüretik alan hastalarda ödem görülebilir, hatta çok yüksek dozlarda diüretik kullananlarda bile ödem görülebilir.
Diüretik kullanma sebebi genellikle deneme amaçlı olmaktadır. Bu hastaların hemen hemen tümünde vücut görünümleri hakkında olumsuz fikirleri vardır. Normal kadınlardaki incelemeler bazı idyopatik ödemli kadınlarda başlangıç şikayetlerinin, hastaların kendi görünüm ve kiloları hakkındaki düşünceleri nedeniyle yaptıkları diyet ve sonuçta karbonhidrat-sodyum imbalansıyla ilgili olabileceğini düşündürmektedir. Gıda alımlarında zaman zaman büyük değişiklikler yapabilirler. Bir süre boyunca kilo vermeye çalışmakta, sonra sabırlarını yitirerek ard arda atıştırma krizleri gösterirler. Sodyum alımında ani artış beraberinde sodyum retansiyonunu da getirerek su tutulumu ve ödeme yol açar. Ani kilo alımı sonucunda hastada estetik yakınmalar başlar, ödem olmasa da hastanın ısrarı sonuçta doktorun diüretik yazmadaki isteksizliğini kırabilir, ya da hasta çevresinden veya arkadaşlarından bu tür ilaçları öğrenebilir. Diüretiklerin kullanılması sonuç olarak sekonder kompansatuvar mekanizmaları harekete geçirir. İlaçların bir süre sonra kesilmesi gerçekten ödem tablosunu yaratacağı için doktor diüretiksiz tedavinin olamayacağını düşünmeye başlar. Daha evvel bahsedilen plazma renin aktivitesinin yüksek bulunması ve sekonder hiperaldosteronizm, doğrudan diüretik kullanımına bağlı kompansatuvar gelişmeler olabilir. Yine diüretik kullanımı hiç şüphesiz volüm azalmasıyla da sonuçlanabileceği için juxtaglomerüler aparatda hipertrofi ve sodyum-su metabolizmasını kontrol eden diğer mekanizmalarda uzun vadeli değişikliklere yol açabilir. Bunlar diüretikler kesildikten, uzun bir zaman sonra bile aktivitelerini sürdürebilirler.
.Diüretik kullanmayan hastalar diyet yaptıklarında konstipasyon geliştiğini fark ederek bundan kurtulma yolu olarak laksatifleri kullanmaya başlarlar. Laksatifler aynı diüretiklerde olduğu gibi sodyum ve su retansiyonuna sebep olabilirler. Kimi hastalar ise fazla yemek sonrası kusmanın hem abdominal gerginliği azalttığını hem de su ve sodyum retansiyonunu gerilettiğini fark ederler . provake kusmalar başlar ve hastalar genelde bunu gizleyebilirler.
Diüretik teorisine karşıt çalışmalarda yeralmaktadır. Pelosi , Casapla ve ark. çalışmasına göre incelemeye aldıkları 102 hastadan sadece % 17.6 diüretik ve % 4.4 ünde de laksatif kullanımı söz konusu olup, yazarlara göre idyopatik ödemde , bir genetik temel olasılığı olduğu varolduğu vurgulanmaktadır (26).
Diüretik kullanmayan, diyet bozukluğu olmayan, hastalar da vardır. Bunlarda genetik yatkınlık, kapiller geçirgenlikte bozukluk , diyabet, gibi multifaktöryel etkenler rol oynuyor olabilir.


TEDAVİ

İdyopatik ödem tedavisi, nedene yönelik olarak yapılmalı ve her zaman tatmin edici değildir. Ödeme sebep olabilecek patolojileri aydınlatmak için detaylı bir anamnez şarttır. Hastaların günlük ağırlık takipleri, günlük idrar çıkışları ve yakınlarının izlenmesi de en az medikasyon kadar önemli olup tedaviyi yönlendiricidir. Bazen tedavide sadece tuzdan kısıtlı diyet ve karbonhidrat miktarının azaltılması bile yardımcı olabilmektedir. Günlük sodyum alımı 10-30mEg' ı geçmemelidir. Obez hastalarda kilonun kontrol edilmesi önemli yarar sağlayabilir. Düz yatmak, yakınmaları da azaltsa görünsü de yeterli değildir. Bütün hastalar; depresyon, yeme bozuklukları, laksatif ve diuretic kullanımı ile ilgili olarak araştırılmalıdır. dirençli ödemlerde Laksatif ve diüretik kullanan veya aşırı diyet ve atıştırma dönemleri geçirdiği öğrenilen hastalara anlayışla yaklaşılmalıdır. Aksi bir tutum hastayı daha da yalnızlığa itecek ve semptomların daha da ağırlaşmasına sebep olabilecektir.
Bazı hastalarda alt ekstremiler için kompresyon çoraplarının kullanılması yarar sağlayabilir. Sıcak uygulamanın daha çok zarar verdiği görülmüştür.
Nörolojik bazı yakınmaları da olan bazı olgularda düşük doz dopaminin yarar sağlayabildiği konusunda küçük çalışmalar olmakla birlikte yeterli değildir.
Sempatomomimetik aminler teorik olarak prekapiller sfinkterdeki ortostatik sfinkter kusurunu düzelttiği, kanın kapiller yataktaki göllenmesini azalttığı söylenmektedir. Ephedrinin 4 diyabetik nöropatili idyopatikl ödemli olguda dramatik düzelmeye neden olduğu gösterilmiştir. Bu da diyabette sfinkter kusuru ve membran kapiller geçişteki bozuklukla da ilşikisi olabilir. Ancak Ephedrinle ilgili yeterli , kontrollü başka hasta grubu yoktur. Midodrine alpha-1 adrenerjik agonist olup ilk kullanımları başlamıştır. Ancak uzun süreli kullanımı ile ilgili yeterli bir veri henüz oluşmamıştır. 11 olguda D-Amphetamin le yapılan bir çalışmada ilk 12 saatte alt extremilerde belirgin bir ödem azalması gözlenmiştir. Midodrinle benzer bir etkiyi görmek mümkün olmamıştır. Midodrinle bu etkinin daha geç bir sürede ortaya çıkabileceği söylenmiştir.
Amfetaminler, noradrenerjik sinirlerden noradrenalin salınımını sağlayarak vazokonstriktör etki sağlarlar, Dextroamfetaminin (Dexedrine), potasyum kaybını sağlayan , hipotansif etkileri gözlenen yoğun diüretik tedavilerde alternatif olarak kullanılabilir. 10 mg olarak sabah dozu şeklinde başlanır, 30mg/gün aşılmayacak şekilde tedavi devam eder. Sinirlilik, çarpıntı, uyku halli gibi yan etkileri gözlenebilmekte, diüretiklerle birlikte kullanımı taşiflaksiye neden olabilmektedir (1,2,25).

Diüretik kullanan hastalar
Diüretikler kullanan tüm hastalar bu ilaçlardan uzaklaşmalıdır. Ancak ani bir kesilme ödem gelişmesine, yüksek oranda ve uzun süreli kullanan bazı hastalarda ciddi kalp yetmezliğine ve pulmoner ödeme neden olmaktadır. İlaçlar yavaş yavaş kesilmeli, aynı zamanda hastanın diyetindeki tuz miktarı da azaltılmalıdır. Eğer hastalar günlük tuz miktarını 50 mmol civarına çekebilirlerse ödem görülme olasılığı azalır. Çoğu hastalar kısa zamanda, normal miktarda tuz tüketttikleri halde ödem gelişmediğini göreceklerdir. Hipokalemisi olanlarda potasyum tutucu diüretiklerin eklenmesi (amilorid), sekonder hiperaldesteronizm düşünülen olgularda ise Spironolakton kullanımı yararlıdır. Kombine diüretik kullanımı ; aldactazide (spironolakton ve hydroclorotyazide), Dyazide (triamteren ve hydrochlorothiazide), moduretic (amiloride ve hydrochlorothiazide) önerilebilinir. Diüretiklerin gece kullanımları daha effektif olmaktadır ancak noktüriye neden olabilmekte bu da tedaviyi güçleştirmektedir (1,2,27,28,29,31).
Diüretik kullanmayan hastalar
Bu grup hastalarda laksatif kullanımı, aşırı yemek yeme ardından kusma veya aşırıya varmış diyet ve atıştırma alışkanlıkları olup olmadığı dikkatlice sorgulanmalıdır. Normal tuz tüketiimi sırasında aldosteron veya plazma renin aktivitesinin ölçümü hastanın tuz kaybedip kaybetmediğini en iyi gösteren yöntemlerdir. Tuz kısıtlamasına karşın ödemlerinde gerileme olmayan bazı hastalarda b-bloker veya ACE inhibitörleri kullanılması önerilmektedir. ACE inhibitörleri ile düşük doz diüretik kombinasyonu denenibilinir. ACE ve ephedrinin birlikte kullanımı ile ilgili yayınlarda vardır. Propranolol kullanımı da bazı otörler tarafından önerilmekle birlikte, yeterli veri yoktur. 1986 da gingko alkoloidlerinin idyopatik ödem tedavisinde kullanılabileceğine dair bir çalışma yayınlanmış olsa da sonraları benzer etkiden bahseden bir başka çalışma olmamıştır (1,2,28,29)).
Ödem tablosu devam eden nadir hastalarda mümkün olan en düşük dozda, uzun etkili bir diüretik tercih edilebilir. Hastalara bu rahatsızlığın yaşla ilişkili bir patoloji olduğu da anlatılmalıdır.
Diğer yandan hastaların psikolojik değerlendirmeleri de yapılmalıdır. Kusmayı alışkanlık haline getiren ve laksatif kullanan hastalar tedavisi en zor hastalardır, çoğunun psikolojik sorunları vardır ve sürekli doktor değiştirirler.








KAYNAKLAR

1. Kay A, Davis C L, Idıopathic Edema,American Journal of Kidney Diseases, vol 34, no:3 (september) 1999 pp:405-423
2. Streeten , Idıopathic Edema, '' Current Therapy in Endocrinology and Metabolism'' ,6. ed. 203-205, 1997 Mosby
3. McGregor, Wardener, Idiopathic Edema, ''Diseases of the Kıdney'' , 6. ed. 2343-2352 Litle Brown and Company
4. Schrier, Edema, ''Renal and Electrolit Disorders'' 4. ed. 108-130 Litle Brown and Company
5. Thorn G.W. Approach to the patient with " idiopathic edema " or "periodic swelling". J.A.MA. 206:333, 1968
6. Denning D.W, et al. The relationship between 'normal' fluid retention in women and idiopathic edema. Postgrad Med J. 66:363,1990
7. McKendry JB: İdiopathic edema: Can Nurse 69:41-43, 1973 (Medline)
8. Anand LCA, Narula MA, Ananad MMM, Mishra LCA, Singh CW: İdiopathic edema: A missed entitiy. JAPI 39:258-259, 1991 (Medline)
9. Friedman DI, Streeten DH. Idiopathic intracranial hypertension and orthostatic edema may share a common pathogenesis. Neurology 1998 Apr 50:4 1099-104 (Medline)
10. Obeid, A.L, et al. Cardiac function in idiopathic edema. Arch Inter Med 134:253, 1974 (Medline)
11. Powell AA, Armstrong MA: Peripheral edema. Am Family Physician 55:1721-1726, 1997
12. Agostini A, Cicardi M, Porereca W.'' Peripheral edema due to increased vasculer permeability: a clinical apprasial''. Int. J Clin Lab Res 1992;21(3):241-6 (Medline)
13. Suzuki H, Fujimaki M, Nakane H, saito I, Tekeshita E, Saruta T: Effect of the angiotensin converting enyzyme inhibitör , Captopril , on orthostatic sodiumand water retention in patients with idiopathic edema. Nephron 39: 244-249, 1985 (Medline)
14. Streeten D, Dalakos T, Souma M, Fellerman H, Clift GV, Schletter FE, Stevenson CT, Speller PJ: Studies of the Pathogenesis of idiopathic oedema: The roles of postural changes in plasma volume, plasma renin activity, aldosterone secretion rate, and glomerular filtration, rate in the retention of sodium and water. Clin Sci Mol Med 45:347-373, 1973 (Medline)
15. Thibonnier MJ, Marchetti, J.P, et al: Influence of previous diuretic intake on the humoral and the hormonal profile of idiopathic edema. Eur J Clin Invest 11(1):19,1981 (Medline)
16. Mach R.S and Favre, H. idiopathic edema. Lancet 1:826,1979
17. Anderson, G.H, and Streeten, D.H.P. Effect of posture on plasma atrial natriuretic hormone and renal function during salt loading in patients with and without postural (idiopathic) edema. J Clin Endocrinol Metab 1:243,1990
18. Pelosi AJ, Czapla K, Duncan A, Henderson JB, Dunnigan MG.The role of diuretics in the aetiology of idiopathic oedema. QJM 1995 Jan 88:1 49-54
19. Bhathena SJ, Canary JJ, Smith PM, Glen ML, Gannon CA, Kennedy BW, Werman MJ. Opioid peptides, adrenocorticotrophic hormone, and idiopathic (orthostatic) edema. Am J Med Sci 1994 Aug 308:2 133-7
20. Al-Khader A, Aber G: The relatiıonship between the ''idiopathic edema syndrome'' and subclinical hypothyriodism. Clin Endocrinol 10:271-279, 1979 (Medline)
21. Czapla K, Farish E, Haynes ECM, henderson JB, Pelosi AJ Dunnıgan MG: Thyroid Function in idiopathic edema Clin Endocrinol 45:467-470, 1996 (Medline)
22. Edwards, O.M and Bayliss, R.I.S. idiopathic edema of women. Q.J. Med 45:125, 1976
23. Roztoil K, Perovsky I, Oliva I, Horky K, Marek J.Capillary diffusion capacity for I-131 and capillary filtration rate in female patients with idiopathic oedema. Cor Vasa 1979 21:1 43-50
24. Hoffmann et al. ''Idiopathic edema with increased cytokineproduction: pathogenetic link?'' J Intern Med 1998 Aug;244(2):179-82 (Medline)
25. Feldman, H.A., Jayakumar, S., and Puschett, J.B. Idiopathic edema: Arewiev of etiological concepts and management. Cardiovasc Med 3:475,1978
26. Pelosi AJ, Sykes RA, Lough JR, Muir WJ, Dunigan MG. A psychiatric study of idiopathic oedema.Lancet 1986 Nov 1 2:8514 999-1002
27. McGregor,G.A, Tasker, P.R.W, and de Wardener , H.E. Diuretic induced edema. Lancet 1:489, 1975 (Medline)
28. Young, J.B, et al: evidence for a hypothalamic disturbance in cyclical edema. Br Med J. 286:1691, 1983
29. Bihun JA, McSherry J, Marciano D.Idiopathic edema and eating disorders: evidence for an association.Int J Eat Disord 1993 Sep 14:2 197-201
30. Gross, D.J, et al. Edema associated with laxative abuse and excessive diuretic therapy. Isr J Med Sci 16:789, 1980
31. Kuchel O, Ethier J.Extreme diuretic dependence in idiopathic edema: mechanisms, prevention and therapy. Am J Nephrol 1998 18:5 456-9